Дивигель и Мезавант

• заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;
• лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

• индукция ремиссии по клиническим и эндоскопическим показателям у больных со слабым или умеренно выраженным язвенным колитом;
• поддержание ремиссии у больных с язвенным колитом.

Препарат Дивигель - гель для трансдермального применения. Препарат Дивигель может применяться для длительной и циклической терапии. Обычная стартовая доза составляет 1.0 мг эстрадиола (1.0 г геля соответственно) в сутки, но выбор начальной дозы может основываться на выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 0.5 г до 1.5 г в сутки, что соответствует от 0.5 до 1.5 мг эстрадиола в сутки.

В начале и при продолжении лечения симптомов постменопаузы следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наименее продолжительного периода.

Применение препарата Дивигель без добавления гестагена возможно только у пациенток с удаленной маткой.

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой во время лечения препаратом Двигель рекомендуется назначать гестаген – не менее 12-14 дней подряд в течение месяца или 28-дневного цикла. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.

У женщин, перенесших гистерэктомию, добавление гестагена при отсутствии в анамнезе эндометриоза не рекомендуется.

У женщин, не применявших ранее препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), и у женщин, переходящих на препарат Дивигель с комбинированного препарата для ЗГТ с непрерывным режимом приема, лечение препаратом Дивигель можно начинать в любой удобный для пациентки день. У женщин, переходящих на препарат Дивигель с непрерывной последовательной схемы ЗГТ, лечение следует начинать после завершения предыдущей схемы.

Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата. Если прошло более 12 ч, то нанесение препарата Дивигель стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения.

Способ применения

Гель обычно наносится 1 раз/сут на чистую сухую кожу нижней части передней стенки живота, поясничной области, плеч, предплечий, либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. Препарат Дивигель не следует наносить на молочные железы, лицо, область половых органов, а также на раздраженные участки кожи. Площадь нанесения должна быть равна по величине 1-2 ладоням. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 мин). Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 ч. Следует избегать случайного попадания препарата Дивигель в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.

Дополнительная информация для особых групп пациенток

Опыт применения препарата Дивигель у женщин старше 65 лет ограничен.

Показания к применению препарата Дивигель у детей отсутствуют.

Инструкция по эксплуатации в случае использования упаковки в виде флакона с помпой-дозатором

• Снимите крышку и защитный колпачок с помпы-дозатора.
• Нажмите несколько раз на помпу-дозатор пока не начнет появляться гель.
• Не используйте дозу геля, которая высвобождается при первом нажатии, так как она может быть неточной и содержать недостаточное количество эстрадиола. Данную первую дозу рекомендуется выбросить.
• Все последующие дозы содержат 1.5 г геля, что соответствует 1.5 мг эстрадиола.
• После использования закрывайте помпу-дозатор защитным колпачком и крышкой.
• Флакон рассчитан на 40 доз. После 40 нажатий количество геля, которое высвобождается при одном нажатии может быть меньше, чем нужно, поэтому не рекомендуется использовать флакон после 40 нажатий на помпу-дозатор, даже если во флаконе еще присутствует некоторое количество геля.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать и их следует глотать целиком.

Взрослые, включая пожилых (старше 65 лет)

Индукция ремиссии: 2.4-4.8 г (2-4 таб.) 1 раз/сут. Максимальная суточная доза 4.8 г рекомендуется пациентам, у которых минимальная доза оказалась неэффективна. При приеме максимальной дозы (4.8 г/сут) эффект лечения следует оценивать через 8 недель.

Поддержание ремиссии: 2.4 г (2 таб.) 1 раз/сут.

Дети и подростки до 18 лет

Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарат Мезавант не рекомендуется применять у детей в возрасте до 18 лет.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью

Специальных исследований применения препарата Мезавант у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводилось.

• повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
• диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (в т.ч. рак эндометрия);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;
• холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в т.ч. усиление их проявлений во время предшествующей беременности или на фоне приема препаратов половых гормонов);
• острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме;
• порфирия.

С осторожностью следует применять препарат Дивигель при наличии таких заболеваний/состояний или факторов риска как: миома матки, эндометриоз, факторов риска тромбозов/тромбоэмболических осложнений, факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства), артериальная гипертензия, заболевания печени (в т.ч. аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени, сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии, холелитиаз, мигрень или сильная головная боль, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, хроническая сердечная и почечная недостаточность, ИБС, серповидно-клеточная анемия, хлоазма в анамнезе, гипертриглицеридемия в анамнезе, ангионевротический отек (врожденный и приобретенный).

Опыт применения у женщин старше 65 лет ограничен.

• гиперчувствительность к салицилатам (включая месалазин) или любому вспомогательному компоненту препарата;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарата у данной категории пациентов).

С осторожностью:

• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести;
• хроническое нарушение функции легких (бронхиальная астма);
• заболевания, предрасполагающие к развитию мио- или перикардита;
• пациентам, имеющим аллергию на сульфасалазин, из-за возможной перекрестной гиперчувствительности к месалазину;
• сопутствующие поражения кожи, такие как атопический дерматит и атопическая экзема, которые предрасполагают к более тяжелым реакциям фотосенсибилизации;
• органическая или функциональная обструкция верхних отделов ЖКТ может замедлить начало действия препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

На протяжении первых нескольких месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения, "мажущие" кровянистые выделения и болезненность или увеличение молочных желез. Как правило, эти эффекты имеют преходящий характер и обычно исчезают на фоне продолжающегося лечения. Ниже перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях эстрадиола (при трансдермальном применении в дозе 50 мкг или 100 мкг в сутки) или выявленные в пострегистрационный период наблюдения. В клинических исследованиях местные реакции и боль в молочных железах встречались более чем у 10% пациенток.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - доброкачественные новообразования молочной железы, доброкачественные новообразования эндометрия; частота неизвестна - миома матки.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - обострение ангионевротического отека (врожденного и приобретенного).

Со стороны обмена веществ: часто - отеки, прибавка массы тела, снижение массы тела; нечасто - повышение аппетита, гиперхолестеринемия¹.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность, сонливость; нечасто - тревога, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, изменения либидо и настроения, эйфория¹, возбуждение¹.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - мигрень, парестезии, тремор¹.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения¹, синдром сухого глаза¹; редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: часто - "приливы"; нечасто - повышение АД¹, поверхностный флебит¹, пурпура¹; редко - венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза и тромбоэмболия легочной артерии); частота неизвестна - церебральные ишемические расстройства.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка¹, ринит¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, спазмы желудка, метеоризм; нечасто - запор, диспепсия¹, диарея¹, нарушения со стороны прямой кишки¹; частота неизвестна - боль в животе, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - нарушения функции печени, холестаз; частота неизвестна - холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сухость кожи, патология ногтей¹, узловатая эритема, крапивница, кожные узелки¹, гирсутизм¹; редко - сыпь; частота неизвестна - контактный дерматит, экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - патология суставов, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – учащенное мочеиспускание, задержка мочеиспускания, недержание мочи¹, цистит¹, изменение цвета мочи¹, гематурия.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто – ациклические кровотечения из влагалища или "мажущие" кровянистые выделения, выделения из влагалища, вульвовагиниты, менструальные нарушения, боль или болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез, болезненность при пальпации молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные нарушения¹; редко - дисменорея, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - раздражение кожи, зуд в месте нанесения препарата, боль, повышенная потливость; нечасто - утомляемость, астения¹, лихорадка¹, гриппоподобный синдром¹, недомогание¹.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - отклонения от нормы результатов лабораторных анализов¹.

¹ Наблюдались в клинических исследованиях в единичных случаях. Учитывая малый размер популяции (n=611), на основании этих результатов невозможно определить, были ли эти явления нечастыми или редкими.

На фоне лечения эстрогенами/гестагенами наблюдались и другие нежелательные реакции:

• доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, в частности, рак эндометрия;
• инфаркт миокарда и инсульт;
• нарушение функции желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, тромбоцитопеническая пурпура;
• отмечается повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

В связи с содержанием в составе пропиленгликоля препарат Дивигель может вызывать раздражение кожи. Возможно появление чувства жжения при нанесении на поврежденные участки кожи из-за наличия этилового спирта в составе препарата.

Риск развития рака яичников

Применение ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном или комбинированной терапии эстрогеном-гестагеном было связано со слегка повышенным риском развития рака яичников (см. раздел "Особые указания"). Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, использующих в настоящее время ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (ОР 1.43, 95% ДИ 1.31-1.56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, принимающих ЗГТ на протяжении 5 лет, это приводит приблизительно к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не принимали ЗГТ, приблизительно у 2 женщин из 2000 диагностировали рак яичников в течение 5 лет.

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР), зарегистрированными в ходе клинических исследований препарата Мезавант у 3611 пациентов, были колит (включая язвенный колит, 5.8%), боль в животе (4.9%), головная боль (4.5%), изменения показателей функциональных проб печени (2.1%), диарея (2.0%) и тошнота (1.9%). Нежелательные лекарственные реакции, перечисленные ниже, представлены по классификации в соответствии с поражением органов и систем органов (MEDDRA) и частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения; редко - агранулоцитоз*; частота неизвестна* - лейкопения*, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность (включая сыпь, зуд, крапивницу и отек лица); нечасто - ангионевротический отек; частота неизвестна* - анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость; частота неизвестна* - повышение внутричерепного давления*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия; частота неизвестна* - миокардит*, перикардит.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - интерстициальное заболевание легких, пневмонит как проявление гиперчувствительности (включая интерстициальный пневмонит, аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит).

Со стороны пищеварительной системы: часто - вздутие живота, боль в животе, колит, диарея, диспепсия, рвота, метеоризм, тошнота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменения показателей функциональных проб печени (в т.ч. АСТ, АЛТ, концентрация билирубина); частота неизвестна* - гепатит*.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине; нечасто - миалгия*; частота неизвестна* - волчаночноподобный синдром*.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - почечная недостаточность*; частота неизвестна* - интерстициальный нефрит*, несахарный почечный диабет*.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна* - олигоспермия (обратимая).

Общие расстройства: часто - астения, слабость, повышение температуры тела.

* Пострегистрационные НЛР

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение внутричерепного давления

При применении месалазина были зарегистрированы случаи повышения внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва (идиопатическая внутричерепная гипертензия или доброкачественная внутричерепная гипертензия). В случае несвоевременной диагностики это состояние может привести к сужению полей зрения и стойкой утрате зрения. При развитии этого синдрома, по возможности, прием месалазина необходимо прекратить.

Несахарный почечный диабет

При применении месалазина были отмечены случаи развития несахарного почечного диабета.

Активное вещество препарата Дивигель, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу, вырабатываемому в организме женщин яичниками, начиная с первой менструации и вплоть до менопаузы. Эстрогены образуют комплекс со специфическими рецепторами, обнаруженными в клетках различных органов-мишеней - в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе, гипофизе. Комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстроген-эффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными белками, индуцирующими синтез и-РНК, белков и высвобождение цитокинов и факторов роста.

Оказывает феминизирующее влияние на организм. Стимулирует развитие матки, маточных труб, влагалища, стромы и протоков молочных желез, пигментацию в области сосков и половых органов, формирование вторичных половых признаков по женскому типу, рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Способствует своевременному отторжению эндометрия и регулярным кровотечениям, в больших концентрациях вызывает гиперплазию эндометрия, подавляет лактацию, угнетает резорбцию костной ткани, стимулирует синтез ряда транспортных белков (тироксинсвязывающий глобулин; транскортин; трансферрин; глобулин, связывающий половые гормоны), фибриногена. Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Повышает концентрации в крови тироксина, железа, меди и других. Оказывает антиатеросклеротическое действие, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина, повышает концентрацию триглицеридов. Модулирует чувствительность рецепторов к прогестерону и симпатическую регуляцию тонуса гладкой мускулатуры, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. В больших дозах препятствует деградации эндогенных катехоламинов, конкурируя за активные рецепторы катехол-О-метилтрансферазы.

После менопаузы в организме образуется только незначительное количество эстрадиола (из эстрона, находящегося в печени и в жировой ткани). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин вазомоторной и терморегулирующей нестабильностью ("приливы" крови к коже лица), расстройствами сна, а также прогрессирующей атрофией слизистой оболочки органов мочеполовой системы.

Вследствие дефицита эстрогенов развивается остеопороз (главным образом позвоночника). После приема внутрь большее количество эстрадиола прежде, чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, а также в печени (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии - к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Известно, что пероральное применение эстрогенов вызывает повышение синтеза белков (в т.ч. ренина), что приводит к повышению АД.

Механизм действия

Месалазин - производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на эпителий кишечника. У пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования ЦОГ и угнетения синтеза простагландинов в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора каппа-В - NFkB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-γ (γ-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-γ при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализоваться путем воздействия на рецепторы PPAR-γ.

Всасывание и распределение

Препарат Дивигель представляет собой гель трансдермальный на спиртосодержащей основе. При нанесении на кожу спирт быстро испаряется и эстрадиол проникает через кожу, попадая в кровеносную систему. Нанесение препарата Дивигель на площадь 200-400 см² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если препарат Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается. В некоторой степени эстрадиол задерживается в подкожных тканях, откуда происходит постепенное высвобождение его в кровяное русло.

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря чему колебания концентрации эстрадиола в плазме крови при применении препарата Дивигель незначительны.

Трансдермальное введение 0.5, 1.0 и 1.5 мг эстрадиола (0.5, 1.0 и 1.5 г препарата Дивигель) сопровождается достижением средней C_max в плазме крови 143, 247 и 582 пкмоль/л соответственно. Средние концентрации (C_average) на протяжении интервала между дозами составляют 75, 124 и 210 пкмоль/л соответственно. Средние C_min составляют 92, 101 и 152 пкмоль/л соответственно. На фоне применения препарата Дивигель соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне от 0.4 до 0.7, тогда как при применении пероральных эстрогенов оно обычно снижается до <0.2.

Биодоступность эстрадиола при применении препарата Дивигель составляет 82%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение эстрадиола при трансдермальном введении подобен метаболизму натуральных эстрогенов. Не кумулирует.

Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1.2 г месалазина в многоматричной системе. Ядро окружено оболочкой из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, взятых в соотношениях (1:1) и (1:2); состав оболочки подобран таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении рН около 7.

Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.

Всасывание

Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1.2 г месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы ЖКТ. При этом выявляются следы меченного радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы ЖКТ. Полный распад таблетки препарата Мезавант и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17.4 ч.

После приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2.4 г или 4.8 г 1 раз/сут в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21-22% от принятой дозы.

После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1.2 г, 2.4 г и 4.8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 ч (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 ч (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC) месалазина при приеме препарата в диапазоне от 1.2 г до 4.8 г был пропорционален принятой дозе. C_max месалазина в плазме в интервале доз от 1.2 г до 2.4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как от 2.4 г до 4.8 г - пропорционально дозе, но в меньшей степени.

При фармакологическом изучении однократного и многократного приема препарата в дозе 2.4 г и 4.8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 ч, C_max достигалась через 8 ч после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в 1.1 и 1.4 раза выше для доз 2.4 г и 4.8 г соответственно, чем при приеме однократной дозы.

Однократный прием препарата Мезавант в дозе 4.8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 ч после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение C_max - на 91%, среднее значение AUC - на 16%) по сравнению с показателями натощак.

В фармакокинетическом исследовании здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18-35 лет), 28 пожилых (65-75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат Мезавант в однократной дозе 4.8 г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (рассчитанной на основе AUC_0-t, AUC_0-∞ и C_max) приблизительно в 2 раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося T_1/2 месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной.

Распределение

Считается, что препарат Мезавант обладает схожим профилем распределения с другими месалазин-содержащими препаратами. Месалазин имеет относительно малый V_d, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2.5 мкг/мл и концентрации N-ацетил-5-аминосалицилата до 10 мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43% и 78-83% соответственно.

Метаболизм

Единственным важным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.

Выведение

Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8% от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22% от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч, тогда как более 13% - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный T_1/2 месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2.4 и 4.8 г был в среднем 7-9 и 8-12 ч соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Данных о применении препарата Мезавант у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, средний КК 68-76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18-35 лет, средний КК 124 мл/мин) до 2 раз.

Пациенты с почечной недостаточностью. Системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по КК.

Пациенты пожилого возраста. После однократного приема препарата Мезавант в дозе 4.8 г системная экспозиция месалазина увеличивалась у пожилых пациентов (старше 65 лег) по сравнению с более молодыми пациентами до 2 раз. Индивидуальные значения системной экспозиции коррелировали обратно пропорционально функции почек, которую оценивали по КК. Потенциальное влияние возраста на безопасность применения месалазина следует учитывать в клинической практике у пожилых пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью возможно снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина, что может сопровождаться увеличением риска развития нежелательных побочных реакций со стороны почек.

Препарат Дивигель не показан к применению во время беременности. Если во время лечения препаратом Дивигель наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени и касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Препарат Дивигель не показан к применению во время грудного вскармливания.

Беременность

Опыт применения у беременных женщин ограничен. Месалазин проникает через плацентарный барьер, но концентрация вещества в тканях плода значительно ниже, чем у взрослых при применении в терапевтических дозах. Исследования на животных не выявили неблагоприятного действия месалазина на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие потомства.

У младенцев, матери которых во время беременности принимали месалазин, были зарегистрированы врожденные патологии развития и другие побочные эффекты, в т.ч. один случай водянки плода и внутриутробная анемия у одного ребенка.

Мезавант следует применять во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Месалазин выделяется с грудным молоком в небольшом количестве, а метаболит N-ацетил-5-аминосалициловая кислота - в более высокой концентрации. У детей, получающих грудное вскармливание, были описаны случаи диареи, поэтому в период грудного вскармливания месалазин следует применять с осторожностью и только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Препарат применяется у пожилых в тех же дозах, что и у взрослых.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует по меньшей мере 1 раз в год проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, должны проводиться в соответствии с принятыми нормами и адаптируются к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая.

Во время проведения ЗГТ должна проводиться тщательная оценка всех преимуществ и риска терапии.

Состояния, которые требуют наблюдения

Если любое из нижеперечисленных состояний присутствует, встречалось ранее и/или обострялось во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Дивигель, в частности: миома матки или эндометриоз; факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний; факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы); артериальная гипертензия; заболевания печени (например, аденома печени); сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; холелитиаз; мигрень и/или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз, ангионевротический отек (врожденный или приобретенный).

Причины немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функции печени; выраженное повышение АД; вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли; беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2-12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неудаленной маткой с гестагенами как минимум 12 дней в течение цикла лечения или принимать комбинированные эстроген-гестагенные препараты непрерывно. По данным исследования "Миллион женщин" пятилетнее применение комбинированной ЗГТ (в циклическом или непрерывном режиме) не увеличивает рисков развития рака эндометрия.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться "прорывные" кровотечения и "мажущие" кровянистые выделения. Если "прорывное" кровотечение или "мажущие" кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после прекращения ЗГТ, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия (для исключения злокачественного новообразования эндометрия).

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагенов к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные в целом демонстрируют повышение риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты или монопрепараты эстрогенов для ЗГТ; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании "Инициативы здоровья женщин" (WHI) и в мета-анализе проспективных эпидемиологических исследований получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ. При продолжительности комбинированной терапии более 5 лет сообщается о двукратном увеличении риска диагностирования РМЖ. Повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 (1-4) года лечения.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который ниже, чем у женщин, применяющих комбинации эстрогенов и гестагена.

По результатам крупных мета-анализов продемонстрировано, что после прекращения лечения дополнительные риски постепенно снижаются, а время возвращения к исходному уровню зависит от длительности ЗГТ. При продолжительности предшествующей терапии более 5 лет риски могут сохраняться в течение 10 лет и более.

ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может затруднять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается с меньшей частотой, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные из большого мета-анализа, свидетельствуют о повышении риска у женщин, принимающих монопрепараты эстрогена или комбинированную эстроген-гестаген ЗГТ по сравнению с женщинами, никогда не получавшими ЗГТ; риск становится явным в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения приема. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, предполагают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного меньшим риском (см. раздел "Побочное действие").

Тромбоэмболии

У женщин, получавших ЗГТ, наблюдается более высокий риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ), в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.

Основные факторы риска: индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), системная красная волчанка, пожилой возраст, беременность и послеродовый период, злокачественные новообразования.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ должен быть прекращен за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства). Если выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии "тяжелых" дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить. Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые получали комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ или только эстрогены.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ. При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген. В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.

Нарушение функции почек

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Сахарный диабет

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Пациенткам с сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль концентрации глюкозы в крови.

Желчнокаменная болезнь

Прием эстрогенов повышает риск возникновения желчнокаменной болезни.

Гипертриглицеридемия

Необходимо внимательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме, приводящие к развитию панкреатита.

Влияние на функцию щитовидной железы

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Хлоазма

В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.

Влияние на когнитивную функцию

ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Отмечается некоторое повышение риска развития деменции при начале ЗГТ в возрасте старше 65 лет.

Препарат Дивигель не является контрацептивным средством, во время приема препарата необходимо применять адекватные негормональные методы контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Почечная или печеночная недостаточность

Описаны случаи нарушения функции почек, включая развитие нефропатии с минимальными изменениями, острого/хронического интерстициального нефрита и почечной недостаточности при применении препаратов, содержащих месалазин или являющиеся пролекарствами месалазина. У пациентов с нарушением функции почек необходимо учитывать соотношение пользы и риска терапии месалазином, и препарат следует применять с осторожностью. Всем пациентам рекомендуется пройти исследование функции почек перед началом лечения и затем повторять его периодически в ходе лечения.

Препарат Мезавант следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью.

Реакции гиперчувствительности

Большинство пациентов с гиперчувствительностью к сульфасалазину или его непереносимостью могут применять препараты месалазина без риска развития схожих реакций. Тем не менее, при лечении пациентов с аллергией к сульфасалазину следует соблюдать осторожность.

Реакции гиперчувствительности со стороны сердца

При применении препарата Мезавант или других препаратов, содержащих месалазин, были описаны редкие случаи реакций гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит). Следует с осторожностью назначать этот препарат пациентам с заболеваниями, предрасполагающими к развитию миокардита или перикардита.

Синдром острой непереносимости

Применение месалазина связывают с развитием синдрома острой непереносимости, который в некоторых случаях трудно отличить от обострения воспалительного заболевания кишечника. Хотя частота этого явления точно не установлена, в контролируемых клинических исследованиях месалазина или сульфасалазина она составляла 3%. Симптомы включают спазмы в животе, острую боль в животе, диарею с примесью крови, иногда повышение температуры, головную боль и сыпь. При подозрении на развитие синдрома острой непереносимости следует немедленно отменить препарат, содержащий месалазин.

Непроходимость верхних отделов ЖКТ

Органическая или функциональная непроходимость верхних отделов ЖКТ может замедлять развитие эффекта препарата.

Фотосенсибилизация

У пациентов с такими заболеваниями кожи как атопический дерматит и атопическая экзема были отмечены более тяжелые реакции фотосенсибилизации.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Применение месалазина может приводить к ложному результату анализа, показывающему повышенное содержание норметанефрина в моче. Такие результаты возможны при применении жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией из-за сходства хроматограмм норметанефрина и основного метаболита месалазина - N-ацетиламиносалициловой кислоты (N-Ас-5-АСА). Поэтому для определения содержания норметанефрина в моче следует использовать альтернативный селективный метод.

Фертильность

Имеющиеся данные не свидетельствуют о стойком влиянии месалазина на фертильность мужчин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата Мезавант на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами не проводилось. Считается, что препарат Мезавант не оказывает влияние на эту способность. Однако пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения и сонливости на фоне применения препарата. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза, некоторыми противоэпилептическими средствами (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном использовании фенилбутазона и некоторых антибиотиков и противовирусных препаратов (ампициллин, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.

При одновременном назначении с половыми гормонами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинацию с ингибиторами вируса гепатита С, могут повышать или снижать плазменные концентрации эстрогена. В некоторых случаях такие эффекты могут оказаться клинически значимыми. Поэтому при совместном назначении с антивирусными препаратами ВИЧ и ВГС необходимо оценивать возможные варианты взаимодействия.

Действие эстрадиола усиливается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы.

При трансдермальном введении удается избежать эффекта "первого прохождения" через печень, таким образом, эффект от препаратов для ЗГТ при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени.

В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.

Эстрадиол:

• повышает эффективность гиполипидемических средств;
• ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

Исследования у взрослых здоровых добровольцев не выявили клинически значимого взаимодействия препарата Мезавант с 4 наиболее часто используемыми противомикробными препаратами (амоксициллином, ципрофлоксацином, метронидазолом и сульфаметоксазолом).

Тем не менее, имеются данные о взаимодействии месалазин-содержащих препаратов с перечисленными ниже лекарственными средствами:

• рекомендуется с осторожностью применять месалазин одновременно с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие, в т.ч. с НПВП и азатиоприном, т.к. при этом может повышаться риск развития неблагоприятных явлений со стороны почек;
• месалазин ингибирует активность тиопуринметилтрансферазы. Рекомендуется с осторожностью принять месалазин одновременно с азатиоприном или 6-меркаптопурином и/или любыми другими лекарственными препаратами, которые являются причиной возникновения миелотоксичности, т.к. это может повысить риск нарушения клеточного состава крови, вызвать недостаточность костномозгового кроветворения и связанные с этим осложнения.

Симптомы: боли в молочных железах, чувство тревоги, раздражительность, тошнота, рвота, в некоторых случаях - метроррагия.

При трансдермальном применении передозировка маловероятна.

Лечение: симптоматическое. Гель должен быть смыт с кожи. Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.

Симптомы: препарат Мезавант - это аминосалицилат; признаки интоксикации салицилатами включают шум в ушах, вертиго, головную боль, спутанность сознания, сонливость, повышенное потоотделение, гипервентиляцию, рвоту и диарею. Тяжелая интоксикация может приводить к нарушению электролитного баланса и рН крови, гипертермии и обезвоживанию.

Лечение: при острой передозировке необходимо применять стандартные методы лечения интоксикации салицилатами. Нарушение водно-электролитного баланса следует корректировать путем соответствующей в/в терапии. Следует поддерживать адекватную функцию почек.