Диасек и Церукал

• симптоматическое лечение острой диареи у взрослых.

В случае если этиотропное лечение возможно, препарат Диасек может применяться в качестве вспомогательной терапии.

• рвота и тошнота различного генеза;
• атония и гипотония желудка и кишечника (в частности, послеоперационная);
• дискинезия желчевыводящих путей, рефлюкс-эзофагит, функциональный стеноз привратника;
• для усиления перистальтики при проведении рентгеноконтрастных исследований желудочно-кишечного тракта;
• парез желудка при сахарном диабете;
• в качестве средства, облегчающего дуоденальное зондирование (для ускорения опорожнения желудка и продвижения пищи по тонкой кишке).

Для приема внутрь. Первую капсулу в начале лечения принимают независимо от времени суток. Далее – 1 капс. 3 раза/сут перед едой.

Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (появление нормального кала до двух раз), но не более 7 дней. Не рекомендуется применять рацекадотрил длительное время. Если после 3 дней лечения не наблюдается улучшения, пациенту следует обратиться к врачу.

Препарат следует применять только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста не требуется.

В/м или медленно в/в.

Взрослым и подросткам старше 14 лет: 1 ампула (10 мг метоклопрамида) 3-4 раза в сут.

Дети от 3 до 14 лет: терапевтическая доза составляет 0.1 мг метоклопрамида/кг массы тела, максимальная суточная доза составляет 0.5 мг метоклопрамида/кг массы тела.

При нарушении функции почек дозу препарата подбирают соответственно степени выраженности нарушения функции почек.

Профилактика и лечение тошноты и рвоты, обусловленных применением цитостатиков:

Схема 1.

Кратковременная капельная инфузия (в течение 15 минут) в дозе 2 мг/кг за полчаса до начала лечения цитостатическим средством, а затем через 1.5 ч, 3.5 ч, 5.5 ч и 8.5 ч после применения цитостатиков.

Схема 2.

Длительная капельная инфузия в дозе 1.0 или 0.5 мк/кг в ч, начиная за 2 ч до применения цитостатического средства, затем в дозе 0.5 или 0.25 мг/кг в ч в течение последующих 24-х ч после применения цитостатического средства.

Капельную инфузию проводят кратковременно в течение 15 минут после предварительного разведения дозы церукала в 50 мл инфузионного раствора.

Инъекционный раствор церукала можно разводить изотоническим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы.

Церукал применяют в течение всего периода лечения цитостатическими средствами.

• повышенная чувствительность к рацекадотрилу или любому другому компоненту препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. ангионевротический отек при применении ингибиторов АПФ;
• атибиотик-ассоциированная диарея;
• хроническая диарея;
• врожденная непереносимость галактозы (в т.ч. галактоземия), дефицит лактазы lapp, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациентам с печеночной и почечной недостаточностью; при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

• повышенная чувствительность к метоклопрамиду;
• феохромоцитома (возможен гипертонический криз, в связи с выбросом катехоламинов);
• кишечная непроходимость, перфорация кишечника и желудочно-кишечное кровотечение;
• пролактинзависимая опухоль;
• эпилепсия и экстрапирамидные двигательные расстройства;
• I триместр беременности и период лактации;
• возраст до 2 лет.

С осторожностью: при артериальной гипертензии, нарушениях функции печени, повышенной чувствительности к прокаину и прокаиномиду, детям в возрасте от 2-х до 14 лет

Во время 2 и 3 триместра беременности препарат назначают только по жизненным показаниям.

Больным со сниженной функцией почек препарат назначают в уменьшенных дозах.

В связи с содержанием натрия сульфита препарат не следует назначать больным бронхиальной астмой с повышенной чувствительностью к сульфиту.

Сообщения о нежелательных реакциях, перечисленных ниже, были отмечены при приеме рацекадотрила чаще, чем при приеме плацебо или были получены в период пострегистрационного применения.

Со стороны нервной системы: часто (≥1/100, <1/10) - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто (≥1/1000, <1/100) - кожная сыпь, эритема; частота неизвестна (для оценки частоты случаев имеющихся данных недостаточно) - многоформная эритема, отек языка, отек лица, отек губ, отек век, ангионевротический отек, крапивница, узловатая эритема, папулезная сыпь, пруриго, кожный зуд, токсический дерматит.

Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи (включая ангионевротический отек) отмечались у пациентов, применявших рацекадотрил. Частота развития этих реакций неизвестна, но при их появлении необходимо прекратить лечение рацекадотрилом и назначить соответствующую альтернативную терапию. В этих случаях пациенты должны быть информированы о том, что им не следует снова принимать рацекадотрил.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Со стороны нервной системы: иногда могут возникать чувство усталости, головные боли, головокружение, чувство страха, беспокойство, депрессия, сонливость, шум в ушах; в отдельных случаях, главным образом у детей, может развиваться дискинетический синдром (непроизвольные тикообразные подергивания мышц лица, шеи или плеч). Возможно появление экстрапирамидных расстройств: спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц (в т.ч. окулогирный криз), спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус. Паркинсонизм (тремор, подергивание мышц, ограниченная подвижность, риск развития у детей и подростков увеличивается при превышении дозы 0.5 мг/кг/сут) и поздние дискинезии (у больных пожилого возраста с хронической почечной недостаточностью). В единичных случаях возможно развитие тяжелого нейролептического синдрома.

При длительном лечении церукалом у больных пожилого возраста возможно развитие симптомов паркинсонизма (тремор, подергивание мышц, ограниченная подвижность) и поздние дискинезии.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: суправентрикулярная тахикардия, гипотензия, гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диарея, сухость во рту.

Со стороны эндокринной системы: при длительном применении препарата могут возникать гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), галакторея (самопроизвольное истечение молока из молочных желез) или нарушения менструального цикла; при развитии этих явлений метоклопрамид отменяют.

Рацекадотрил является пролекарством, которое гидролизуется до активного метаболита – тиорфана, являющегося ингибитором энкефалиназы, поверхностной пептидазы (расположенной на клеточной мембране), локализованной в различных тканях, в особенности в эпителии тонкого кишечника. Этот фермент отвечает одновременно за гидролиз экзогенных пептидов и за расщепление эндогенных пептидов, таких как энкефалины. В результате рацекадотрил защищает эндогенные энкефалины, которые проявляют физиологическую активность на уровне пищеварительного тракта, пролонгируя их антисекреторное действие.

Рацекадотрил является кишечным антисекреторным веществом. Уменьшает кишечную гиперсекрецию воды и электролитов, вызываемую энтеротоксином холеры или воспалением, и не влияет на базальную секрецию кишечника.

Рацекадотрил оказывает быстрое противодиарейное действие, не изменяя время прохождения кишечного содержимого через кишечник.

Рацекадотрил не вызывает вздутия живота.

В клинических исследованиях частота возникновения вторичных запоров при приеме рацекадотрила была сравнима с плацебо.

Противорвотное средство, способствует уменьшению тошноты, икоты; стимулирует перистальтику ЖКТ. Противорвотное действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов и повышением порога хеморецепторов триггерной зоны, является блокатором серотониновых рецепторов. Полагают, что метоклопрамид ингибирует расслабление гладкой мускулатуры желудка, вызываемое допамином, усиливая таким образом холинергические реакции гладкой мускулатуры ЖКТ. Способствует ускорению опорожнения желудка путем предотвращения расслабления тела желудка и повышения активности антрального отдела желудка и верхних отделов тонкой кишки. Уменьшает рефлюкс содержимого в пищевод за счет увеличения давления сфинктера пищевода в состоянии покоя и повышает клиренс кислоты из пищевода благодаря увеличению амплитуды его перистальтических сокращений.

Метоклопрамид стимулирует секрецию пролактина и вызывает транзиторное повышение уровня циркулирующего альдостерона, что может сопровождаться кратковременной задержкой жидкости.

Всасывание

После приема внутрь рацекадотрил быстро абсорбируется. Время до начала ингибирования энкефалиназы плазмы составляет 30 мин.

С_max достигается спустя 2 ч 30 мин после применения.

Прием пищи не влияет на биодоступность рацекадотрила, но после приема пищи активность препарата проявляется с задержкой приблизительно на 1.5 ч.

Распределение

В плазме крови после применения рацекадотрила, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, содержание радиоуглерода было во много раз выше, чем в клетках крови, и в 3 раза выше, чем в цельной крови. Таким образом, препарат незначительно связывается с клетками крови. Радиоуглерод умеренно распределяется в других тканях организма, о чем свидетельствует кажущийся V_d в плазме в размере 66.4 кг.

90% активного метаболита рацекадотрила (тиорфан) ((RS)-N(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил) глицина), связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Фармакокинетические свойства рацекадотрила не изменяются в результате приема повторных доз, а также при назначении пациентам пожилого возраста.

Не наблюдалось кумуляции при повторном приеме препарата каждые 8 ч в течение 7 дней.

При приеме рацекадотрила в дозе 100 мг время пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию. Продолжительность и эффективность действия рацекадотрила зависят от дозы препарата. У взрослых время до пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию при приеме дозы 100 мг. Время ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 8 ч.

Метаболизм

Рацекадотрил быстро гидролизуется до тиорфана, активного метаболита, который, в свою очередь, трансформируется в неактивные метаболиты. Прием повторных доз рацекадотрила не приводит к его накапливанию в организме. Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают, что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не ингибируют изоформы фермента CYP (3А4, 2D6, 2C9, 1F2, и 2C19) в степени, которая может быть клинически значимой.

Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не индуцируют изоформы фермента CYP (3А, 2А6, 2В6, 2C9/2С19, 1А, 2Е1) и конъюгированные ферменты уридинглюкуронизилтрансферазы (UGTs) в степени, которая может быть клинически значимой.

Рацекадотрил не влияет на белковое связывание таких активных веществ как толбутамид, варфарин, нифлумовая кислота, дигоксин или фенитоин.

Выведение

Биологический Т_1/2 рацекадотрила, измеренный как время ингибирования энкефалиназы плазмы, составляет приблизительно 3 ч.

Рацекадотрил выводится из организма в форме активных и неактивных метаболитов, преимущественно через почки, и намного в меньшей степени – с калом. Выведение через легкие – незначительное.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал сходные показатели Т_max и Т_1/2 и более низкие показатели C_max (-65%) и AUC (-29%) по сравнению с этими показателями у здоровых людей.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 11–39 мл/мин) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал более низкий показатель C_max (-49%) и более высокий показатель AUC (+16%) и T_1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >70 мл/мин).

V_d составляет 2.2 - 3.4 л/кг.

Метаболизуется в печени. Период полувыведения составляет от 3-х до 5 ч, при хронической почечной недостаточности – 14 ч. Выводится почками в течение первых 24 ч в неизмененном виде и в виде метаболитов (около 80% и однократно принятой дозы). Легко проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется с грудным молоком.

Беременность

Достаточные данные о применении рацекадотрила беременными отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбрионального развития, родов и послеродового развития. Однако в связи с отсутствием клинических данных применение препарата Диасек во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием информации о выделении рацекадотрила с грудным молоком не следует применять препарат Диасек во время грудного вскармливания.

Противопоказан к применению при беременности.

При применении в период лактации (грудного вскармливания) следует учитывать, что метоклопрамид проникает в грудное молоко.

В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного действия метоклопрамида на плод.

Нельзя назначать детям до 2-х лет.

С осторожностью назначают детям в возрасте от 2-х до 14 лет. У подростков следят за возможным развитием побочных явлений, в случае их возникновения препарат отменяют.

При применении у пациентов пожилого возраста необходимо иметь в виду, что при длительном применении метоклопрамида в высоких или средних дозах наиболее частым побочным действием являются экстрапирамидные расстройства, особенно паркинсонизм и поздняя дискинезия.

Применение препарата Диасек не освобождает от проведения регидратации, в т.ч. пероральной, в тех случаях, когда она необходима. Объем регидратации подбирают в зависимости от возраста, массы тела, а также тяжести состояния пациента, особенно в случаях серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся частой рвотой или отсутствием аппетита.

В случаях серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся рвотой, или отсутствием/снижением аппетита следует рассмотреть вопрос о проведении в/в регидратации.

Наличие кровянистых или гнойных выделений в стуле и высокая температура могут служить симптомами инвазивной бактериальной инфекции, ставшей причиной диареи или другого серьезного заболевания, что является основанием для этиотропной терапии (например, с применением антибиотиков) или дальнейшего исследования. Монотерапия рацекадотрилом при данных состояниях противопоказана. В качестве дополнительной терапии острой бактериальной диареи рацекадотрил может применяться совместно с антибиотиками.

В связи с недостаточностью данных применять рацекадотрил при антибиотик-ассоциированной диарее и хронической диарее противопоказано.

В связи с недостаточностью данных рацекадотрил следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Возможно снижение биодоступности рацекадотрила у пациентов при длительной рвотой.

При применении рацекадотрила сообщалось о случаях развития кожных реакций. В большинстве случаев кожные симптомы имеют легкую степень тяжести и не требуют лечения, однако в некоторых случаях могут быть тяжелыми и представлять угрозу для жизни. Причинно-следственная связь с применением рацекадотрила не может быть полностью исключена, при развитии тяжелых кожных реакций применение препарата следует немедленно прекратить.

Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности/ангионевротического отека у пациентов на фоне применения рацекадотрила, которые могут возникнуть в любой момент в течение терапии. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением рацекадотрила, может быть повышен риск развития ангионевротического отека.

Препарат Диасек содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Диасек не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

С осторожностью применяют у пациентов с бронхиальной астмой, артериальной гипертензией, нарушениями функции печени и/или почек, при болезни Паркинсона.

С особой осторожностью следует применять у детей, особенно раннего возраста, т.к. у них значительно выше риск возникновения дискинетического синдрома. Метоклопрамид в некоторых случаях может быть эффективен при рвоте, вызванной приемом цитостатиков.

При применении у пациентов пожилого возраста необходимо иметь в виду, что при длительном применении метоклопрамида в высоких или средних дозах наиболее частым побочным действием являются экстрапирамидные расстройства, особенно паркинсонизм и поздняя дискинезия.

На фоне применения метоклопрамида возможны искажения данных лабораторных показателей функции печени и определения концентрации альдостерона и пролактина в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует избегать потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

Применение ингибиторов АПФ совместно с рацекадотрилом может повысить риск развития ангионевротического отека.

Лоперамид или нифуроксазид не влияют на кинетику рацекадотрила при совместном применении этих препаратов.

Если пациент применяет вышеперечисленные или любые другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед применением препарата Диасек необходимо проконсультироваться с врачом.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно взаимное ослабление эффектов.

При одновременном применении с нейролептиками (особенно фенотиазинового ряда и производных бутирофенона) повышается риск возникновения экстрапирамидных реакций.

При одновременном применении усиливается абсорбция ацетилсалициловой кислоты, парацетамола, этанола.

Метоклопрамид при в/в введении повышает скорость абсорбции диазепама и повышает его максимальную концентрацию в плазме крови.

При одновременном применении с медленно растворяющейся лекарственной формой дигоксина возможно уменьшение концентрации дигоксина в сыворотке крови на 1/3. При одновременном применении с дигоксином в жидкой лекарственной форме или в виде быстрорастворимой лекарственной формы взаимодействия не отмечено.

При одновременном применении с зопиклоном ускоряется абсорбция зопиклона; с каберголином - возможно уменьшение эффективности каберголина; с кетопрофеном - уменьшается биодоступность кетопрофена.

Вследствие антагонизма в отношении допаминовых рецепторов метоклопрамид может уменьшать противопаркинсоническое действие леводопы, при этом возможно повышение биодоступности леводопы вследствие ускорения ее эвакуации из желудка под влиянием метоклопрамида. Результаты взаимодействия неоднозначны.

При одновременном применении с мексилетином ускоряется абсорбция мексилетина; с мефлохином - повышается скорость абсорбции мефлохина и его концентрация в плазме крови, при этом возможно уменьшение его побочных эффектов.

При одновременном применении с морфином ускоряется абсорбция морфина при приеме внутрь и усиливается его седативное действие.

При одновременном применении с нитрофурантоином уменьшается абсорбция нитрофурантоина.

При применении метоклопрамида непосредственно перед введением пропофола или тиопентала может потребоваться уменьшение их индукционных доз.

У пациентов, получающих метоклопрамид, усиливаются и пролонгируются эффекты суксаметония хлорида.

При одновременном применении с толтеродином уменьшается эффективность метоклопрамида; с флувоксамином - описан случай развития экстрапирамидных нарушений; с флуоксетином - имеется риск развития экстрапирамидных нарушений; с циклоспорином - повышается абсорбция циклоспорина и увеличивается его концентрация в плазме крови.

В настоящее время известны единичные случаи передозировки без побочных эффектов.

У взрослых однократный прием препарата в дозе более 2 г, эквивалентной 20-кратной дозе, неблагоприятных эффектов не вызывал.

Симптомы: сонливость, спутанность сознания, раздражительность, беспокойство, судороги, экстрапирамидные двигательные расстройства, нарушения функции сердечно-сосудистой системы с брадикардией и артериальной гипо- или гипертензией. При легких формах отравлений симптомы исчезают через 24 ч после отмены лекарственного. В зависимости от тяжести симптоматики рекомендуется установить наблюдение за жизненно важными функциями больного. Смертельные случаи отравлений при передозировке до сих пор не выявлены.

Лечение: симптоматическое. Экстрапирамидные расстройства устраняют медленным введением биперидена (дозы для взрослых - 2.5 - 5 мг; следует придерживаться рекомендации производителя). Возможно применение диазепама.