Дигидротахистерол и Канамицин

Гипокальциемия на фоне гипопаратиреоза (послеоперационного, идиопатического, опухолевого, при саркоидозе или туберкулезе), тетания.

Для парентерального применения: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к канамицину микроорганизмами; туберкулез (в случае устойчивости микобактерий к стрептомицину и фтивазиду).

Для приема внутрь: кишечные инфекции, вызванные чувствительной микрофлорой (в т.ч. дизентерия, дизентерийное бактерионосительство, бактериальный колит, энтероколит); подготовка к операциям на органах ЖКТ.

Для местного применения в офтальмологии: конъюнктивит, блефарит, кератит, язвы роговицы.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии взрослым в/м или в/в (капельно) вводят по 500 мг каждые 8-12 ч, суточная доза составляет 1-1.5 г; максимальная разовая доза - 1 г с интервалом между введениями 12 ч, максимальная суточная доза - 2 г. Длительность лечения - 5-7 дней. Детям вводят только в/м, максимальная суточная доза - 15 мг/кг, кратность введения - 2-3 раза/сут.

При туберкулезе взрослым - 1 г 1 раз/сут, детям - по 15 мг/кг. Вводят в течение 6 дней ежедневно, на 7-й день - перерыв. Количество курсов и общая продолжительность лечения определяются индивидуально.

Канамицин вводят в полости (плевральную, полость сустава) в виде водного раствора, применяют в виде аэрозоля и тепловлажных ингаляций.

При проведении перитонеального диализа 1-2 г растворяют в 500 мл диализирующей жидкости.

При почечной недостаточности следует уменьшить дозу или увеличить интервалы между введениями.

При приеме внутрь разовая доза для взрослых составляет 0.5-1 г. Для детей доза составляет 50 мг/кг/сут. Частота применения зависит от показаний.

Все заболевания, сопровождающиеся гиперкальциемией; повышенная чувствительность к дигидротахистеролу и другим препаратам витамина D; гипервитаминоз D, гипермагниемия; органические поражения сердца в стадии декомпенсации; детский возраст.

Нарушение функции печени, снижение слуха (в т.ч. в результате поражения слухового нерва), непроходимость ЖКТ, повышенная чувствительность к канамицину и другим аминогликозидам в анамнезе.

Для парентерального введения: тяжелая хроническая почечная недостаточность с азотемией и уремией, неврит VIII пары ЧМН, беременность.

Побочные реакции обусловлены главным образом гиперкальциемией.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, диарея; при применении в высоких дозах - дискинезия желчевыводящих путей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение; редко - нарушения сердечного ритма.

Со стороны обмена веществ: жажда, кальциноз тканей.

Со стороны мочевыделительной системы: при длительной терапии - нарушение функции почек.

Прочие: бледность кожных покровов, головная боль, аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия); при длительном приеме внутрь – синдром мальабсорбции (диарея, метеоризм, светлый, пенистый, масляный стул).

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, сонливость, слабость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемения, покалывания, парестезии, эпилептические припадки); при парентеральном введении (главным образом при в/в и внутриполостном) возможна нервно-мышечная блокада.

Со стороны органов чувств: ототоксичность (звон или ощущение закладывания в ушах, снижение слуха вплоть до необратимой глухоты), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота, рвота), неврит слухового нерва; при местном применении - ощущение инородного тела в глазу (в течение 3-5 мин), слезотечение, отек и гиперемия век.

Со стороны мочевыделительной системы: увеличение или уменьшение частоты мочеиспускания, жажда, нарушение функции почек (цилиндрурия, микрогематурия, альбуминурия).

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, лихорадка, отек Квинке.

Регулятор обмена кальция и фосфора. По химическому строению близок к эргокальциферолу (витамину D₂). Повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфора. Регулирует минерализацию костной ткани, а также процесс мобилизации кальция из костной ткани. Увеличивает экскрецию неорганических фосфатов почками.

Антибиотик группы аминогликозидов широкого спектра действия, продуцируемый Streptomyces kanamyceticus. Оказывает бактерицидное действие.

Активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; грамположительных кокков: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

К канамицину малочувствительны или устойчивы Pseudomonas spp., Streptococcus spp.

К канамицину устойчивы анаэробные бактерии, дрожжи, вирусы и большинство простейших.

После приема внутрь хорошо абсорбируется в кишечнике, C_max в плазме достигается через 6 ч после приема. Всасывание может нарушаться при заболеваниях печени, желчных протоков или ЖКТ. Дигидротахистерол в печени превращается в основном в два активных метаболита - 25-гидроксидигидротахистерол и 1 α,25-дигидроксидигидротахистерол, которые связываются с рецепторами 1 α,25-дигидроксивитамина D - гормональной формы витамина D, и проявляют подобное ему действие. В отличие от витаминов D₂ и D₃, образование активных метаболитов дигидротахистерола не регулируется по типу обратной связи. Поэтому концентрация 25-гидроксидигидротахистерола в крови растет линейно при увеличении принимаемой дозы дигидротахистерола, что обуславливает необходимость тщательного подбора и контроля его дозы, обеспечивающей нормальный уровень кальция в крови и отсутствие гиперкальциемии. T_1/2 дигидротахистерола составляет 10,5-13 ч. Депонируется в печени, жире, коже, мышцах и костях. Экскреция: преимущественно через желчь с фекалиями. При длительном применении дигидротахистерола в терапевтических дозах концентрация дигидротахистерола в плазме линейно связана с величиной дневной дозы.

При приеме внутрь практически не абсорбируется (через неповрежденную слизистую оболочку кишечника всасываются лишь около 1%, через поврежденную или изъязвленную слизистую оболочку ЖКТ могут всасываться большие количества), оказывает местное действие. Время достижения C_max при в/м введении - 0.5-1.5 ч, после 30 мин в/в инфузии – 30 мин, после 60 мин в/в инфузии – 15 мин. C_max после в/в или в/м введения 7.5 мг/кг – 22 мкг/мл. Проникает в плевральную полость, лимфатическую, синовиальную и перитонеальную жидкости, сыворотку крови, бронхиальный секрет и желчь. В желчи C_max достигается через 6 ч. Высокие концентрации обнаруживаются в моче; низкие концентрации - в желчи, грудном молоке, водянистой влаге, бронхиальном секрете, мокроте и спинномозговой жидкости. Хорошо проникает во все ткани организма, где накапливается внутриклеточно; высокие концентрации отмечаются в органах с хорошим кровоснабжением: легкие, печень, миокард, селезенка, и особенно в почках, где накапливается в корковом веществе, более низкие концентрации – в мышцах, жировой ткани и костях. В норме канамицин не проходит через ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация препарата в спинномозговой жидкости достигает 30-60% от таковой в плазме. У новорожденных создаются более высокие концентрации в спинномозговой жидкости, чем у взрослых. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в крови плода и амниотической жидкости. V_d у взрослых – 0.26 л/кг, у детей – 0.2-0.4 л/кг, у новорожденных в возрасте до 1 недели и массой тела менее 1.5 кг - до 0.68 л/кг, в возрасте до 1 недели и массой тела более 1.5 кг - до 0.58 л/кг, у больных муковисцидозом – 0.3-0.39 л/кг. Не метаболизируется.

T_1/2 у взрослых – 2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у детей более старшего возраста – 2.5-4 ч. Конечный T_1/2 – более 100 ч (высвобождение из внутриклеточных депо). После парентерального введения выводится почками путем клубочковой фильтрации преимущественно в неизмененном виде (70-95% обнаруживается в моче через 24 ч), при приеме внутрь – с калом. T_1/2 у взрослых при нарушении функции почек варьирует в зависимости от степени нарушения функции до 100 ч, у больных с муковисцидозом – 1-2 ч, у больных с ожогами и гипертермией T_1/2 может быть короче по сравнению со средними показателями вследствие повышенного клиренса. Выводится при гемодиализе (50% за 4-6 ч), перитонеальный диализ менее эффективен (25% за 48-72 ч).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей.

В течение курса лечения необходимо контролировать содержание кальция и фосфора в сыворотке крови и моче не реже 1 раза/мес на начальном этапе лечения, а после подбора оптимальной дозы и стабилизации состояния больного - не реже 1 раза в 3 месяца. Уровень кальция сыворотки должен поддерживаться между 1,9 и 2,5 ммоль/л, предпочтительно у нижней границы указанного интервала. Если произведение общего кальция сыворотки на неорганический фосфор сыворотки [Са_общ(ммоль/л) х Р_неорг (ммоль/л)] превысит 6, прием дигидротахистерола следует немедленно прекратить до восстановления нормокальциемии.

Дигидротахистерол следует с осторожностью назначать больным с ИБС и нарушениями функции почек, особенно при вторичном гиперпаратиреозе. При почечной остеодистрофии с гиперфосфатемией имеется высокий риск возникновения метастатической кальцификации, поэтому дигидротахистерол назначают только при нормализации концентрации фосфатов в крови.

Гиперкальциемия или гиперкальциурия могут быть скорректированы путем отмены дигидротахистерола и снижения потребления кальция до нормализации концентрации кальция в сыворотке крови. Как правило, этот период составляет 1 неделю. Затем терапия может быть продолжена, начиная с половины последней применявшейся дозы.

Действие дигидротахистерола может продолжаться в течение 1-2 месяцев после прекращения его приема.

Не применять одновременно или последовательно с другими антибиотиками, обладающими ототоксическими и нефротоксическими свойствами (в т.ч. со стрептомицином, мономицином, неомицином, гентамицином, флоримицином), совместно с диуретиками (в т.ч. в фуросемидом, маннитолом) и миорелаксантами (усиление и увеличение длительности миорелаксации).

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять при миастении, паркинсонизме, ботулизме (аминогликозиды могут вызвать нарушение нервно-мышечной передачи, что приводит к дальнейшему ослаблению скелетной мускулатуры), почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

При появлении симптомов побочного действия канамицин следует отменить.

В период лечения рекомендуется контролировать функцию почек и проводить аудиометрию - не реже 1 раза в неделю при лечении инфекций нетуберкулезной этиологии и не реже 1 раза в месяц при лечении туберкулеза.

При в/в или внутриплевральном введении в случае появления признаков угнетения дыхания следует прекратить введение канамицина и немедленно ввести в/в раствор хлористого кальция и п/к раствор прозерина с атропином. При необходимости больного переводят на управляемое дыхание.

Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости. При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии. В связи с возможностью развития нервно-мышечной блокады в/в введение неразбавленного канамицина не рекомендуется. При печеночной коме применяют с целью длительного угнетения бактерий кишечной флоры для уменьшения интоксикации аммиаком.

С осторожностью и только по жизненным показаниям применять у недоношенных детей, у детей в возрасте до 1 месяца.

При одновременном приеме дигидротахистерола с другими соединениями группы витамина D, а также с препаратами и пищевыми добавками, содержащими кальций, тиазидными диуретиками и рифампицином, возможно развитие гиперкальциемии.

При одновременном приеме с препаратами, содержащими магний, возможно возникновение гипермагниемии.

Дигидротахистерол усиливает действие сердечных гликозидов и блокаторов "медленных" кальциевых каналов. При одновременном приеме с дигидротахистеролом сердечных гликозидов или блокаторов "медленных" кальциевых каналов возможно снижение дозы последних. Гиперкальциемия, вызванная передозировкой дигидротахистерола, может увеличивать токсическое действие сердечных гликозидов.

Барбитураты (фенобарбитал), противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, примидон) ослабляют действие дигидротахистерола вследствие усиления метаболизма в неактивные метаболиты.

Анионообменные смолы (колестирамин, колестипол) и вазелиновое масло ослабляют фармакологическое действие препарата за счет снижения абсорбции в ЖКТ.

Препараты, подавляющие остеокластическую резорбцию кости, такие как кальцитонин и бисфосфонаты, снижают гиперкальциемический эффект дигидротахистерола.

Если на фоне приема дигидрохистерола проводят одновременное лечение тироксином, то после его отмены возможно развитие гиперкальциемии.

При одновременном применении бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины, пенициллины) у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью снижают эффект аминогликозидов.

При одновременном применении налидиксовая кислота, полимиксин, цисплатин и ванкомицин увеличивают риск развития ото- и нефротоксичности.

При одновременном применении диуретики (особенно фуросемид), цефалоспорины, пенициллины, сульфаниламиды и НПВС, конкурируя за активную секрецию в канальцах нефрона, блокируют элиминацию аминогликозидов, повышают их концентрацию в сыворотке крови, усиливая нефро- и нейротоксичность.

Циклопропан увеличивает риск развития апноэ при внутрибрюшинном введении канамицина.

Парентеральное введение индометацина увеличивает риск развития токсических действий аминогликозидов (увеличение T_1/2 и снижение клиренса).

Канамицин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств, усиливает миорелаксирующее действие курареподобных препаратов, общих анестетиков и полимиксинов.

При одновременном применении метоксифлуран, полимиксины для парентерального введения и другие лекарственные средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (галогенизированные углеводороды в качестве препаратов для ингаляционной анестезии, опиоидные анальгетики, переливание больших количеств крови с цитратными консервантами), увеличивают риск возникновения нефротоксического действия и остановки дыхания (в результате усиления нервно-мышечной блокады).

Канамицин фармацевтически несовместим с стрептомицином, гентамицином, мономицином, пенициллинами, гепарином, цефалоспоринами, капреомицином, амфотерицином В, эритромицином, нитрофурантоином, виомицином.