Дивигель и Лозартан Н

• заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;
• лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

• лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия;
• снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Препарат Дивигель - гель для трансдермального применения. Препарат Дивигель может применяться для длительной и циклической терапии. Обычная стартовая доза составляет 1.0 мг эстрадиола (1.0 г геля соответственно) в сутки, но выбор начальной дозы может основываться на выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 0.5 г до 1.5 г в сутки, что соответствует от 0.5 до 1.5 мг эстрадиола в сутки.

В начале и при продолжении лечения симптомов постменопаузы следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наименее продолжительного периода.

Применение препарата Дивигель без добавления гестагена возможно только у пациенток с удаленной маткой.

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой во время лечения препаратом Двигель рекомендуется назначать гестаген – не менее 12-14 дней подряд в течение месяца или 28-дневного цикла. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.

У женщин, перенесших гистерэктомию, добавление гестагена при отсутствии в анамнезе эндометриоза не рекомендуется.

У женщин, не применявших ранее препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), и у женщин, переходящих на препарат Дивигель с комбинированного препарата для ЗГТ с непрерывным режимом приема, лечение препаратом Дивигель можно начинать в любой удобный для пациентки день. У женщин, переходящих на препарат Дивигель с непрерывной последовательной схемы ЗГТ, лечение следует начинать после завершения предыдущей схемы.

Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата. Если прошло более 12 ч, то нанесение препарата Дивигель стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения.

Способ применения

Гель обычно наносится 1 раз/сут на чистую сухую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий, либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Препарат Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область половых органов, а также на раздраженные участки кожи. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин). Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 ч. Следует избегать случайного попадания препарата Дивигель в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.

Дополнительная информация для особых групп пациенток

Опыт применения препарата Дивигель у женщин старше 65 лет ограничен.

Показания к применению препарата Дивигель у детей отсутствуют.

Инструкция по эксплуатации в случае использования упаковки в виде флакона с помпой-дозатором

• Снимите крышку и защитный колпачок с помпы-дозатора.
• Нажмите несколько раз на помпу-дозатор пока не начнет появляться гель.
• Не используйте дозу геля, которая высвобождается при первом нажатии, так как она может быть неточной и содержать недостаточное количество эстрадиола. Данную первую дозу рекомендуется выбросить.
• Все последующие дозы содержат 1.5 г геля, что соответствует 1.5 мг эстрадиола.
• После использования закрывайте помпу-дозатор защитным колпачком и крышкой.
• Флакон рассчитан на 40 доз. После 40 нажатий количество геля, которое высвобождается при одном нажатии может быть меньше, чем нужно, поэтому не рекомендуется использовать флакон после 40 нажатий на помпу-дозатор, даже если во флаконе еще присутствует некоторое количество геля.

Препарат Лозартан-Н Рихтер предназначен для лечения пациентов, у которых не удается достичь адекватного контроля АД при применении лозартана или гидрохлоротиазида в качестве монотерапии.

Препарат Лозартан-Н Рихтер следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Препарат Лозартан-Н Рихтер можно принимать в комбинации с другими гипотензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Обычная поддерживающая доза составляет 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (50 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. Для пациентов, недостаточно отвечающих на терапию, доза может быть повышена до 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) или 1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут.

Максимальная доза - 1 таблетка препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. В целом, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель после начала терапии.

Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

1 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут. Дозу препарата Лозартан-Н Рихтер (100 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида) назначают пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема 1 таб. Лозартан-Н Рихтер (50 мг лозартана + 12.5 мг гидрохлоротиазида). В случае необходимости дозу можно увеличить до 2 таб. препарата Лозартан-Н Рихтер (50 мг + 12.5 мг) (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида) 1 раз/сут.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе

Не требуется подбор начальной дозы пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК 30-50 мл/мин). Препарат Лозартан-Н Рихтер не рекомендуется назначать пациентам, находящимся на гемодиализе. Применение препарата Лозартан-Н Рихтер противопоказано у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания").

Применение у пациентов со сниженным ОЦК

Перед началом терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер необходимо восстановить ОЦК и/или содержание натрия в плазме крови.

Применение у пациентов пожилого возраста

Не требуется подбор начальной дозы пациентам пожилого возраста.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Лозартан-Н Рихтер противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

• повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
• диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (в т.ч. рак эндометрия);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;
• холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема препаратов половых гормонов);
• острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме;
• порфирия.

С осторожностью следует применять препарат Дивигель при наличии таких заболеваний/состояний или факторов риска как: миома матки, эндометриоз, факторов риска тромбозов/тромбоэмболических осложнений, факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства), артериальная гипертензия, заболевания печени (в т.ч. аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени, сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, хроническая сердечная и почечная недостаточность, ИБС, серповидно-клеточная анемия, хлоазма в анамнезе, гипертриглицеридемия в анамнезе, ангионевротический отек (врожденный и приобретенный).

Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим производным сульфонамидов;
• анурия;
• тяжелая артериальная гипотензия;
• тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• холестаз;
• обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
• тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
• дегидратация;
• не поддающаяся коррекции гипокалиемия или гиперкальциемия;
• рефрактерная гипонатриемия;
• симптоматическая гиперурикемия/подагра;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины репродуктивного возраста, планирующие беременность;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с алискиреном или алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не следует назначать данный препарат.

С осторожностью

Пациенты с нарушениями водно-электролитного баланса, например, на фоне диареи или рвоты (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия); пациенты с первичным гиперальдостеронизмом; гиперкалиемией.

Пациенты с почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин); печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; ИБС; сердечной недостаточностью с угрожающими жизни аритмиями; цереброваскулярными заболеваниями; аортальным стенозом, митральным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией; сахарным диабетом, гиперкальциемией; с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системной красной волчанке); гиповолемии (в т.ч. на фоне применения высоких доз диуретиков); а также при одновременном применении с НПВП, в т.ч. с ингибиторами ЦОГ-2; острый приступ миопии и вторичной закрытоугольной глаукомы; ангионевротический отек в анамнезе; состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения); хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; возраст старше 75 лет, применение у пациентов негроидной расы.

На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения, "мажущие" кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти эффекты имеют преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях эстрадиола (при трансдермальном применении в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки) или выявленные в пострегистрационный период наблюдения. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия; частота неизвестна - миома матки.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - обострение ангионевротического отека (врожденного и приобретенного).

Со стороны обмена веществ: часто - отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение аппетита, гиперхолестеринемия¹.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность, сонливость; нечасто - тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория¹, возбуждение¹.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - мигрень, парестезии, тремор¹.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения¹, синдром сухого глаза¹; редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"; нечасто - повышение АД¹, поверхностный флебит¹, пурпура¹; редко - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии); частота неизвестна - церебральные ишемические расстройства.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка¹, ринит¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм; нечасто - запор, диспепсия¹, диарея¹, нарушения со стороны прямой кишки¹; частота неизвестна - боль в животе, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушения функции печени, холестаз; частота неизвестна - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей¹, узловатая эритема, крапивница, кожные узелки¹, гирсутизм¹; редко - сыпь; частота неизвестна - контактный дерматит, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - патология суставов, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи¹, цистит¹, изменение цвета мочи¹, гематурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто – ациклические кровотечения из влагалища или "мажущие" кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения¹; редко - дисменорея, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость; нечасто - утомляемость, астения¹, лихорадка¹, гриппоподобный синдром¹, недомогание¹.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения от нормы результатов лабораторных анализов¹.

¹ Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции:

• доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности, рак эндометрия;
• инфаркт миокарда и инсульт;
• нарушение функции желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, тромбоцитопеническая пурпура;
• отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

В связи с содержанием в составе пропиленгликоля препарат Дивигель может вызывать раздражение кожи. Возможно появление чувства жжения при нанесении на поврежденные участки кожи из-за наличия этилового спирта в составе препарата.

Риск развития рака яичников

Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. раздел "Особые указания"). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных).

В клинических исследованиях комбинации лозартан/гидрохлоротиазид не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

При постмаркетинговом применении комбинации лозартан/гидрохлоротиазид наблюдались следующие нежелательные явления.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: редко - гиперкалиемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Следующие нежелательные явления наблюдались при применении лозартана и гидрохлоротиазида в отдельности.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, пурпура Шенлейн-Геноха, экхимозы, гемолитическая анемия; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, стерналгия (боль за грудиной), стенокардия, AV-блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, сердцебиение, аритмия (мерцательная аритмия, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков), васкулит; частота неизвестна - дозозависимый ортостатический эффект.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, ощущение жжения/покалывания в глазу, конъюнктивит, снижение остроты зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, диарея, расстройство пищеварения; нечасто - запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - нарушение функции печени.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч. отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из этих пациентов ангионевротический отек наблюдался в прошлом в связи с приемом других лекарственных препаратов, включая ингибиторы АПФ.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, подагра.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные судороги, боль в спине, боли в ногах, миалгия; нечасто - боли в руках, опухание суставов, боли в коленных суставах, мышечно-скелетные боли, боль в плече, скованность, артралгия, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - повышенная возбудимость, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мигрень, обморок.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - беспокойство, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушения сна, сонливость, нарушение памяти; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - никтурия, учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны половой системы и молочной железы: нечасто - снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа, синусит, заболевания носовых пазух; нечасто - чувство дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение, ринит, заложенность дыхательных путей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, гиперемия, фотосенсибилизация, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.

Общие реакции: часто - астения, усталость, боль в груди; нечасто - отек лица, повышение температуры тела; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы, дискомфорт.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гиперкалиемия, незначительное снижение гематокрита и гемоглобина, гипогликемия; нечасто - незначительное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; частота неизвестна - гипонатриемия.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы кроветворения: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - цефалгия (головная боль).

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткое зрение, имеющее преходящий характер, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - некротический ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны дыхательной системы: нечасто - респираторный дистресс-синдром, включая пневмонию и отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - сиаладенит, спазмы, раздражение желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - желтуха (внутрипеченочный холестаз).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - фотосенсибилизация, крапивница, токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - кожные проявления красной волчанки.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность.

Общие реакции: нечасто - повышение температуры тела, головокружение.

Активное вещество препарата Дивигель, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; глобулин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и других. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью ("приливы" крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Компоненты препарата Лозартан-Н Рихтер оказывают аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и, вследствие подавления эффектов альдостерона, может способствовать уменьшению потери калия, связанной с приемом диуретика.

Лозартан обладает слабым и преходящим урикозурическим эффектом.

Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан и гидрохлоротиазид эффективно снижают АД у мужчин и женщин, у лиц негроидной расы и других рас, у молодых (<65 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов. Лозартан-Н Рихтер эффективен при любой степени артериальной гипертензии.

Лозартан

Лозартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II, высокоэффективный при приеме внутрь. Не подавляет кининазу II - фермент, который катализирует реакцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с AT₁- рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечной ткани сосудов, в надпочечниках, почках и сердце), и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174) как in vitro, так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ и, соответственно, не препятствует разрушению брадикинина, поэтому побочные эффекты, опосредованно связанные с брадикинином (например, ангионевротический отек), возникают достаточно редко.

При применении лозартана отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина плазмы крови. Повышение активности ренина приводит к повышению ангиотензина II в плазме крови. Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови сохраняются, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Лозартан и его активный метаболит обладают большим сродством к рецепторам ангиотензина I, чем к рецепторам ангиотензина II. Активный метаболит в 10-40 раз активнее лозартана.

После однократного приема внутрь антигипертензивное действие (снижение систолического и диастолического АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается.

Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 недель после начала приема лозартана.

У пациентов с артериальной гипертензией без сопутствующего сахарного диабета с протеинурией (более 2 г/сут) применение лозартана достоверно снижает протеинурию, экскрецию альбумина и иммуноглобулина G.

Лозартан в дозе 150 мг/сут не влияет на концентрацию триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПВП в сыворотке крови у пациентов с артериальной гипертензией. В этой же дозе лозартан не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови натощак.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов до конца неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальное АД. Гидрохлоротиазид воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек и приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната. При приеме внутрь диуретический эффект развивается через 2 ч, достигает максимума в среднем через 4 ч и продолжается от 6 до 12 ч.

Всасывание и распределение

Препарат Дивигель представляет собой гель трансдермальный на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны.

Трансдермальное введение 0.5, 1.0 и 1.5 мг эстрадиола (0.5, 1.0 и 1.5 г препарата Дивигель) сопровождается достижением средней C_max в плазме крови 143, 247 и 582 пкмоль/л соответственно. Средние концентрации (C_average) на протяжении интервала между дозами составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л соответственно. Средние C_min составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0.4 до 0.7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до <0.2.

Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов. Не кумулирует.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается из ЖКТ и при этом подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. С_max лозартана и его активного метаболита достигается в сыворотке крови приблизительно через 1 ч и через 3-4 ч после приема внутрь, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность лозартана.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Лозартан и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При режиме дозирования препарата по 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Метаболизм

Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у пациентов мужского пола более молодого возраста с артериальной гипертензией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинической значимости.

При приеме лозартана внутрь пациентами с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Плазменные концентрации лозартана у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизменной функцией почек. При сравнении AUC у пациентов с нормальной функцией почек AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалось примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляют около 70%. При приеме внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг С_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь в дозе 25 мг максимальная С_max достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови - 60-80%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через ГЭБ и в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Т_1/2 составляет 5-15 ч. Выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.

Беременность

Применение препарата Лозартан-Н Рихтер при беременности противопоказано. При выявлении беременности во время курса терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер применение препарата следует немедленно прекратить. Пациентки, принимающие Лозартан-Н Рихтер и планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативный прием препаратов, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении во время беременности.

Лекарственные препараты, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности Лозартан-Н Рихтер должен быть сразу отменен.

Хотя нет опыта применения препарата Лозартан-Н Рихтер у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во II триместре беременности, поэтому риск для плода возрастает, если Лозартан-Н Рихтер применяется во II или III триместрах беременности.

Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во II или III триместрах беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в I триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Лозартан-Н Рихтер, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали Лозартан-Н Рихтер во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется, поскольку подвергает мать и плод ненужной опасности, а именно развитию эмбриональной желтухи и желтухи новорожденных, тромбоцитопении и других возможных нежелательных реакций, которые наблюдались у взрослых пациентов. Диуретики не предупреждают развитие токсикоза беременных, и нет достоверных доказательств, что они эффективны при лечении токсикоза беременных.

Период грудного вскармливания

Нет данных о том, проникает ли лозартан в грудное молоко. Тиазиды проникают в грудное молоко. Т.к. многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует по меньшей мере 1 раз в год проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптируются к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая.

Во время проведения ЗГТ должна проводиться тщательная оценка всех преимуществ и риска терапии.

Состояния, которые требуют наблюдения

Если любое из нижеперечисленных состояний присутствует, встречалось ранее и/или обострялось во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Дивигель, в частности: миома матки или эндометриоз; факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний; факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы); артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; холелитиаз; мигрень и/или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз, ангионевротический отек (врожденный или приобретенный).

Причины немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функции печени; выраженное повышение АД; вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли; беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2-12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неудаленной маткой с гестагенами как минимум 12 дней в течение цикла лечения или принимать комбинированные эстроген-гестагенные препараты непрерывно. По данным исследования "Миллион женщин" пятилетнее применение комбинированной ЗГТ (в циклическом или непрерывном режиме) не увеличивает рисков развития рака эндометрия.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения. Если "прорывное" кровотечение или "мажущие" кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после прекращения ЗГТ, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия (для исключения злокачественного новообразования эндометрия).

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагенов к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные в целом демонстрируют повышение риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты или монопрепараты эстрогенов для ЗГТ; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании "Инициативы здоровья женщин" (WHI) и в мета-анализе проспективных эпидемиологических исследований получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ. При продолжительности комбинированной терапии более 5 лет сообщается о двукратном увеличении риска диагностирования РМЖ. Повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 (1-4) года лечения.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который ниже, чем у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагена.

По результатам крупных мета-анализов продемонстрировано, что после прекращения лечения дополнительные риски постепенно снижаются, а время возвращения к исходному уровню зависит от длительности ЗГТ. При продолжительности предшествующей терапии более 5 лет риски могут сохраняться в течение 10 лет и более.

ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может затруднять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается с меньшей частотой, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные из большого мета-анализа, свидетельствуют о повышении риска у женщин, принимающих монопрепараты эстрогена или комбинированную эстроген-гестаген ЗГТ по сравнению с женщинами, никогда не получавшими ЗГТ; риск становится явным в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения приема. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, предполагают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного меньшим риском (см. раздел "Побочное действие").

Тромбоэмболии

У женщин, получавших ЗГТ, наблюдается более высокий риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.

Основные факторы риска: индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), системная красная волчанка, пожилой возраст, беременность и послеродовый период, злокачественные новообразования.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ должен быть прекращен за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства). Если выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии "тяжелых" дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить. Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые получали комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ или только эстрогены.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.

Нарушение функции почек

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Сахарный диабет

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Пациенткам с сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль концентрации глюкозы в крови.

Желчнокаменная болезнь

Прием эстрогенов повышает риск возникновения желчнокаменной болезни.

Гипертриглицеридемия

Необходимо внимательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме, приводящие к развитию панкреатита.

Влияние на функцию щитовидной железы

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Хлоазма

В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.

Влияние на когнитивную функцию

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Отмечается некоторое повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Препарат Дивигель не является контрацептивным средством, во время приема препарата необходимо применять адекватные негормональные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Лозартан-Н Рихтер можно назначать с другими антигипертензивными средствами.

Лозартан

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Пациенты, у которых отмечался в анамнезе ангионевротический отек лица, губ, языка, надгортанника и гортани, должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Симптоматическая артериальная гипотензия

У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией, вызванной приемом диуретиков, ограничением потребления соли, диареей или рвотой, может развиться симптоматическая гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Эти состояния следует скорректировать до начала приема препарата Лозартан-Н Рихтер.

Нарушение водно-электролитного баланса

Нарушения водно-электролитного баланса довольно часто встречаются у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим сахарным диабетом или без него. Поэтому следует тщательно контролировать содержание калия в плазме крови и КК, особенно у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и КК 30-50 мл/мин.

Не рекомендуется принимать Лозартан-Н Рихтер совместно с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими пищевыми добавками и заменителями соли.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с заболеваниями печени в анамнезе следует применять препарат в более низкой дозе.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у некоторых восприимчивых пациентов отмечались изменения функции почек, включая почечную недостаточность. Данные изменения носили обратимый характер и исчезали после прекращения терапии.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не отвечают на терапию гипотензивными препаратами, которые действуют через ингибирование РААС. Таким образом, применение препарата Лозартан-Н Рихтер не рекомендовано.

ИБС и цереброваскулярные заболевания

Резкое снижение АД при терапии препаратом Лозартан-Н Рихтер, как и другими гипотензивными препаратами, у пациентов с ишемическими сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию острого инфаркта миокарда или инсульта.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, как с недостаточностью функции почек, так и без таковой, применение препарата Лозартан-Н Рихтер, как и других средств, воздействующих на РААС, повышает риск развития резкого снижения АД и острой почечной недостаточности. У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA, сопровождающейся или не сопровождающейся нарушением функции почек), терапия препаратами, влияющими на РААС, может сопровождаться резкой артериальной гипотензией, олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях - острой почечной недостаточностью. Невозможно исключить развитие перечисленных нарушений вследствие подавления активности РААС на фоне приема антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Стеноз аортального и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Лозартан-Н Рихтер у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом и гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Взаимодействие с препаратами, влияющими на РААС

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиренсодержащими препаратами связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходимо контролировать АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, которые одновременно применяют несколько препаратов, влияющих на РААС. Не рекомендуется совместное применение алискирена с препаратами, содержащими гидрохлоротиазид и лозартан, у пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл /мин/1.73 м²).

Расовые различия

Следует учитывать, что антагонисты рецепторов ангиотензина II, в т.ч. и лозартан, менее эффективны для лечения артериальной гипертензии у пациентов негроидной расы, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Как и в случае приема любых гипотензивных препаратов, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Необходимо проводить наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления клинических симптомов нарушений водно-электролитного баланса (например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии), которые могут развиваться при диарее или рвоте. У данных пациентов необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе, в ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в т.ч. инсулина.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение кальция почками и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза. В связи с воздействием на метаболизм кальция гидрохлоротиазид может искажать результаты анализа функции паращитовидных желез. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазидный диуретик должен быть отменен.

Гидрохлоротиазид может повышать концентрацию холестерина и триглицеридов, провоцировать возникновение гиперурикемии и/или подагры (поскольку лозартан уменьшает концентрацию мочевой кислоты, выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком, снижается). В период лечения препаратом необходим регулярный контроль в плазме крови содержания калия, концентрации глюкозы, мочевины и липидов.

Гидрохлоротиазид может давать положительные результаты при проведении допинг-контроля.

Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков.

Печеночная недостаточность

Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. это может привести к развитию внутрипеченочного холестаза, что в сочетании с нарушением водно-электролитного баланса может привести к развитию печеночной комы.

Острый приступ миопии и закрытоугольная глаукома

На фоне применения гидрохлоротиазида отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Факторами риска острого развития закрытоугольной глаукомы могут быть данные анамнеза об аллергических реакциях на производные сульфонамида и пенициллин. Симптомы: внезапное начало, резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникающие в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченный приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. В первую очередь необходимо прекратить прием гидрохлоротиазида. Если после отмены гидрохлоротиазида внутриглазное давление не снижается, может потребоваться медикаментозное или хирургическое лечение.

В период лечения не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, т.к. алкоголь усиливает антигипертензивное действие препарата.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозы/галактозы не должны принимать данный препарат.

Препарат Лозартан-Н Рихтер содержит краситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или механизмами необходимо принимать во внимание, что при приеме гипотензивных лекарственных препаратов могут возникать головокружение или сонливость, особенно на начальном этапе лечения или при увеличении дозы.

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов (ампициллин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.

При одновременном назначении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинацию с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать плазменные концентрации эстрогена. В некоторых случаях такие эффекты могут оказаться клинически значимыми. Поэтому при совместном назначении с антивирусными препаратами ВИЧ и ВГС необходимо оценивать возможные варианты взаимодействия.

Действие эстрадиола усиливается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы.

При трансдермальном введении удается избежать эффекта "первого прохождения" через печень, таким образом, эффект от препаратов для ЗГТ при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени.

В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.

Эстрадиол:

• повышает эффективность гиполипидемических средств;
• ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

Лозартан

В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимого взаимодействия с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином. Рифампицин уменьшает концентрацию активного метаболита. Клиническое значение данного взаимодействия не установлено.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом, эплереноном), калийсодержащими пищевыми добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Совместное применение этих препаратов не рекомендовано.

Лозартан оказывает влияние на экскрецию натрия и может снижать экскрецию лития. Поэтому необходимо контролировать концентрацию лития в сыворотке крови при его совместном применении с антагонистами рецепторов ангиотензина II.

НПВП, в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2 и ацетилсалициловая кислота в дозе ≥3 г/сут, могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Поэтому антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II может ослабляться НПВП, в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2.

Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может повышать риск развития нарушения функции почек, в т.ч. риск развития острой почечной недостаточности, а также приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с существующими нарушениями функции почек. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости. После начала комбинированной терапии необходимо провести контроль функции почек и в дальнейшем проводить его регулярно.

Совместный прием с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, баклофеном, амифостином может увеличивать риск развития артериальной гипотензии.

Двойная блокада РААС с применением антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно препарат Лозартан-Н Рихтер и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Препарат Лозартан-Н Рихтер не следует применять одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения препарата Лозартан-Н Рихтер и алискирена у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²). Наиболее высокий риск у пациентов с установленным диагнозом атеросклероза, сердечной недостаточностью, сахарным диабетом (при наличии осложнений). Вопрос о применении двойной блокады РААС (например, путем одновременного применения ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) должен решаться в каждом случае индивидуально при тщательном контроле функции почек. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не должны одновременно применяться у пациентов с диабетической нефропатией.

Флуконазол, ингибитор изофермента CYP2C9, снижает концентрации активного метаболита в плазме крови и повышает концентрации лозартана, однако, фармакодинамическая значимость этого феномена не установлена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9.

Гидрохлоротиазид

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при их одновременном применении.

Барбитураты, наркотические анальгетики, этанол - потенцирование риска развития ортостатической гипотензии.

Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактат-ацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Другие гипотензивные средства - возможен аддитивный эффект.

Колестирамин и колестипол уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократный прием колестирамина или колестипола может уменьшать всасывание гидрохлоротиазида из ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ, слабительные средства, глицирризиновая кислота (содержится в корне солодки), амфотерицин В (парентерально) - усиление потери электролитов, усугубление гипокалиемии.

Прессорные амины (норэпинефрин, эпинефрин) - возможно незначительное снижение эффекта прессорных аминов, не препятствующее их применению.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарина хлорид) - возможно усиление действия миорелаксантов.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) - возможно уменьшение диуретического, натрийуретического, антигипертензивного действия диуретиков.

Препараты лития - диуретики уменьшают почечный клиренс лития и повышают риск интоксикации литием, поэтому одновременное применение не рекомендуется.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сулъфинпиразон и аллопуринол) - совместный прием с лекарственными препаратами для лечения подагры может потребовать коррекции дозы этих препаратов (увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона), поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден) - увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат) - тиазидные диуретики могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств и стимулировать их миелотоксическое действие.

Салицилаты - при приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Метилдопа - сообщалось о случаях гемолитической анемии при совместном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин - совместный прием с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и подагры.

Сердечные гликозиды - гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная применением тиазидных диуретиков, может способствовать развитию аритмий при совместном применении с сердечными гликозидами.

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при совместном применении препарата Лозартан-Н Рихтер с лекарственными препаратами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды и антиаритмические препараты), а также со следующими средствами (в т.ч. с антиаритмическими), которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", при этом гипокалиемия является предрасполагающим фактором развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• прочие лекарственные препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин в/в).

Соли кальция - тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его экскреции, поэтому необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Влияние на результаты лабораторных исследований - в связи с влиянием тиазидных диуретиков на обмен кальция, их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез.

Карбамазепин - повышает риск развития симптоматической гипонатриемии. Необходимо контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

Йодсодержащие контрастные вещества - при дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при одновременном применении йодсодержащих препаратов в высоких дозах. Перед введением подобных средств пациенту следует восполнить ОЦК.

Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.

При трансдермальном применении передозировка маловероятна.

Лечение: симптоматическое. Гель должен быть смыт с кожи. Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.

Симптомы

Лозартан - выраженное снижение АД, тахикардия, выраженная брадикардия (в результате вагусной стимуляции).

Гидрохлоротиазид - потеря электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также дегидратация, возникающая вследствие избыточного диуреза.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия. Если препарат принят недавно, следует промыть желудок; при необходимости провести коррекцию водно-электролитных нарушений.

Лозартан и его активные метаболиты не удаляются при помощи гемодиализа.

Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.