Диаскинтест и Праксбайнд

Предназначен для постановки внутрикожной пробы во всех возрастных группах с целью:

• диагностики туберкулеза, оценки активности процесса и выявления лиц с высоким риском развития активного туберкулеза;
• дифференциальной диагностики туберкулеза;
• дифференциальной диагностики поствакцинальной и инфекционной аллергии (гиперчувствительности замедленного типа);
• оценки эффективности противотуберкулезного лечения в комплексе с другими методами.

Для индивидуальной и скрининговой диагностики туберкулезной инфекции внутрикожную пробу с препаратом Диаскинтест применяют по назначению врача фтизиатра или при его методическом обеспечении.

Для идентификации (диагностики) туберкулезной инфекции пробу с препаратом Диаскинтест проводят:

• лицам, направленным в противотуберкулезное учреждение для дополнительного обследования на наличие туберкулезного процесса;
• лицам, относящимся к группам высокого риска по заболеванию туберкулезом с учетом эпидемиологических, медицинских и социальных факторов риска;
• лицам, направленным к фтизиатру по результатам массовой туберкулинодиагностики.

Для дифференциальной диагностики туберкулеза и других заболеваний пробу с препаратом Диаскинтест проводят в комплексе с клинико-лабораторным и рентгенологическим обследованием в условиях противотуберкулезного учреждения.

Для наблюдения за пациентами, состоящими на учете у фтизиатра, с различными проявлениями туберкулезной инфекции в условиях противотуберкулезного учреждения внутрикожную пробу с препаратом Диаскинтест проводят при контрольном обследовании во всех группах диспансерного учета с интервалом 3-6 месяцев.

В связи с тем, что препарат не вызывает реакцию гиперчувствительности замедленного типа, связанную с вакцинацией БЦЖ, проба с препаратом Диаскинтест не может быть использована вместо туберкулинового теста для отбора лиц на первичную вакцинацию и ревакцинацию БЦЖ.

Препарат Праксбайнд - это специфический антагонист дабигатрана, показанный пациентам, получающим лечение препаратом Прадакса , в тех ситуациях, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтных эффектов дабигатрана, а именно, при:

• экстренном хирургическом вмешательстве/неотложной процедуре;
• жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении.

Пробу проводят по назначению врача детям, подросткам и взрослым специально обученной медицинской сестрой, имеющей допуск к проведению внутрикожных тестов.

Препарат вводят строго внутрикожно. Для проведения пробы применяют туберкулиновые шприцы и тонкие короткие иглы с косым срезом. Перед употреблением необходимо проверить дату их выпуска и срок годности. Шприцем набирают 0.2 мл (две дозы) препарата Диаскинтест и выпускают раствор до метки 0.1 мл в стерильный ватный тампон.

Пробу проводят обследуемым в положении сидя. После обработки участка кожи на внутренней поверхности средней трети предплечья 70% этиловым спиртом, в верхние слои натянутой кожи параллельно ее поверхности вводят 0.1 мл препарата Диаскинтест .

При постановке пробы, как правило, в коже образуется папула в виде "лимонной корочки" размером 7-10 мм в диаметре беловатого цвета.

Лицам, у которых в анамнезе имелись проявления неспецифической аллергии, пробу рекомендуется проводить на фоне приема десенсибилизирующих препаратов в течение 7 дней (5 дней до постановки пробы и 2 дня после нее).

Учет результатов

Результат пробы оценивают врач или обученная медсестра через 72 ч с момента ее проведения путем измерения поперечного (по отношению к оси предплечья) размера гиперемии и инфильтрата (папулы) в миллиметрах прозрачной линейкой. Гиперемию учитывают только в случае отсутствия инфильтрата.

Ответная реакция на пробу считается:

отрицательной - при полном отсутствии инфильтрата и гиперемии или при наличии "уколочной реакции" до 2 мм;

сомнительной - при наличии гиперемии без инфильтрата;

положительной - при наличии инфильтрата (папулы) любого размера.

Положительные реакции на Диаскинтест условно различаются по степени выраженности:

слабо выраженная реакция - при наличии инфильтрата размером до 5 мм;

умеренно выраженная реакция - при размере инфильтрата 5-9 мм;

выраженная реакция - при размере инфильтрата 10-14 мм;

гиперергическая реакция - при размере инфильтрата 15 мм и более, при везикуло-некротических изменениях и (или) лимфангоите, лимфадените независимо от размера инфильтрата.

Лица с сомнительной и положительной реакцией на Диаскинтест обследуются на туберкулез.

В отличие от реакции гиперчувствительности замедленного типа, кожные проявления неспецифической аллергии (в основном гиперемия) на препарат, как правило, наблюдаются сразу после постановки пробы и через 48-72 ч обычно исчезают.

Препарат Диаскинтест не вызывает реакции гиперчувствительности замедленного типа связанной с вакцинацией БЦЖ.

Реакция на Диаскинтест , как правило, отсутствует:

• у лиц, не инфицированных Mycobacterium tuberculosis;
• у лиц, ранее инфицированных Mycobacterium tuberculosis с неактивной туберкулезной инфекцией;
• у больных туберкулезом в период завершения инволюции туберкулезных изменений при отсутствии клинических, рентгено-томографических, инструментальных и лабораторных признаков активности процесса;
• у лиц, излечившихся от туберкулеза.

Одновременно проба с препаратом Диаскинтест может быть отрицательной у больных туберкулезом с выраженными иммунопатологическими нарушениями, обусловленными тяжелым течением туберкулезного процесса, у лиц на ранних стадиях инфицирования Mycobacterium tuberculosis, на ранних стадиях туберкулезного процесса у лиц, имеющих сопутствующие заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитным состоянием.

В учетных документах отмечают: а) название препарата; б) предприятие-изготовитель, номер серии, срок годности; в) дату проведения пробы; г) введение препарата в левое или правое предплечье; д) результат пробы.

Флакон с препаратом после вскрытия допускается хранить не более 2 ч.

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 г (2 флакона по 2.5 г/50 мл).

Препарат (2 флакона по 2.5 г/50 мл) вводится в/в в виде двух последовательных инфузий длительностью не более 5-10 мин каждая или в виде болюса.

У ограниченного числа пациентов в течение 24 ч после применения идаруцизумаба наблюдалось восстановление концентрации несвязанного дабигатрана и сопутствующая пролонгация тестов на свертывание.

Возможно применение второй дозы 5 г препарата Праксбайнд в следующих ситуациях:

• возобновление клинически значимого кровотечения вместе с увеличением времени свертывания, или
• пациент нуждается во второй неотложной операции/срочной процедуре при увеличенном времени свертывания.

Соответствующие параметры коагуляции - активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), разведенное тромбиновое время (рТВ) и экариновое время свертывания (ЭВС).

Лекарственные препараты для парентерального введения перед назначением следует проверять на наличие механических включений и изменение цвета.

Препарат Праксбайнд не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Введение препарата может быть осуществлено через ранее установленный венозный катетер. Катетер необходимо промыть стерильным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) до и после инфузии препарата.

Одновременное введение других препаратов через тот же венозный доступ не разрешается.

До начала использования запечатанный флакон может в течение 48 часов находиться при комнатной температуре (до 30°С), если хранится во вторичной упаковке, защищающей от света.

При комнатной температуре после вскрытия флакона идаруцизумаб сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 6 часов. Раствор не должен оставаться на свету более чем на 6 часов.

Праксбайнд - препарат для однократного использования и не содержит консервантов.

Возобновление антитромботической терапии

Применение препарата Прадакса может быть возобновлено через 24 ч после введения препарата Праксбайнд при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Другие антитромботические препараты (например, низкомолекулярные гепарины) можно назначать в любое время при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза.

Отсутствие антитромботической терапии подвергает пациентов риску тромбообразования вследствие имеющихся у них заболеваний или патологических состояний.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

• острые и хронические (в период обострения) инфекционные заболевания, за исключением случаев подозрительных на туберкулез;
• соматические и другие заболевания в период обострения;
• распространенные кожные заболевания;
• аллергические состояния.

В детских коллективах, где имеется карантин по детским инфекциям, проба проводится только после снятия карантина.

• возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью

• наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
• тромбоэмболия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• почечная недостаточность.

Общие реакции: в отдельных случаях кратковременно - недомогание, головная боль, повышение температуры тела.

Безопасность препарата Праксбайнд была изучена в исследовании III фазы у 503 пациентов с неконтролируемыми кровотечениями или необходимостью выполнения экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры во время приема препарата Праксбайнд , а также у 224 здоровых добровольцев в исследованиях I фазы.

Побочные реакции не выявлены.

Аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении. Представляет собой рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21(DE3)/pCFP-ESAT. Содержит 2 антигена, присутствующие в вирулентных штаммах микобактерий туберкулеза и отсутствующие в вакцинном штамме БЦЖ.

Действие препарата Диаскинтест основано на выявлении клеточного иммунного ответа на специфические для Mycobacterium tuberculosis антигены. При внутрикожном введении Диаскинтест вызывает у лиц с туберкулезной инфекцией специфическую кожную реакцию, являющуюся проявлением гиперчувствительности замедленного типа.

Идаруцизумаб - это специфический антагонист дабигатрана, который представляет собой фрагмент человеческого моноклонального антитела (Fab), связывающийся с дабигатраном с высокой аффинностью, превосходящей связывающую способность дабигатрана к тромбину примерно в 300 раз. Комплекс идаруцизумаб-дабигатран характеризуется высокой скоростью образования и крайне низкой скоростью распада, таким образом, он является очень стабильным. Идаруцизумаб прочно и специфично связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Фармакодинамика

Фармакодинамика идаруцизумаба была изучена у 141 пациента, принимающего дабигатрана этексилат, в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии. Средний C_max дабигатрана у исследуемых здоровых добровольцев был в диапазоне, соответствующем применению дабигатрана этексилата 150 мг 2 раза/сут у пациентов.

Влияние идаруцизумаба на эффект и антикоагулянтную активность дабигатрана

Непосредственно после назначения идаруцизумаба концентрация несвязанного дабигатрана в плазме снижается более чем на 99%, до значений, не указывающих на антикоагулянтную активность. Соответственные концентрации дабигатрана, связанного с идаруцизумабом, отражают нейтрализацию дабигатрана в плазме, а также поступление дабигатрана с периферии.

Прием дабигатрана сопровождается изменением маркеров коагуляции, в частности, увеличением разведенного тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) и экаринового времени свертывания (ЭВС), что позволяет приблизительно оценивать антикоагулянтную активность. Нормальные показатели после назначения идаруцизумаба означают, что действие антикоагулянта прекращено. Значения показателей, превышающие норму, могут свидетельствовать об остаточной активности дабигатрана или о других клинических ситуациях, например, присутствии других лекарств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты применяются для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Полная и устойчивая нормализация индуцированного дабигатраном удлинения времени свертывания отмечена сразу же после введения идаруцизумаба, данный эффект сохраняется на протяжении по меньшей мере 24 часов наблюдения.

Эффективность идаруцизумаба также была изучена в открытом когортном исследовании III фазы RE-VERSE AD, в которое были включены 503 пациента, получавшие дабигатрана этексилат, у которых либо развилось неконтролируемое кровотечение (группа А - 301 пациент), либо потребовалось выполнение экстренной хирургической операции или инвазивной процедуры (группа В - 202 пациента). У большинства пациентов (по данным оценки разведенного тромбинового времени - у 98.7% пациентов) в обеих группах была продемонстрирована полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение первых 4 часов после введения 5 г идаруцизумаба. Эффект нейтрализации наступал немедленно после введения идаруцизумаба.

Параметры генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное воздействие на параметры эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализует отношения времени запаздывания и времени достижения пика тромбина к исходным уровням спустя 0.5-12 ч после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб сам по себе не оказывает прокоагулянтного эффекта, определяемого как ЭТП, что подтверждает отсутствие протромботического эффекта у идаруцизумаба.

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом

Возобновление терапии дабигатрана этексилатом через 24 ч после окончания инфузии идаруцизумаба позволяет достичь адекватной антикоагулянтной активности.

Фармакокинетика идаруцизумаба была изучена у 224 пациентов в исследованиях I фазы, из которых представлены данные репрезентативной подгруппы из 6 здоровых добровольцев в возрасте 45-64 лет, получающих дозу 5 г в виде в/в инфузии.

Распределение

Кинетика идаруцизумаба соответствует мультифазной модели с ограниченным внесосудистым распределением. После в/в инфузии 5 г препарата средний геометрический объем распределения в стабильной фазе (V_ss) составляет 8.9 л (геометрический коэффициент вариации (гКВ) 24.8 %). В терминальной фазе V_d - 41.8 л (гКВ 22.3%).

Метаболизм

Описано несколько путей метаболизма антител. Они включают в себя биодеградацию антител на более мелкие молекулы, например, небольшого размера пептиды или аминокислоты, которые затем реабсорбируются и включаются в общий синтез белка.

Выведение

Идаруцизумаб быстро выводится почками при общем клиренсе 47 мл/мин (гКВ 18.4%), начальный T_1/2 составляет 47 мин (гКВ 11.4%), а конечный T_1/2 - 10.3 ч (гКВ 18.9%). После в/в введения 5 г идаруцизумаба 32.1% (гКВ 60%) дозы выводится в чистом виде с мочой в течение 6 ч и менее 1% - в последующие 18 ч. Остальная часть элиминируется посредством белкового катаболизма, преимущественно в почках.

После терапии идаруцизумабом отмечалась протеинурия. Транзиторная протеинурия - физиологическая реакция на повышенную фильтрацию белка после болюсного/кратковременного в/в введения 5 г идаруцизумаба. Транзиторная протеинурия обычно достигала своего максимума к 4 ч после введения идаруцизумаба и проходила в течение 12-24 ч. В отдельных случаях транзиторная протеинурия сохранялась более 24 ч.

При в/в введении идаруцизумаба местного повреждения кровеносных сосудов не отмечено. Химический состав идаруцизумаба не вызывает гемолиза цельной крови человека in vitro.

Данные о применении препарата Диаскинтест при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) не предоставлены.

Данные о применении препарата Праксбайнд у беременных женщин отсутствуют. Исследования по изучению токсического действия препарата на репродукцию и развитие, которые разрешили бы его свободное клиническое применение у беременных женщин, отсутствуют.

Применение при беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Нет данных о выведении идаруцизумаба с грудным молоком.

Здоровым лицам с отрицательным результатом пробы профилактические прививки (кроме БЦЖ) можно проводить непосредственно после оценки и учета результата пробы.

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и ингибирует его антикоагулянтный эффект. На действие других антикоагулянтов препарат эффекта не оказывает.

Лечение препаратом Праксбайнд может проводиться совместно со стандартной поддерживающей терапией, если этого требует клиническая ситуация.

Гиперчувствительность

Риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в его состав, должен быть тщательно взвешен в сравнении с возможной пользой от такого срочного лечения. При развитии анафилактической реакции или других тяжелых аллергических реакций введение препарата должно быть незамедлительно прекращено и следует назначить соответствующую терапию.

Наследственная непереносимость фруктозы

Рекомендованная доза препарата содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное введение сорбитола может сопровождаться развитием гипогликемии, гипофосфатемии, метаболическим ацидозом, повышением уровня мочевой кислоты, острой почечной недостаточностью с выключением экскреторной и синтетической функций почек и смертью. Таким образом, риск назначения препарата Праксбайнд пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы должен быть тщательно взвешен с учетом возможной пользы от такого срочного лечения.

Тромбоэмболия

Пациенты, получающие лечение дабигатраном, имеют основное заболевание, предрасполагающее к развитию тромбоэмболических событий. Прекращение терапии дабигатраном повышает риск тромбозов. Для снижения риска тромбоэмболии необходимо возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет возможно с медицинской точки зрения.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба.

Общий клиренс в зависимости от степени нарушения функции почек снижается по сравнению со здоровыми людьми, что приводит к усилению действия идаруцизумаба.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени, которые оценивались на основании изменения биохимических показателей, влияния на фармакокинетику идаруцизумаба не наблюдалось. У пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Пожилой возраст/пол/раса

По данным популяционных фармакокинетических анализов, пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба.

Отслеживаемость

С целью улучшения контроля за применением биологических лекарственных препаратов, в медицинской карте пациента должно быть задокументировано торговое наименование и номер серии применяемого препарата.

Постановку пробы с препаратом Диаскинтест следует планировать до проведения профилактических прививок. Если профилактические прививки проведены, то пробу с препаратом Диаскинтест осуществляют не ранее, чем через 1 месяц после прививки.

Исследования по взаимодействию препарата Праксбайнд с другими препаратами не проводились.

На основании фармакокинетических свойств и высокой специфичности связывания с дабигатраном можно сделать вывод о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Доклинические исследования не выявили взаимодействия с плазмозамещающими средствами, концентратами факторов свертывания и антикоагулянтами, отличными от дабигатрана.

Данные по передозировке препарата Диаскинтест не предоставлены.

Клинические данные о передозировке отсутствуют.

Максимальная доза препарата Праксбайнд , вводимая здоровым добровольцам, составляла 8 г. Проблем с безопасностью не зарегистрировано.