Дигоксин и Феринжект

Хроническая сердечная недостаточность при декомпенсированных клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе, перегрузке миокарда при артериальной гипертензии, особенно при наличии постоянной формы тахисистолической мерцательной аритмии или трепетания предсердий. Пароксизмальные наджелудочковые аритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия).

• лечение дефицита железа в том случае, когда пероральные препараты железа неэффективны или не могут быть назначены;
• лечение дефицита железа при необходимости быстрого восполнения уровня железа.

Диагноз должен быть подтвержден лабораторными исследованиями.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Как и для всех сердечных гликозидов, дозу следует подбирать с осторожностью, индивидуально для каждого пациента в зависимости от основного заболевания, функции почек, наличия сопутствующих заболеваний, мышечной массы тела, возраста, приема других лекарственных препаратов и ответа на терапию.

Общие указания

1. При предсердных аритмиях необходимы более высокие дозы, чем при лечении сердечной недостаточности.
2. Дозу следует подбирать в расчете на мышечную массу тела, без учета массы жировой ткани, поскольку дигоксин не распределяется в жировую ткань.
3. Если возможно, целесообразен мониторинг КК для оценки функции почек.
4. При выборе дозы дигоксина для новорожденных и детей помимо массы тела важным фактором является возраст.

При подборе дозы следует принять во внимание водно-солевой баланс, степень оксигенации тканей, функцию щитовидной железы, сопутствующие заболевания и одновременный прием других лекарственных препаратов.

Взрослые и дети старше 10 лет

Терапия дигоксином может быть начата как с поддерживающей, так и с нагрузочной дозы, в зависимости от необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта.

Быстрая дигитализация с применением нагрузочной дозы

Если это целесообразно с медицинской точки зрения, быстрая дигитализация может быть достигнута рядом способов, например, от 750 до 1500 мкг (от 0.75 до 1.5 мг) в виде разовой дозы. Там, где срочность меньше или риск токсичности, например, у пожилых людей, пероральную нагрузочную дозу следует вводить в разделенных дозах с интервалом в 6 ч, причем примерно половина общей дозы назначается в качестве первой дозы.

Медленная дигитализация

Общая нагрузочная доза составляет 0.25-0.75 мг/сут (1-3 таб./сут) в течение 5-7 дней с последующим переходом на поддерживающее лечение.

Поддерживающая терапия

У пациентов с нормальной функцией почек поддерживающая суточная доза составляет 0.125-0.25 мг (0.5-1 таб.). При необходимости, особенно у пациентов с высокой мышечной массой тела, суточную дозу дигоксина можно увеличить до 0.5 мг (2 таб.).

При переходе на поддерживающую терапию равновесная концентрация дигоксина в плазме крови достигается на 6-7 день терапии.

Поддерживающую и нагрузочную дозы следует снижать при нарушении функции почек, гипокалиемии, гипотиреозе и низкой мышечной массе тела.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пожилых пациентов нагрузочная и поддерживающая дозы должны быть снижены. Поддерживающая суточная доза 0.125-0.25 мг обычно обеспечивает достаточный терапевтический эффект у данной категории пациентов.

Дети в возрасте от 3 до 10 лет

Подбор дозы требует индивидуального подхода. Ниже приведены средние значения доз для разных возрастных категорий.

Нагрузочные дозы для детей с нормальной функцией почек и мышечной массой тела:

• дети от 3 до 5 лет: 30-40 мкг/кг массы тела;
• дети от 5 до 10 лет: 20-35 мкг/кг массы тела.

В качестве первой дозы принимают 1/2 нагрузочной дозы. Затем, тщательно мониторируя состояние пациента, с учетом переносимости и ответа на лечение, применяют оставшуюся дозу равными частями каждые 6-8 ч.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая доза составляет 25-35% от нагрузочной дозы.

Дополнительные указания для пациентов:

1. Применять препарат только так, как назначено, не менять дозу самостоятельно.
2. Каждый день применять препарат в строгом соответствии с рекомендациями врача.
3. Если пропущен прием очередной дозы препарата, ее необходимо принять сразу же, как только появится возможность.
4. Если пациент не принимал препарат более 2 суток, об этом необходимо сообщить врачу.
5. Перед хирургическими операциями или при оказании неотложной помощи необходимо предупредить медперсонал о приеме дигоксина.
6. Без консультации с лечащим врачом нежелательно применение других лекарственных средств.

Расчет дозы препарата Феринжект осуществляется на основе следующего пошагового подхода: определение индивидуальной потребности в железе, расчет и назначение дозы (доз) железа, оценка насыщенности организма пациента железом после введения.

Шаг 1. Определение индивидуальной потребности в железе

Индивидуальная потребность в железе для восполнения посредством препарата Феринжект определяется на основании массы тела и уровня гемоглобина пациента. Для определения потребности в железе следует использовать приведенную ниже таблицу.

Определение потребности в железе

Дефицит железа должен быть подтвержден лабораторными анализами.

При определении потребности в железе у пациентов с избыточной массой тела следует основываться на нормальном соотношении массы тела и объема крови.

Шаг 2. Расчет и назначение максимальной индивидуальной дозы (доз) железа

На основании потребности в железе, определенной таким образом, как описано выше, необходимо ввести соответствующую дозу (дозы) препарата Феринжект с учетом следующих условий:

• при разовом введении препарата Феринжект не должны превышаться следующие уровни:
  • 15 мг железа/кг массы тела (при назначении в виде в/в инъекции) или 20 мг железа/кг массы тела (при назначении в виде в/в инфузии);
  • 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ).
• максимальная рекомендуемая суммарная доза препарата Феринжект составляет 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ) в неделю.

Шаг 3. Оценка насыщенности организма пациента железом после введения

После восполнения уровня железа следует проводить регулярную оценку, чтобы убедиться в том, что уровень железа нормализовался и сохраняется на должном уровне. Повторную оценку уровня железа должен проводить клинический специалист на основании индивидуального состояния пациента. Оценку уровня гемоглобина необходимо проводить не ранее чем через 4 недели после последнего применения препарата Феринжект , чтобы дать достаточное время для эритропоэза и усвоения железа. Если пациенту необходимо дальнейшее восполнение запасов железа в организме, то потребность в железе необходимо рассчитать повторно с использованием данных вышеприведенной таблицы по определению потребности в железе.

Однократная максимальная суточная доза у пациентов на гемодиализе с хронической болезнью почек не должна превышать 200 мг железа.

Способ применения

Препарат вводят в/в - струйно или капельно (инфузионно) и путем прямого введения в венозный участок диализной системы. Феринжект нельзя применять п/к или в/м.

Перед применением следует осмотреть флаконы на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только однородный раствор без осадка.

Феринжект следует применять в отделениях, имеющих необходимое оснащение для оказания неотложной медицинской помощи в случае развития анафилактических реакций. Каждого пациента следует наблюдать на предмет развития признаков или симптомов реакций гиперчувствительности в течение как минимум 30 мин после каждого введения раствора железа карбоксимальтозата (см. раздел "Особые указания").

В/в струйная инъекция

Феринжект можно вводить в/в в неразведенном виде. Максимальная однократная доза составляет 15 мг железа/кг массы тела, но не должна превышать 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ).

Скорость введения внутривенной инъекции препарата Феринжект

В/в инфузия

Феринжект можно вводить в/в капельно (инфузионно) в максимальной однократной дозе до 1000 мг железа (максимально 20 мг железа/кг массы тела). Нельзя вводить в/в капельно (инфузионно) 1000 мг железа (20 мл препарата Феринжект ) более 1 раза в неделю.

Непосредственно перед инфузионным введением препарат необходимо развести стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций в соотношениях, указанных в таблице ниже.

Руководство по разведению препарата Феринжект для инфузии

¹ Для сохранения стабильности препарата не разрешается разведение до концентраций менее 2 мг железа/мл (объем раствора препарата Феринжект не учитывается).

• тяжелые формы желудочковой аритмии (фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия);
• интоксикация сердечными гликозидами;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (без сопутствующей фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности);
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта с фибрилляцией предсердий (препарат наперстянки может спровоцировать желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков);
• AV-блокада II степени и преходящая полная AV-блокада;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой);
• гиперчувствительность к препаратам наперстянки, действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: AV-блокада I степени, указания на приступы Морганьи-Адамса-Стокса в анамнезе, желудочковая экстрасистолия, повышенная чувствительность каротидного синуса, синдром слабости синусового узла (СССУ), брадикардия; острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; тяжелые заболевания легких, гипоксия (включая гипоксию на фоне тяжелых заболеваний легких и сердца); сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом (артериовенозный шунт, анемия, инфекционные заболевания, гипертиреоз); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью; нарушения диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, тампонада сердца); выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце; хронический констриктивный перикардит, миокардит; при проведении электрической кардиоверсии; гипотиреоз; электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипокальциемия); почечная и печеночная недостаточность; беременность, пожилой возраст.

• повышенная чувствительность к комплексу железа карбоксимальтозата, раствору железа карбоксимальтозата или любому из компонентов препарата;
• анемии, не связанные с дефицитом железа (например, другая микроцитарная анемия);
• признаки перегрузки железом или нарушение утилизации железа;
• I триместр беременности;
• детский возраст до 14 лет.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, острой или хронической инфекцией, астмой, экземой или атопическими дерматитами (см. раздел "Особые указания").

Рекомендуется контролировать применение препарата Феринжект у беременных женщин (II-III триместры).

Нежелательные эффекты перечислены в соответствии с классом системы органов и частотой возникновения. Частоту нежелательных реакций в соответствии с MedDRA определяли как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна.

Сообщалось о следующих нежелательных реакциях, выявленных в ходе проведения клинических исследований, в рамках которых лекарственный препарат Феринжект принимали более 8000 пациентов, а также реакциях, сообщения о которых были получены в постмаркетинговый период.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: часто - гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - парестезия, искажение вкуса; частота неизвестна - потеря сознания¹.

Нарушения психики: редко - тревога².

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "прилив" крови к лицу, артериальная гипертензия; нечасто - тахикардия, артериальная гипотензия; редко - флебит, обморок², предобморочное состояние²; частота неизвестна - синдром Коуниса¹.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - бронхоспазм².

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, диспепсия, боль в животе, запор, диарея; редко - вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, крапивница, эритема, кожная сыпь³; редко - ангионевротический отек², бледность²; частота неизвестна - отек лица¹.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боль в спине, боль в суставах, боль в конечностях, судороги мышц.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции в области инъекции/инфузии⁴; нечасто - лихорадка, слабость, боль в груди, периферические отеки, озноб; редко - недомогание, гриппоподобное состояние (может возникнуть через промежуток времени, варьирующийся от нескольких часов до нескольких дней)².

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ в крови, повышение активности АСТ в крови, повышение активности ГГТ в крови, повышение активности ЛДГ в крови, повышение активности ЩФ в крови.

Наиболее частой нежелательной реакцией является тошнота, встречающаяся у 2.9% пациентов, за которой следуют реакции в месте инъекции/инфузии, гипофосфатемия, головная боль, приливы крови, головокружение и гипертензия. Реакции в месте инъекции/инфузии включают несколько нежелательных реакций, которые по отдельности являются нечастыми или редкими.

Для участников клинических испытаний, которые показали снижение уровня фосфора в сыворотке, минимальные значения были получены примерно через 2 недели, а в большинстве случаев возвращались к исходным значениям через 12 недель после лечения препаратом Феринжект . Наиболее серьезными нежелательными реакциями являются анафилактоидные/анафилактические реакции, частота встречаемости которых оценивается как редкая (см. раздел "Особые указания").

¹ Нежелательные реакции, которые отмечались исключительно в постмаркетинговый период: частота встречаемости оценивается как редкая.
² Нежелательные реакции, которые отмечались как в постмаркетинговый период, так и в клинических исследованиях.
³ Включая нежелательные реакции, обозначаемые следующими предпочтительными терминами: кожная сыпь (индивидуальная частота этой нежелательной реакции оценивается как нечастая) и эритематозная сыпь, генерализованная, макулезная, макуло-папулезная, зудящая (индивидуальная частота всех нежелательных реакций оценивается как редкая).
⁴ Включая, но не ограничиваясь нежелательными реакциями, обозначаемыми следующими предпочтительными терминами: боль в месте введения, гематома, изменение цвета кожи, экстравазация, раздражение, реакция в месте введения (индивидуальная частота всех нежелательных реакций оценивается как нечастая) и парестезия (индивидуальная частота нежелательной реакции оценивается как редкая).

Сердечный гликозид, содержится в наперстянке шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы сокращений миокарда. Улучшает работу сердца, при этом удлиняет диастолу. Систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличиваются ударный объем и минутный объем. Уменьшаются конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к уменьшению его размеров и, таким образом, снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшает чрезмерную симпатическую активность путем повышения чувствительности кардиопульмональных барорецепторов.

Оказывает отрицательное хронотропное действие. Урежение ЧСС в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом и происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусового узла. Большое значение в формировании отрицательного хронотропного действия имеет изменение рефлекторной регуляции сердечного ритма: у больных с мерцательной тахиаритмией происходит блокада проведения наиболее слабых импульсов; повышение тонуса n.vagus в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении минутного объема крови; снижение давления в устье полых вен и правом предсердии (как следствие увеличения сократимости миокарда левого желудочка, более полного его опорожнения, снижения давления в легочной артерии и гемодинамической разгрузки правых отделов сердца), устранение рефлекса Бейнбриджа и рефлекторной активации симпатоадреналовой системы (в ответ на увеличение минутного объема крови).

Уменьшает скорость проведения возбуждения через AV-узел и удлиняет эффективный рефрактерный период, благодаря увеличению активности блуждающего нерва или путем прямого действия на AV-узел, или за счет симпатолитического эффекта. В средних дозах не влияет на скорость проведения и рефрактерность проводящей системы Гиса-Пуркинье.

Оказывает прямое вазоконстрикторное действие, которое наиболее четко проявляется в случае, если не реализуется положительное инотропное действие. В то же время косвенный вазодилатирующий эффект (в ответ на повышение минутного объема крови и снижение излишней симпатической стимуляции сосудистого тонуса), как правило, превалирует над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего снижается ОПСС.

Повышает вентиляцию легких в ответ на вызываемую гипоксией стимуляцию хеморецепторов. Способствует нормализации функции почек и повышению диуреза.

Обладает выраженной способностью к кумуляции (материальной).

В высоких дозах повышает автоматизм синусового узла, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения и развитию аритмии.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в т.ч. и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады Na⁺-K⁺-насоса, снижается концентрация внутриклеточного K⁺ и повышается концентрация внутриклеточного Na⁺ и происходит сближение потенциала покоя с пороговым.

Феринжект содержит трехвалентное железо в стабильной форме в виде комплекса железа, состоящего из многоядерного железа-гидроксидного ядра с углеводным лигандом. Из-за высокой стабильности комплекса существует только очень небольшое количество слабо связанного железа (также называемого лабильным или свободным железом). Комплекс создан, чтобы обеспечить контролируемый источник утилизируемого железа для транспортирующих железо и депонирующих железо белков организма (трансферрин и ферритин соответственно). Клинические исследования показали, что гематологический ответ и заполнение депо железа происходит быстрее после в/в введения препарата Феринжект по сравнению с принимаемыми внутрь аналогами.

Утилизация эритроцитами ⁵⁹Fe и ⁵²Fe из радиоактивно меченого препарата Феринжект с максимальным использованием красных клеток быстро увеличивалась в течение первых 6-9 дней после введения и варьировала от 61% до 99%. После 24 дней у пациентов с дефицитом железа отмечалась утилизация радиоактивно меченого железа от 91% до 99%, и у пациентов с анемией почечного генеза утилизация радиоактивно меченого железа составляла от 61% до 84%.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Феринжект изучались в разных терапевтических областях, требующих в/в введения препарата для устранения дефицита железа. Результаты показали, что препарат Феринжект быстро улучшает уровень гемоглобина и быстро пополняет истощенные запасы железа в различных популяциях пациентов с железодефицитной анемией.

Всасывание

Всасывание из ЖКТ вариабельно, составляет 70-80% от дозы. При приеме с пищей снижается скорость, но не изменяется степень всасывания. При приеме с большим количеством клетчатки (например, с отрубями) снижается количество всосавшегося дигоксина. Ряд кишечных бактерий метаболизируют дигоксин в неактивные производные (например, в дигидроксидигоксин), снижая ожидаемую эффективность терапии.

Распределение

Действие дигоксина развивается в интервале от 0.5 до 2 ч после приема. Максимальное действие дигоксина достигается через 2-6 ч. Способность накапливаться в тканях (кумулировать) объясняет отсутствие корреляции в начале лечения между выраженностью фармакодинамического эффекта и концентрацией его в плазме крови. C_max дигоксина в плазме крови достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 20-25%. Относительный V_d – 5 л/кг. Дигоксин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

Дигоксин выводится преимущественно почками (50-70% в неизменном виде). Т_1/2 составляет 36-48 ч. Выведение и Т_1/2 определяются функцией почек, при уремии на фоне хронической почечной недостаточности Т_1/2 может удлиняться до 96-144 ч. Интенсивность выведения почками определяется величиной клубочковой фильтрации.

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Являясь эффлюксным транспортером, локализованным на апикальной мембране энтероцитов, P-гликопротеин может лимитировать абсорбцию дигоксина. P-гликопротеин в проксимальных почечных канальцах, по-видимому, является важным фактором, участвующим в выведении дигоксина почками. При незначительной хронической почечной недостаточности снижение выведения дигоксина почками компенсируется за счет печеночного метаболизма дигоксина до неактивных метаболитов. При печеночной недостаточности компенсация происходит за счет усиления выведения дигоксина почками. Диализ или гемоперфузия неэффективны.

Распределение

Было показано, что ⁵⁹Fe и ⁵²Fe из препарата Феринжект быстро выводились из крови и переносились в костный мозг, а также депонировались в печени и селезенке.

После однократного в/в введения препарата Феринжект в дозах от 100 мг до 1000 мг железа C_max сывороточного железа от 37 мкг/мл до 333 мкг/мл достигалась спустя 15 мин-1.21 ч после инъекции соответственно. V_d центральной камеры соответствует объему плазмы крови - около 3 л.

Выведение

После инъекции или инфузии железо быстро выводилось из плазмы крови. T_1/2 варьировал от 7 до 12 ч. Среднее время нахождения препарата в организме составляло от 11 до 18 ч. Выведение железа почками практически незначительно.

Беременность

Дигоксин проникает через плацентарный барьер, поэтому концентрация дигоксина в плазме крови плода аналогична концентрации в крови матери.

Дигоксин не противопоказан в период беременности, однако дозы дигоксина и контроль терапии у беременных женщин могут быть менее прогнозируемыми; в некоторых случаях в период беременности могут потребоваться более высокие дозы дигоксина. Как и для всех лекарственных препаратов, применение дигоксина оправдано только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не наблюдалось клинически значимых нежелательных эффектов в отношении плода или новорожденного в тех случаях, когда концентрации дигоксина в крови матери поддерживались в пределах нормального диапазона значений. Считается, что прямое действие дигоксина на миометрий может вызвать относительную незрелость плода и его низкую массу тела, однако нельзя исключить влияния имеющегося заболевания сердца. Назначение дигоксина матери было эффективно для лечения тахикардии и хронической сердечной недостаточности у плода.

У женщин с интоксикацией препаратами наперстянки отмечались нежелательные эффекты в отношении плода.

Период грудного вскармливания

Дигоксин проникает в молоко матери. Поскольку нет данных о вызываемом дигоксином воздействии на новорожденного, при необходимости его применения в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии дигоксина на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Беременность

Имеются ограниченные данные по применению препарата Феринжект у беременных женщин. Лечение препаратом следует ограничить II и III триместром беременности и проводить только в тех случаях, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Дефицит железа в I триместре беременности в большинстве случаев можно лечить пероральными препаратами железа.

Исследования на животных показали, что железо, вводимое парентерально, может проникать через плацентарный барьер и влиять на развитие скелета плода.

Период грудного вскармливания

Имеется ограниченный опыт клинического применения препарата в период лактации. Клинические исследования показали, что поступление железа из препарата Феринжект в грудное молоко незначительно (менее 1%). На основании ограниченных данных по кормящим грудью женщинам маловероятно, что препарат несет опасность для детей, находящихся на грудном вскармливании.

Фертильность

Данные отсутствуют. Исследования на животных не выявили влияния препарата Феринжект на фертильность.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 14 лет.

При остром инфаркте миокарда или тяжелых заболеваниях легких необходимы исключительные меры предосторожности, т.к. такие пациенты обладают повышенной чувствительностью к аритмиям, развитие которых может спровоцировать лечение препаратами наперстянки.

При повышенной чувствительности каротидного синуса или СССУ дигоксин следует применять только после имплантации электрокардиостимулятора, поскольку в таких случаях препараты наперстянки могут вызвать выраженную синусовую брадикардию или синоатриальную блокаду.

У пациентов с амилоидозом сердца следует избегать приема дигоксина или применять его с крайней осторожностью. Дигоксин связывается с амилоидом, поэтому может возникнуть интоксикация дигоксином.

Гипоксия (на фоне тяжелых заболеваний легких или сердца) повышает чувствительность миокарда к препаратам наперстянки.

Лечение дигоксином следует прекратить за два дня до плановой электрической кардиоверсии; в противном случае может развиться устойчивая к лечению фибрилляция желудочков. При острой необходимости проведения электрической кардиоверсии у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, рекомендуется использовать низкие напряжения.

У пациентов, получающих препараты наперстянки, тест на переносимость физической нагрузки может выявить ложные изменения сегмента ST и зубца T.

Синусовая тахикардия не является показанием к применению дигоксина за исключением случаев, когда она ассоциирована с сердечной недостаточностью.

Препараты наперстянки менее эффективны при гиперсистолической сердечной недостаточности (т.е. при сердечной недостаточности, вызванной артериовенозными анастомозами, анемией, инфекцией или гипертиреозом).

Предсердные аритмии, вызванные гипертиреозом, обычно проявляют устойчивость к лечению препаратами наперстянки, тогда как при гипотиреозе обычно необходимы более низкие дозы дигоксина.

Гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия могут способствовать интоксикации препаратами наперстянки, поэтому перед лечением дигоксином следует нормализовать содержание этих электролитов.

При гипокальциемии дигоксин может быть неэффективен.

В качестве одного из методов контроля уровня дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют мониторинг их концентрации в плазме крови. Также рекомендуется мониторирование функции почек у пациентов, находящихся на длительной терапии препаратами наперстянки.

Данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Препарат не предназначен для в/м или п/к введения.

Каждый флакон препарата Феринжект предназначен только для однократного применения.

Препарат Феринжект следует назначать только тем пациентам, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными.

Реакции гиперчувствительности

Вводимые парентерально препараты железа могут вызывать реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидные реакции, которые могут иметь летальный исход, поэтому должны быть доступны соответствующие средства для проведения сердечно-легочной реанимации. Если во время применения препарата возникают реакции гиперчувствительности или признаки непереносимости, необходимо немедленно прекратить лечение.

Риск возникновения реакций гиперчувствительности на препарат Феринжект повышается у пациентов с аллергическими реакциями, включая аллергические реакции на лекарственные препараты, а также с тяжелой астмой в анамнезе, экземой или другой атопической аллергической реакцией.

Также существует повышенный риск реакций гиперчувствительности на парентеральные комплексы железа у пациентов с иммунными или воспалительными состояниями (например, системная красная волчанка, ревматоидный артрит).

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности после предшествующих неосложненных введений любых комплексов парентерального железа, в т.ч. железа карбоксимальтозата. Каждого пациента следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций в течение как минимум 30 мин после каждого введения препарата Феринжект .

Гипофосфатемия

Вводимые парентерально препараты железа могут вызывать гипофосфатемию, которая в большинстве случаев является кратковременной и протекает без клинических симптомов. Были отмечены отдельные случаи гипофосфатемии, при которых требовалось медицинское вмешательство, главным образом у пациентов с наличием факторов риска и после продолжительного лечения железом, вводимым в/в в высоких дозах.

Печеночная и почечная недостаточность

У пациентов с дисфункцией печени парентеральные препараты железа следует применять только после тщательной оценки пользы/риска. Следует избегать введения парентеральных препаратов железа у пациентов с дисфункцией печени, когда перегрузка железом является провоцирующим фактором возникновения поздней кожной порфирии (ПКП). Тщательный мониторинг статуса железа позволит избежать перегрузки железом.

Отсутствуют данные по безопасному применению у пациентов с хроническим заболеванием почек, находящихся на гемодиализе и получающих однократные дозы более 200 мг железа.

Инфекции

Парентеральное железо необходимо применять с осторожностью в случае острой или хронической инфекции, астмы, экземы или атопических аллергий. Рекомендуется прекратить терапию препаратом Феринжект у пациентов с продолжающейся бактериемией. У пациентов с хроническими инфекциями необходимо выполнить тщательную оценку пользы/риска, принимая во внимание возможность угнетения эритропоэза (вследствие хронической инфекции).

Необходимо соблюдать осторожность при в/в введении препарата Феринжект , чтобы не допустить проникновение препарата в околовенозное пространство, т.к. это может вызвать раздражение кожи и возможное длительное окрашивание тканей в месте введения в коричневый цвет. При проникновении препарата в околовенозное пространство введение препарата Феринжект следует немедленно прекратить.

Один миллилитр неразведенного препарата Феринжект содержит до 5.5 мг (0.24 ммоль) натрия. Это необходимо учитывать в отношении пациентов, находящихся на диете с контролируемым употреблением натрия.

Использование в педиатрии

Применение препарата Феринжект не исследовалось у детей в возрасте до 14 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако некоторые побочные действия (такие, как головокружение, обморок, предобморочное состояние и другие (см. раздел "Побочное действие")) могут влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам, отмечающим у себя данные побочные действия, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до полного исчезновения указанных симптомов.

Назначаемые одновременно лекарственные препараты могут влиять на чувствительность тканей к препаратам наперстянки, степень кишечной абсорбции, распределение, связывание с белками плазмы и тканями и экскрецию дигоксина почками. Поскольку дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, в случае возможного лекарственного взаимодействия рекомендуется определение концентрации дигоксина в сыворотке крови.

При одновременном назначении дигоксина с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию и гипомагниемию (например, ГКС, петлевыми (например, фуросемид) и тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид, индапамид), слабительными средствами, амфотерицином В, бета₂-агонистами (например, сальбутамол)), могут усиливаться токсические эффекты дигоксина. Перед началом дигитализации необходимо нормализовать содержание калия в сыворотке крови.

Кальций, особенно при в/в введении, может вызывать развитие тяжелых нарушений ритма у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

Хинидин, блокаторы медленных кальциевых каналов (например, нифедипин, дилтиазем), бета-адреноблокаторы (например, карведилол), амиодарон, пропафенон, аторвастатин, флекаинид, НПВС (например, индометацин, диклофенак, ибупрофен), противогрибковые препараты (например, итраконазол), антиагреганты (например, тикагрелор), ингибиторы протонной помпы (например, рабепразол, омепразол, эзомепразол, лансопразол), анксиолитики (например, алпразолам) и некоторые антибиотики (например, эритромицин, тетрациклин, азитромицин, триметоприм) могут повышать концентрацию дигоксина в сыворотке крови вследствие увеличения его всасывания из ЖКТ у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, тем самым повышая риск интоксикации.

Сердечно-сосудистые средства

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут вызвать гиперкалиемию, которая может ослабить связывание дигоксина с тканями и привести к повышению содержания дигоксина в крови. Эти лекарственные средства могут приводить к развитию почечной недостаточности и повышению концентрации дигоксина в плазме крови из-за снижения его почечной экскреции. При одновременном приеме с каптоприлом возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови, однако это имеет клиническое значение только у пациентов с нарушением функции почек или тяжелой застойной сердечной недостаточностью.

Прием телмисартана вызывает повышение концентрации дигоксина в плазме крови, поэтому при одновременном приеме этих препаратов необходим тщательный контроль состояния пациента.

При проведении исследований клинически значимого взаимодействия дигоксина с другими ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (цилазаприл, эналаприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл и трандолаприл; кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан и валсартан) не обнаружено, однако в целях безопасности оправдан мониторинг эффектов одновременного применения.

Нитропруссид и гидралазин увеличивают почечный клиренс дигоксина вследствие повышения почечного кровотока и канальцевой секреции, снижая концентрацию дигоксина в плазме крови.

Одновременное применение дигоксина с бета-адреноблокаторами (в т.ч. соталолом) или блокаторами медленных кальциевых каналов повышает риск проаритмических событий и может спровоцировать остановку сердца, поскольку эти препараты оказывают аддитивное действие на AV-узел.

Одновременное применение дигоксина с симпатомиметиками повышает частоту возникновения желудочковых аритмий, поскольку оба лекарственных средства повышают эктопическую пейсмейкерную активность.

Одновременное применение дигоксина с ивабрадином может повысить риск развития брадикардии.

Средства, повышающие содержание калия в сыворотке крови (например, спиронолактон, амилорид, триамтерен, соли калия, сукцинилхолин), могут вызвать аритмию.

Фенитоин может снижать равновесную концентрацию дигоксина.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, примидон, топирамат, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация).

Антацидные средства, каолин/пектин, сульфасалазин, некоторые слабительные средства, неомицин, колестирамин, некоторые противоопухолевые препараты, метоклопрамид снижают абсорбцию дигоксина и могут привести к неэффективности дигоксина.

Вследствие понижения перистальтики кишечника пропантелин и дифеноксилат увеличивают всасывание дигоксина, вследствие чего может развиться дигиталисная интоксикация.

Ингибиторы P-гликопротеина

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Следовательно, ингибиторы P-гликопротеина (такие, как верапамил, циклоспорин, противогрибковые препараты (например, изавуконазол, кетоконазол), противовирусные препараты (например, ритонавир, телапревир, саквинавир), антиангинальные препараты (ранолазин)) могут увеличивать концентрацию дигоксина в крови за счет увеличения его абсорбции и/или за счет уменьшения его почечного клиренса.

Изавуконазол может увеличивать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина. При одновременном назначении с изавуконазолом может потребоваться коррекция доз препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон, к таким препаратам относится дигоксин. Одновременное назначение с изавуконазолом ведет к увеличению средней AUC до 125% и его средней C_max до 133%. Следует проводить периодическое определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и использовать полученные данные для титрования дозы препарата. Коррекции дозы изавуконазола не требуется.

При назначении гормонов щитовидной железы усиливается обмен веществ, что может потребовать увеличения дозы дигоксина.

Препараты, значительно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (более чем на 50%): амиодарон, каптоприл, дронедарон, эритромицин, итраконазол, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, телапревир, тетрациклин, верапамил – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Дозу дигоксина следует снижать при их одновременном применении на 30-50%, продолжая мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты, умеренно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (менее чем на 50%): аторвастатин, карведилол, дилтиазем, индометацин, изавокуназол, нифедипин, пропантелин, хинидин, рабепразол, саквинавир, спиронолактон, телмисартан, тикагрелор, триметоприм – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Уменьшить дозу дигоксина примерно на 15-30% и продолжить мониторинг.

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (степень влияния не установлена): алпразолам, азитромицин, циклоспорин, диклофенак, дифеноксилат, эпопростенол, эзомепразол, ибупрофен, кетоконазол, лансопразол, метформин, омепразол – измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. В случае необходимости снизить дозу дигоксина и продолжить мониторинг.

Препараты, снижающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови:

• противоопухолевые препараты: доксорубицин, метотрексат, винкристин или лучевая терапия;
• индукторы метаболизма лекарственных средств: барбитураты, фенитоин, рифампицин;
• препараты для лечения заболеваний ЖКТ: антациды, активированный уголь, каолин-пектин, метоклопрамид, неомицин, смолы (колестирамин), сульфасалазин, сукральфат;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В, селективные агонисты бета₂-адренорецепторов (альбутерол, сальбутамол, тербуталин), ГКС, слабительные средства;
• миорелаксанты: сукцинилхолин (суксаметоний);
• периферические вазодилататоры: гидралазин, нитропруссид;
• противодиабетические препараты: эксенатид, миглитол, акарбоза;
• антидепрессанты: препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• другие препараты: пеницилламин;
• употребление пищи с высоким содержанием отрубей.

При совместном применении дигоксина с препаратами, снижающими его концентрацию в крови, необходимо измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. Увеличить дозу дигоксина в случае необходимости на 20-40% и продолжить мониторинг.

Также как и любые другие парентеральные препараты железа, Феринжект уменьшает всасывание железа из ЖКТ при одновременном применении с препаратами железа для приема внутрь. Поэтому, при необходимости, терапию пероральными препаратами железа следует начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции препарата Феринжект .

Фармацевтическая совместимость

Феринжект совместим только с 0.9% раствором натрия хлорида. Никакие другие в/в растворы и лекарственные вещества не следует вводить, поскольку существует потенциальный риск выпадения осадка и/или взаимодействия.

Передозировка встречается относительно часто, поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном. Концентрации в плазме крови, превышающие 2 нг/мл (2.56 нмоль/л), считаются токсическими, передозировка дигоксина сверх 10 мг приводит к смерти.

Симптомы

Ранними симптомами передозировки являются тошнота, рвота, снижение аппетита, сопровождающееся диарей или без нее, боль в животе, слюнотечение и потливость. Симптомами передозировки со стороны ЦНС могут выступать головная боль, боль в области лица, слабость, парестезия, депрессия, галлюцинации, дезориентация, расстройство восприятия/распознавания цвета.

Со стороны сердца могут возникнуть аритмии различного типа: желудочковая экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада, предсердная тахикардия с AV-блокадой или без таковой, эктопический (узловой) ритм, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Ранним симптомом может стать удлинение интервала PQ на ЭКГ. Характерным симптомом является корытообразная депрессия сегмента ST; однако она не во всех случаях является признаком интоксикации, поскольку может быть вызвана просто лечением препаратами наперстянки.

Дети. У детей ранние признаки интоксикации проявляются частично в форме симптомов со стороны ЖКТ и частично в форме сердечных аритмий, наиболее часто – в форме нарушений проводимости, предсердной тахикардии с блокадой, реже – в форме желудочковых аритмий.

Лечение

Следует применять промывание желудка и прием внутрь активированного угля в ранние сроки после передозировки.

В случае небольшой передозировки в большинстве случаев достаточно отмены дигоксина, контроля состояния пациента и нормализации содержания калия в сыворотке крови.

При необходимости могут назначаться антиаритмические средства (атропин, лидокаин, фенитоин и другие). Может возникнуть необходимость в имплантации электрокардиостимулятора или применении электрической кардиоверсии, однако в последнем случае существует риск развития резистентной к терапии фибрилляции желудочков. Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия обычно неэффективны.

При тяжелой передозировке может возникнуть фатальная гиперкалиемия. В таких случаях в дополнение к введению инсулина и инфузии глюкозы при отсутствии видимого купирования гиперкалиемии оправдано применение диализа.

Железа карбоксимальтозат в препарате Феринжект обладает низкой токсичностью. Препарат хорошо переносится; риск случайной передозировки минимален.

Симптомы: введение препарата Феринжект в количестве, превышающем потребности организма, может привести к накоплению железа в местах его хранения (депо), что, в конечном итоге, приводит к гемосидерозу. Мониторинг таких показателей обмена железа, как сывороточный ферритин и процент насыщения трансферрина, может помочь в диагностике чрезмерного накопления железа в организме.

Лечение: в случае накопления железа, необходимо проводить лечение в соответствии со стандартами медицинской практики, например, рассмотреть возможность применения хелатных средств для связывания железа.