Диасек и Цинт

• симптоматическое лечение острой диареи у взрослых.

В случае если этиотропное лечение возможно, препарат Диасек может применяться в качестве вспомогательной терапии.

Для приема внутрь. Первую капсулу в начале лечения принимают независимо от времени суток. Далее – 1 капс. 3 раза/сут перед едой.

Лечение необходимо продолжать до нормализации стула (появление нормального кала до двух раз), но не более 7 дней. Не рекомендуется применять рацекадотрил длительное время. Если после 3 дней лечения не наблюдается улучшения, пациенту следует обратиться к врачу.

Препарат следует применять только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

Коррекция дозы препарата для пациентов пожилого возраста не требуется.

Принимают внутрь. Начальная доза составляет в среднем 200 мкг внутрь 1 раз/сут. Максимальная разовая доза - 400 мкг. Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости терапии. Максимальная суточная доза - 600 мкг в 2 приема.

Для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, а также находящихся на гемодиализе начальная доза - 200 мкг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной 400 мкг.

• повышенная чувствительность к рацекадотрилу или любому другому компоненту препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. ангионевротический отек при применении ингибиторов АПФ;
• атибиотик-ассоциированная диарея;
• хроническая диарея;
• врожденная непереносимость галактозы (в т.ч. галактоземия), дефицит лактазы lapp, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациентам с печеночной и почечной недостаточностью; при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин), СССУ, AV-блокада II и III степени, острая и хроническая сердечная недостаточность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к моксонидину.

Сообщения о нежелательных реакциях, перечисленных ниже, были отмечены при приеме рацекадотрила чаще, чем при приеме плацебо или были получены в период пострегистрационного применения.

Со стороны нервной системы: часто (≥1/100, <1/10) - головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто (≥1/1000, <1/100) - кожная сыпь, эритема; частота неизвестна (для оценки частоты случаев имеющихся данных недостаточно) - многоформная эритема, отек языка, отек лица, отек губ, отек век, ангионевротический отек, крапивница, узловатая эритема, папулезная сыпь, пруриго, кожный зуд, токсический дерматит.

Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи (включая ангионевротический отек) отмечались у пациентов, применявших рацекадотрил. Частота развития этих реакций неизвестна, но при их появлении необходимо прекратить лечение рацекадотрилом и назначить соответствующую альтернативную терапию. В этих случаях пациенты должны быть информированы о том, что им не следует снова принимать рацекадотрил.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные в инструкции, или они усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение (вертиго), сонливость; нечасто - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость во рту; часто - диарея, тошнота, рвота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - нервозность.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - боль в области шеи.

Со стороны организма в целом: часто - астения; нечасто - периферические отеки.

Рацекадотрил является пролекарством, которое гидролизуется до активного метаболита – тиорфана, являющегося ингибитором энкефалиназы, поверхностной пептидазы (расположенной на клеточной мембране), локализованной в различных тканях, в особенности в эпителии тонкого кишечника. Этот фермент отвечает одновременно за гидролиз экзогенных пептидов и за расщепление эндогенных пептидов, таких как энкефалины. В результате рацекадотрил защищает эндогенные энкефалины, которые проявляют физиологическую активность на уровне пищеварительного тракта, пролонгируя их антисекреторное действие.

Рацекадотрил является кишечным антисекреторным веществом. Уменьшает кишечную гиперсекрецию воды и электролитов, вызываемую энтеротоксином холеры или воспалением, и не влияет на базальную секрецию кишечника.

Рацекадотрил оказывает быстрое противодиарейное действие, не изменяя время прохождения кишечного содержимого через кишечник.

Рацекадотрил не вызывает вздутия живота.

В клинических исследованиях частота возникновения вторичных запоров при приеме рацекадотрила была сравнима с плацебо.

Антигипертензивное средство. Механизм действия моксонидина связывают главным образом с его влиянием на центральные звенья регуляции АД. Моксонидин является агонистом преимущественно имидазолиновых рецепторов.

Возбуждая указанные рецепторы нейронов солитарного тракта, моксонидин через систему тормозных интернейронов способствует угнетению активности сосудодвигательного центра и таким образом - уменьшению нисходящих симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему. АД (систолическое и диастолическое) снижается постепенно. Моксонидин отличается от других симпатолитических гипотензивных средств более низким сродством к α₂-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Моксонидин повышает индекс чувствительности к инсулину (по сравнению с плацебо) на 21% у пациентов с ожирением, инсулинорезистентность и умеренной степенью артериальной гипертензии.

Всасывание

После приема внутрь рацекадотрил быстро абсорбируется. Время до начала ингибирования энкефалиназы плазмы составляет 30 мин.

С_max достигается спустя 2 ч 30 мин после применения.

Прием пищи не влияет на биодоступность рацекадотрила, но после приема пищи активность препарата проявляется с задержкой приблизительно на 1.5 ч.

Распределение

В плазме крови после применения рацекадотрила, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, содержание радиоуглерода было во много раз выше, чем в клетках крови, и в 3 раза выше, чем в цельной крови. Таким образом, препарат незначительно связывается с клетками крови. Радиоуглерод умеренно распределяется в других тканях организма, о чем свидетельствует кажущийся V_d в плазме в размере 66.4 кг.

90% активного метаболита рацекадотрила (тиорфан) ((RS)-N(1-оксо-2-(меркаптометил)-3-фенилпропил) глицина), связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином.

Фармакокинетические свойства рацекадотрила не изменяются в результате приема повторных доз, а также при назначении пациентам пожилого возраста.

Не наблюдалось кумуляции при повторном приеме препарата каждые 8 ч в течение 7 дней.

При приеме рацекадотрила в дозе 100 мг время пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию. Продолжительность и эффективность действия рацекадотрила зависят от дозы препарата. У взрослых время до пикового ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 2 ч и соответствует 75%-ному ингибированию при приеме дозы 100 мг. Время ингибирования энкефалиназы плазмы составляет приблизительно 8 ч.

Метаболизм

Рацекадотрил быстро гидролизуется до тиорфана, активного метаболита, который, в свою очередь, трансформируется в неактивные метаболиты. Прием повторных доз рацекадотрила не приводит к его накапливанию в организме. Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают, что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не ингибируют изоформы фермента CYP (3А4, 2D6, 2C9, 1F2, и 2C19) в степени, которая может быть клинически значимой.

Данные, полученные в результате исследований in vitro, показывают что рацекадотрил/тиорфан и четыре основных неактивных метаболита не индуцируют изоформы фермента CYP (3А, 2А6, 2В6, 2C9/2С19, 1А, 2Е1) и конъюгированные ферменты уридинглюкуронизилтрансферазы (UGTs) в степени, которая может быть клинически значимой.

Рацекадотрил не влияет на белковое связывание таких активных веществ как толбутамид, варфарин, нифлумовая кислота, дигоксин или фенитоин.

Выведение

Биологический Т_1/2 рацекадотрила, измеренный как время ингибирования энкефалиназы плазмы, составляет приблизительно 3 ч.

Рацекадотрил выводится из организма в форме активных и неактивных метаболитов, преимущественно через почки, и намного в меньшей степени – с калом. Выведение через легкие – незначительное.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал сходные показатели Т_max и Т_1/2 и более низкие показатели C_max (-65%) и AUC (-29%) по сравнению с этими показателями у здоровых людей.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 11–39 мл/мин) кинетический профиль активного метаболита рацекадотрила продемонстрировал более низкий показатель C_max (-49%) и более высокий показатель AUC (+16%) и T_1/2 по сравнению со здоровыми добровольцами (КК >70 мл/мин).

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется в верхних отделах ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%. Время достижения C_max - около 1 ч. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику моксонидина. Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%. Основной метаболит моксонидина - дегидрированный моксонидин и производные гуанидина. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина - около 10% по сравнению с моксонидином.

Т_1/2 моксонидина и метаболита составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками (около 78% в неизмененном виде и 13 % в виде дегидриромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% от принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пациентов пожилого возраста, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-60 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный T_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), C_ss в плазме крови и конечный T_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Применение моксонидина в многократных дозах приводит к предсказуемой кумуляции в организме у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, C_ss в плазме крови и конечный T_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Во всех группах C_max моксонидина в плазме крови выше в 1.5-2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек дозу следует подбираться индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Беременность

Достаточные данные о применении рацекадотрила беременными отсутствуют. В ходе исследований на животных не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, эмбрионального развития, родов и послеродового развития. Однако в связи с отсутствием клинических данных применение препарата Диасек во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием информации о выделении рацекадотрила с грудным молоком не следует применять препарат Диасек во время грудного вскармливания.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности моксонидина при беременности не проводилось, поэтому его не следует применять у этой категории пациентов.

Не следует применять в период лактации, поскольку моксонидин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения моксонидина в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

В ходе экспериментальных исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата.

В связи с отсутствием клинического опыта моксонидин не следует применять у детей и подростков в возрасте до 16 лет.

Применение препарата Диасек не освобождает от проведения регидратации, в т.ч. пероральной, в тех случаях, когда она необходима. Объем регидратации подбирают в зависимости от возраста, массы тела, а также тяжести состояния пациента, особенно в случаях серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся частой рвотой или отсутствием аппетита.

В случаях серьезной или продолжительной диареи, сопровождающейся рвотой, или отсутствием/снижением аппетита следует рассмотреть вопрос о проведении в/в регидратации.

Наличие кровянистых или гнойных выделений в стуле и высокая температура могут служить симптомами инвазивной бактериальной инфекции, ставшей причиной диареи или другого серьезного заболевания, что является основанием для этиотропной терапии (например, с применением антибиотиков) или дальнейшего исследования. Монотерапия рацекадотрилом при данных состояниях противопоказана. В качестве дополнительной терапии острой бактериальной диареи рацекадотрил может применяться совместно с антибиотиками.

В связи с недостаточностью данных применять рацекадотрил при антибиотик-ассоциированной диарее и хронической диарее противопоказано.

В связи с недостаточностью данных рацекадотрил следует применять с осторожностью пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Возможно снижение биодоступности рацекадотрила у пациентов при длительной рвотой.

При применении рацекадотрила сообщалось о случаях развития кожных реакций. В большинстве случаев кожные симптомы имеют легкую степень тяжести и не требуют лечения, однако в некоторых случаях могут быть тяжелыми и представлять угрозу для жизни. Причинно-следственная связь с применением рацекадотрила не может быть полностью исключена, при развитии тяжелых кожных реакций применение препарата следует немедленно прекратить.

Сообщалось о случаях развития гиперчувствительности/ангионевротического отека у пациентов на фоне применения рацекадотрила, которые могут возникнуть в любой момент в течение терапии. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с применением рацекадотрила, может быть повышен риск развития ангионевротического отека.

Препарат Диасек содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызвать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Диасек не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Необходимо соблюдать особую осторожность при применении моксонидина у пациентов с AV-блокадой I степени (риск развития брадикардии); тяжелым заболеванием коронарных сосудов и нестабильной стенокардией (опыт применения недостаточен); почечной недостаточностью.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и моксонидина, сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней - моксонидин.

В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема моксонидина приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется резкое прекращение приема моксонидина, дозу следует уменьшать постепенно, в течение 2 недель.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при необходимости занятий потенциально опасными видами деятельности, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Применение ингибиторов АПФ совместно с рацекадотрилом может повысить риск развития ангионевротического отека.

Лоперамид или нифуроксазид не влияют на кинетику рацекадотрила при совместном применении этих препаратов.

Если пациент применяет вышеперечисленные или любые другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед применением препарата Диасек необходимо проконсультироваться с врачом.

Совместное применение моксонидина с другими гипотензивными средствами приводит к аддитивному эффекту.

Трициклические антидепрессанты могут снижать эффективность гипотензивных средств центрального действия, поэтому не рекомендуется их прием совместно с моксонидином.

Моксонидин может усиливать действие трициклических антидепрессантов, транквилизаторов, этанола, седативных и снотворных средств.

Моксонидин способен умеренно улучшать ослабленные когнитивные функции у пациентов, получающих лоразепам.

Моксонидин может усиливать седативный эффект производных бензодиазепина при их одновременном назначении.

Моксонидин выделяется путем канальцевой секреции. Поэтому не исключено его взаимодействие с другими препаратами, выделяющимися путем канальцевой секреции.

В настоящее время известны единичные случаи передозировки без побочных эффектов.

У взрослых однократный прием препарата в дозе более 2 г, эквивалентной 20-кратной дозе, неблагоприятных эффектов не вызывал.