Диасек и Тизалуд

• симптоматическое лечение острой диареи у взрослых.

В случае если этиотропное лечение возможно, препарат Диасек может применяться в качестве вспомогательной терапии.

Для приема внутрь. Первую капсулу в начале лечения принимают независимо от времени суток. Далее – 1 капс. 3 раза/сут перед едой.

Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (появление нормального кала до двух раз), но не более 7 дней. Не рекомендуется применять рацекадотрил длительное время. Если после 3 дней лечения не наблюдается улучшения, пациенту следует обратиться к врачу.

Препарат следует применять только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста не требуется.

Дозу, схему применения и длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

• повышенная чувствительность к рацекадотрилу или любому другому компоненту препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. ангионевротический отек при применении ингибиторов АПФ;
• атибиотик-ассоциированная диарея;
• хроническая диарея;
• врожденная непереносимость галактозы (в т.ч. галактоземия), дефицит лактазы lapp, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациентам с печеночной и почечной недостаточностью; при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Повышенная чувствительность к тизанидину; нарушения функции печени тяжелой степени, одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как флувоксамин или ципрофлоксацин); детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: у пациентов старше 65 лет, пациентов с нарушением функции почек, пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).

Сообщения о нежелательных реакциях, перечисленных ниже, были отмечены при приеме рацекадотрила чаще, чем при приеме плацебо или были получены в период пострегистрационного применения.

Со стороны нервной системы: часто (≥1/100, <1/10) - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто (≥1/1000, <1/100) - кожная сыпь, эритема; частота неизвестна (для оценки частоты случаев имеющихся данных недостаточно) - многоформная эритема, отек языка, отек лица, отек губ, отек век, ангионевротический отек, крапивница, узловатая эритема, папулезная сыпь, пруриго, кожный зуд, токсический дерматит.

Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи (включая ангионевротический отек) отмечались у пациентов, применявших рацекадотрил. Частота развития этих реакций неизвестна, но при их появлении необходимо прекратить лечение рацекадотрилом и назначить соответствующую альтернативную терапию. В этих случаях пациенты должны быть информированы о том, что им не следует снова принимать рацекадотрил.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение.

Со стороны психики: часто - бессонница, нарушения сна; частота неизвестна - галлюцинации, спутанность сознания..

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД (в отдельных случаях выраженное, вплоть до сосудистого коллапса и потери сознания); нечасто - брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспептические явления, сухость во рту; часто - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечная слабость.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - кожная сыпь, эритема, кожный зуд, дерматит.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; частота неизвестна - астения, синдром отмены, затуманивание зрения.

Рацекадотрил является пролекарством, которое гидролизуется до активного метаболита – тиорфана, являющегося ингибитором энкефалиназы, поверхностной пептидазы (расположенной на клеточной мембране), локализованной в различных тканях, в особенности в эпителии тонкого кишечника. Этот фермент отвечает одновременно за гидролиз экзогенных пептидов и за расщепление эндогенных пептидов, таких как энкефалины. В результате рацекадотрил защищает эндогенные энкефалины, которые проявляют физиологическую активность на уровне пищеварительного тракта, пролонгируя их антисекреторное действие.

Рацекадотрил является кишечным антисекреторным веществом. Уменьшает кишечную гиперсекрецию воды и электролитов, вызываемую энтеротоксином холеры или воспалением, и не влияет на базальную секрецию кишечника.

Рацекадотрил оказывает быстрое противодиарейное действие, не изменяя время прохождения кишечного содержимого через кишечник.

Рацекадотрил не вызывает вздутия живота.

В клинических исследованиях частота возникновения вторичных запоров при приеме рацекадотрила была сравнима с плацебо.

Миорелаксант центрального действия. Основная точка, приложения его действия находится в спинном мозге. Стимулируя пресинаптические α₂-адренорецепторы, он подавляет высвобождение возбуждающих аминокислот, которые стимулируют рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы). Вследствие этого на уровне промежуточных нейронов спинного мозга происходит подавление полисинаптической передачи возбуждения. Поскольку именно этот механизм отвечает за избыточный мышечный тонус, то при его подавлении мышечный тонус снижается. В дополнение к миорелаксирующим свойствам, тизанидин оказывает также центральный умеренно выраженный анальгезирующий эффект.

Тизанидин эффективен при хронической спастичности спинального и церебрального генеза. Уменьшает спастичность и клонические судороги, вследствие чего снижается сопротивление пассивным движениям и увеличивается объем активных движений.

Всасывание

После приема внутрь рацекадотрил быстро абсорбируется. Время до начала ингибирования энкефалиназы плазмы составляет 30 мин.

С_max достигается спустя 2 ч 30 мин после применения.

Прием пищи не влияет на биодоступность рацекадотрила, но после приема пищи активность препарата проявляется с задержкой приблизительно на 1.5 ч.

Распределение

В плазме крови после применения рацекадотрила, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, содержание радиоуглерода было во много раз выше, чем в клетках крови, и в 3 раза выше, чем в цельной крови. Таким образом, препарат незначительно связывается с клетками крови. Радиоуглерод умеренно распределяется в других тканях организма, о чем свидетельствует кажущийся V_d в плазме в размере 66.4 кг.

90% активного метаболита рацекадотрила (тиорфан) ((RS)-N(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил) глицина), связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Фармакокинетические свойства рацекадотрила не изменяются в результате приема повторных доз, а также при назначении пациентам пожилого возраста.

Не наблюдалось кумуляции при повторном приеме препарата каждые 8 ч в течение 7 дней.

При приеме рацекадотрила в дозе 100 мг время пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию. Продолжительность и эффективность действия рацекадотрила зависят от дозы препарата. У взрослых время до пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию при приеме дозы 100 мг. Время ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 8 ч.

Метаболизм

Рацекадотрил быстро гидролизуется до тиорфана, активного метаболита, который, в свою очередь, трансформируется в неактивные метаболиты. Прием повторных доз рацекадотрила не приводит к его накапливанию в организме. Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают, что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не ингибируют изоформы фермента CYP (3А4, 2D6, 2C9, 1F2, и 2C19) в степени, которая может быть клинически значимой.

Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не индуцируют изоформы фермента CYP (3А, 2А6, 2В6, 2C9/2С19, 1А, 2Е1) и конъюгированные ферменты уридинглюкуронизилтрансферазы (UGTs) в степени, которая может быть клинически значимой.

Рацекадотрил не влияет на белковое связывание таких активных веществ как толбутамид, варфарин, нифлумовая кислота, дигоксин или фенитоин.

Выведение

Биологический Т_1/2 рацекадотрила, измеренный как время ингибирования энкефалиназы плазмы, составляет приблизительно 3 ч.

Рацекадотрил выводится из организма в форме активных и неактивных метаболитов, преимущественно через почки, и намного в меньшей степени – с калом. Выведение через легкие – незначительное.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал сходные показатели Т_max и Т_1/2 и более низкие показатели C_max (-65%) и AUC (-29%) по сравнению с этими показателями у здоровых людей.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 11–39 мл/мин) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал более низкий показатель C_max (-49%) и более высокий показатель AUC (+16%) и T_1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >70 мл/мин).

После приема внутрь тизанидин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 34%. Связывание с белками плазмы крови - 30%.

Тизанидин быстро и в значительной степени (около 95%) метаболизируется в печени. In vitro тизанидин метаболизируется в основном изоферментом CYP1A2 системы цитохрома Р450. Метаболиты неактивны.

T_1/2 составляет в среднем 2-4 ч. Выводится почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов, в неизмененном виде - около 4,5%.

Беременность

Достаточные данные о применении рацекадотрила беременными отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбрионального развития, родов и послеродового развития. Однако в связи с отсутствием клинических данных применение препарата Диасек во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием информации о выделении рацекадотрила с грудным молоком не следует применять препарат Диасек во время грудного вскармливания.

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или младенца.

Противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение препарата Диасек не освобождает от проведения регидратации, в т.ч. пероральной, в тех случаях, когда она необходима. Объем регидратации подбирают в зависимости от возраста, массы тела, а также тяжести состояния пациента, особенно в случаях серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся частой рвотой или отсутствием аппетита.

В случаях серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся рвотой, или отсутствием/снижением аппетита следует рассмотреть вопрос о проведении в/в регидратации.

Наличие кровянистых или гнойных выделений в стуле и высокая температура могут служить симптомами инвазивной бактериальной инфекции, ставшей причиной диареи или другого серьезного заболевания, что является основанием для этиотропной терапии (например, с применением антибиотиков) или дальнейшего исследования. Монотерапия рацекадотрилом при данных состояниях противопоказана. В качестве дополнительной терапии острой бактериальной диареи рацекадотрил может применяться совместно с антибиотиками.

В связи с недостаточностью данных применять рацекадотрил при антибиотик-ассоциированной диарее и хронической диарее противопоказано.

В связи с недостаточностью данных рацекадотрил следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Возможно снижение биодоступности рацекадотрила у пациентов при длительной рвотой.

При применении рацекадотрила сообщалось о случаях развития кожных реакций. В большинстве случаев кожные симптомы имеют легкую степень тяжести и не требуют лечения, однако в некоторых случаях могут быть тяжелыми и представлять угрозу для жизни. Причинно-следственная связь с применением рацекадотрила не может быть полностью исключена, при развитии тяжелых кожных реакций применение препарата следует немедленно прекратить.

Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности/ангионевротического отека у пациентов на фоне применения рацекадотрила, которые могут возникнуть в любой момент в течение терапии. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением рацекадотрила, может быть повышен риск развития ангионевротического отека.

Препарат Диасек содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Диасек не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

При прекращении терапии тизанидином, с целью уменьшения риска развития рикошетной артериальной гипертензии и тахикардии следует медленно снижать его дозу до полной отмены у пациентов, получающих тизанидин в высоких дозах в течение длительного времени.

При резкой отмене тизанидина после продолжительного лечения и/или приема в высоких дозах, а также после одновременного применения с гипотензивными препаратами, отмечалось развитие тахикардии и повышения АД, способное в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, поэтому дозу тизанидина следует снижать постепенно до полной отмены.

При применении тизанидина рекомендуется контролировать функциональные печеночные пробы 1 раз/мес в первые 4 месяца лечения у пациентов, которые получают тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени (такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости). В тех случаях, когда активность АЛТ и ACT в сыворотке стойко превышают ВГН в 3 раза и более, применение тизанидина следует прекратить.

Во время применения тизанидина и в течение 1 суток после прекращения его приема пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тизанидина пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Применение ингибиторов АПФ совместно с рацекадотрилом может повысить риск развития ангионевротического отека.

Лоперамид или нифуроксазид не влияют на кинетику рацекадотрила при совместном применении этих препаратов.

Если пациент применяет вышеперечисленные или любые другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед применением препарата Диасек необходимо проконсультироваться с врачом.

При одновременном применении тизанидина с ингибиторами изофермента CYP1А2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к симптомам передозировки, в т.ч. к удлинению интервала QT(c).

При одновременном применении тизанидина с индукторами изофермента CYP1A2 возможно снижение концентрации тизанидина в плазме крови, что может привести к уменьшению его терапевтического эффекта.

При применении тизанидина одновременно с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается соответственно 33-кратное и 10-кратное увеличение AUC тизанидина. Результатом одновременного применения может оказаться клинически значимая и длительная артериальная гипотензия, сопровождающаяся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до коллапса и потери сознания).

При одновременном применении тизанидина с гипотензивными препаратами, включая диуретики, возможны снижение АД (в отдельных случаях вплоть до сосудистого коллапса и потери сознания) и брадикардия.

При одновременном применении с тизанидином седативные, снотворные средства (бензодиазепин, баклофен), блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов могут усиливать седативный эффект тизанидина.

Одновременное применение тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови.

При одновременном применении этанола, препаратов с седативным действием усиливается седативный эффект тизанидина.

Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижается примерно на 30%.

В настоящее время известны единичные случаи передозировки без побочных эффектов.

У взрослых однократный прием препарата в дозе более 2 г, эквивалентной 20-кратной дозе, неблагоприятных эффектов не вызывал.