Дигоксин и Чампикс

Хроническая сердечная недостаточность при декомпенсированных клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе, перегрузке миокарда при артериальной гипертензии, особенно при наличии постоянной формы тахисистолической мерцательной аритмии или трепетания предсердий. Пароксизмальные наджелудочковые аритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия).

• в качестве средства для отказа от курения у взрослых в возрасте 18 лет и старше без ограничения по возрасту.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Как и для всех сердечных гликозидов, дозу следует подбирать с осторожностью, индивидуально для каждого пациента в зависимости от основного заболевания, функции почек, наличия сопутствующих заболеваний, мышечной массы тела, возраста, приема других лекарственных препаратов и ответа на терапию.

Общие указания

1. При предсердных аритмиях необходимы более высокие дозы, чем при лечении сердечной недостаточности.
2. Дозу следует подбирать в расчете на мышечную массу тела, без учета массы жировой ткани, поскольку дигоксин не распределяется в жировую ткань.
3. Если возможно, целесообразен мониторинг КК для оценки функции почек.
4. При выборе дозы дигоксина для новорожденных и детей помимо массы тела важным фактором является возраст.

При подборе дозы следует принять во внимание водно-солевой баланс, степень оксигенации тканей, функцию щитовидной железы, сопутствующие заболевания и одновременный прием других лекарственных препаратов.

Взрослые и дети старше 10 лет

Терапия дигоксином может быть начата как с поддерживающей, так и с нагрузочной дозы, в зависимости от необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта.

Быстрая дигитализация с применением нагрузочной дозы

Если это целесообразно с медицинской точки зрения, быстрая дигитализация может быть достигнута рядом способов, например, от 750 до 1500 мкг (от 0.75 до 1.5 мг) в виде разовой дозы. Там, где срочность меньше или риск токсичности, например, у пожилых людей, пероральную нагрузочную дозу следует вводить в разделенных дозах с интервалом в 6 ч, причем примерно половина общей дозы назначается в качестве первой дозы.

Медленная дигитализация

Общая нагрузочная доза составляет 0.25-0.75 мг/сут (1-3 таб./сут) в течение 5-7 дней с последующим переходом на поддерживающее лечение.

Поддерживающая терапия

У пациентов с нормальной функцией почек поддерживающая суточная доза составляет 0.125-0.25 мг (0.5-1 таб.). При необходимости, особенно у пациентов с высокой мышечной массой тела, суточную дозу дигоксина можно увеличить до 0.5 мг (2 таб.).

При переходе на поддерживающую терапию равновесная концентрация дигоксина в плазме крови достигается на 6-7 день терапии.

Поддерживающую и нагрузочную дозы следует снижать при нарушении функции почек, гипокалиемии, гипотиреозе и низкой мышечной массе тела.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пожилых пациентов нагрузочная и поддерживающая дозы должны быть снижены. Поддерживающая суточная доза 0.125-0.25 мг обычно обеспечивает достаточный терапевтический эффект у данной категории пациентов.

Дети в возрасте от 3 до 10 лет

Подбор дозы требует индивидуального подхода. Ниже приведены средние значения доз для разных возрастных категорий.

Нагрузочные дозы для детей с нормальной функцией почек и мышечной массой тела:

• дети от 3 до 5 лет: 30-40 мкг/кг массы тела;
• дети от 5 до 10 лет: 20-35 мкг/кг массы тела.

В качестве первой дозы принимают 1/2 нагрузочной дозы. Затем, тщательно мониторируя состояние пациента, с учетом переносимости и ответа на лечение, применяют оставшуюся дозу равными частями каждые 6-8 ч.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая доза составляет 25-35% от нагрузочной дозы.

Дополнительные указания для пациентов:

1. Применять препарат только так, как назначено, не менять дозу самостоятельно.
2. Каждый день применять препарат в строгом соответствии с рекомендациями врача.
3. Если пропущен прием очередной дозы препарата, ее необходимо принять сразу же, как только появится возможность.
4. Если пациент не принимал препарат более 2 суток, об этом необходимо сообщить врачу.
5. Перед хирургическими операциями или при оказании неотложной помощи необходимо предупредить медперсонал о приеме дигоксина.
6. Без консультации с лечащим врачом нежелательно применение других лекарственных средств.

Вероятность успешной терапии препаратом для прекращения курения повышается у пациентов, мотивированных на отказ от курения, которым предоставляется дополнительная консультативная помощь и поддержка.

Чампикс принимают внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая доза составляет 1 мг 2 раза/сут с титрованием дозы по следующей схеме:

Вначале пациент должен выбрать дату прекращения курения. Лечение препаратом Чампикс обычно следует начинать за 1-2 недели до выбранной даты. Общая продолжительность лечения препаратом Чампикс должна составить 12 недель.

Пациентам, успешно отказавшимся от курения к концу 12-й недели лечения, может быть рекомендован дополнительный 12-недельный курс терапии варениклином в дозе 1 мг 2 раза/сут для поддержания отказа от курения.

Для пациентов, которые не могут или не хотят резко отказываться от курения, может быть рассмотрен постепенный подход с терапией варениклином. В этом случае следует уменьшить интенсивность курения в течение первых 12 недель терапии с полным прекращением курения к концу этого периода. После этого пациентам следует принимать варениклин еще 12 недель, чтобы общий период лечения составил 24 недели.

Пациенты с соответствующей мотивацией, но которым не удалось отказаться от курения в ходе предыдущего курса лечения варениклином, или у которых после успешного завершения лечения наступает рецидив, могут пройти повторный курс лечения варениклином, при условии, что были установлены причины неудачи первой попытки и предприняты меры для их устранения.

Пациентам, которые плохо переносят прием препарата Чампикс из-за нежелательных реакций, возможно снизить дозу до 0.5 мг 2 раза/сут временно или постоянно.

Риск рецидива курения повышен у лиц, недавно завершивших терапию с целью отказа от курения.

Коррекция дозы препарата Чампикс у пациентов пожилого возраста не требуется. У пожилых людей выше вероятность снижения функции почек, поэтому ее целесообразно оценить перед началом лечения.

Изменение дозы препарата Чампикс у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК >50 мл/мин и ≤80 мл/мин) и почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК >30 мл/мин и ≤50 мл/мин) не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени, которые не переносят нежелательные реакции на Чампикс , суточная доза может быть снижена до 1 мг 1 раз/сут. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Чампикс составляет 1 мг 1 раз/сут. Лечение начинают с дозы 0.5 мг 1 раз/ сут, которую через 3 дня увеличивают до 1 мг 1 раз/сут. Т.к. клинические данные по применению препарата Чампикс у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничены, препарат не рекомендуется назначать таким пациентам (см. раздел "Противопоказания").

Коррекция дозы препарата Чампикс у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Чампикс не рекомендуется назначать детям и подросткам до 18 лет, поскольку его эффективность для отказа от курения в данной возрастной группе не была подтверждена (см. раздел "Противопоказания").

• тяжелые формы желудочковой аритмии (фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия);
• интоксикация сердечными гликозидами;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (без сопутствующей фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности);
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта с фибрилляцией предсердий (препарат наперстянки может спровоцировать желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков);
• AV-блокада II степени и преходящая полная AV-блокада;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой);
• гиперчувствительность к препаратам наперстянки, действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: AV-блокада I степени, указания на приступы Морганьи-Адамса-Стокса в анамнезе, желудочковая экстрасистолия, повышенная чувствительность каротидного синуса, синдром слабости синусового узла (СССУ), брадикардия; острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; тяжелые заболевания легких, гипоксия (включая гипоксию на фоне тяжелых заболеваний легких и сердца); сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом (артериовенозный шунт, анемия, инфекционные заболевания, гипертиреоз); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью; нарушения диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, тампонада сердца); выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце; хронический констриктивный перикардит, миокардит; при проведении электрической кардиоверсии; гипотиреоз; электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипокальциемия); почечная и печеночная недостаточность; беременность, пожилой возраст.

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• терминальная стадия почечной недостаточности;
• возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе);
• беременность;
• период лактации.

Нежелательные эффекты перечислены в соответствии с классом системы органов и частотой возникновения. Частоту нежелательных реакций в соответствии с MedDRA определяли как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Прекращение курения, как на фоне терапии, так и без нее, сопровождается различными симптомами, в частности, отмечались снижение настроения и дисфория, бессонница, раздражительность, чувство неудовольствия и гнева, тревога, нарушение концентрации внимания, двигательное беспокойство, уменьшение ЧСС, усиление аппетита или прибавка массы тела. Отказ от курения на фоне медикаментозной терапии или без нее сопровождался также обострением сопутствующих психических расстройств. При разработке дизайна клинических исследований препарата Чампикс и в ходе анализа их результатов не проводилось разграничение нежелательных явлений, возможно связанных с применением исследуемого препарата, и собственно связанных с синдромом отмены никотина. Побочные реакции основаны изначально на оценке регистрационных исследований и дополнены данными 18 плацебо-контролируемых регистрационных и постмаркетинговых исследований, включивших около 5000 пациентов, принимавших варениклин.

По результатам клинических исследований нежелательные реакции обычно появлялись в первую неделю после начала лечения, были, как правило, слабо или умеренно выраженными и их частота не зависела от возраста, расы или пола пациента.

У пациентов, получавших Чампикс в рекомендуемой дозе 1 мг 2 раза/сут после периода титрования, самым частым из зарегистрированных побочных эффектов была тошнота (28.6%). В большинстве случаев тошнота возникала на ранних этапах терапии, была выражена слабо или умеренно, прекращение приема препарата требовалось редко.

На фоне применения препарата Чампикс также возможны реакции со стороны органов и систем, приведенные ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%); часто (от ≥1% до <10%); нечасто (от ≥0.1% до <1%); редко (от >0.01% до <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит; часто - бронхит, синусит; нечасто - грибковые инфекции, вирусные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: редко - пониженное число тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита; нечасто - гипергликемия; редко - сахарный диабет, полидипсия.

Со стороны психики: очень часто - необычные сновидения, бессонница; нечасто - суицидальное поведение, агрессивность, паническая реакция, нарушение мышления, беспокойство, перепады настроения, депрессия*, состояния страха*, галлюцинации*, повышенное либидо, пониженное либидо; редко - психозы, сомнамбулизм, отклонения в поведении, дисфория, брадифрения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, чувство головокружения, дисгевзия; нечасто - судорожные припадки, тремор, летаргия, гипестезия; редко - инсульт, артериальная гипертензия, дизартрия, нарушение координации, гипогевзия, нарушения ритма сна и бодрствования.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, глазные боли; редко - скотома, изменение цвета склеры, мидриаз, фотофобия, миопия, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, прилив крови, инфаркт миокарда, стенокардия, тахикардия, сердцебиение, увеличение ЧСС; редко - фибрилляция предсердий, депрессия интервала ST на ЭКГ, пониженная амплитуда зубца T на ЭКГ.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - воспаление верхних дыхательных путей, гиперемия дыхательных путей, дисфония, аллергический ринит, раздражение глотки, отек слизистой оболочки гайморовых пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея; редко - боли в гортани, храп.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота; часто - желудочно-пищеводный рефлюкс, рвота, запор, диарея, метеоризм, боли в животе, зубная боль, диспепсия, вздутие живота, сухость во рту; нечасто - гематохезия, гастрит, нарушение привычного ритма опорожнения кишечника, отрыжка, афтозный стоматит, боли в деснах; редко - рвота с кровью, изменения стула, обложенный язык.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, кожный зуд; нечасто - эритема, акне, гипергидроз, повышение потоотделения ночью; редко - тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в спине; нечасто - мышечные спазмы, грудные боли, относящиеся к скелетной мускулатуре; редко - анкилоз, хондрит ребра.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - поллакиурия, никтурия; редко - глюкозурия, полиурия.

Со стороны половой системы: нечасто - меноррагия; редко - бели, сексуальная дисфункция.

Общие и местные реакции: часто - боли в грудной клетке, усталость; нечасто - дискомфорт в грудной клетке, гриппоподобный синдром, повышенная температура тела, пирексия, астения, недомогание; редко - чувство холода, киста.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - отклонение от нормы биохимических показателей функции печени; редко - отклонение от нормы результатов анализа семенной жидкости, повышение концентрации С-реактивного белка, снижение концентрации кальция в крови.

* Оценка частоты по данным пострегистрационного наблюдательного исследования в когортах.

Сердечный гликозид, содержится в наперстянке шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы сокращений миокарда. Улучшает работу сердца, при этом удлиняет диастолу. Систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличиваются ударный объем и минутный объем. Уменьшаются конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к уменьшению его размеров и, таким образом, снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшает чрезмерную симпатическую активность путем повышения чувствительности кардиопульмональных барорецепторов.

Оказывает отрицательное хронотропное действие. Урежение ЧСС в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом и происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусового узла. Большое значение в формировании отрицательного хронотропного действия имеет изменение рефлекторной регуляции сердечного ритма: у больных с мерцательной тахиаритмией происходит блокада проведения наиболее слабых импульсов; повышение тонуса n.vagus в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении минутного объема крови; снижение давления в устье полых вен и правом предсердии (как следствие увеличения сократимости миокарда левого желудочка, более полного его опорожнения, снижения давления в легочной артерии и гемодинамической разгрузки правых отделов сердца), устранение рефлекса Бейнбриджа и рефлекторной активации симпатоадреналовой системы (в ответ на увеличение минутного объема крови).

Уменьшает скорость проведения возбуждения через AV-узел и удлиняет эффективный рефрактерный период, благодаря увеличению активности блуждающего нерва или путем прямого действия на AV-узел, или за счет симпатолитического эффекта. В средних дозах не влияет на скорость проведения и рефрактерность проводящей системы Гиса-Пуркинье.

Оказывает прямое вазоконстрикторное действие, которое наиболее четко проявляется в случае, если не реализуется положительное инотропное действие. В то же время косвенный вазодилатирующий эффект (в ответ на повышение минутного объема крови и снижение излишней симпатической стимуляции сосудистого тонуса), как правило, превалирует над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего снижается ОПСС.

Повышает вентиляцию легких в ответ на вызываемую гипоксией стимуляцию хеморецепторов. Способствует нормализации функции почек и повышению диуреза.

Обладает выраженной способностью к кумуляции (материальной).

В высоких дозах повышает автоматизм синусового узла, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения и развитию аритмии.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в т.ч. и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады Na⁺-K⁺-насоса, снижается концентрация внутриклеточного K⁺ и повышается концентрация внутриклеточного Na⁺ и происходит сближение потенциала покоя с пороговым.

Варениклин с высокой аффинностью и селективностью связывается с α4β2 н-холинорецепторами головного мозга, в отношении которых он является как частичным агонистом (но в меньшей степени, чем никотин), так и антагонистом в присутствии никотина.

Электрофизиологические исследования in vitro и нейробиохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с α4β2 н-холинорецепторами и стимулирует их, но в значительно меньшей степени, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком рецептора, к которому варениклин обладает более высоким сродством. Таким образом, варениклин эффективно блокирует способность никотина стимулировать α4β2 н-холинорецепторы и активировать мезолимбическую дофаминовую систему - нейрональный механизм, который лежит в основе реализации механизмов формирования никотиновой зависимости (получение удовольствия от курения).

Варениклин обладает высокой селективностью и в большей степени связывается с подтипом α4β2-рецептора, чем с другими никотиновыми подтипами рецепторов (α3β4, α7, α1βγδ) или другими рецепторами и транспортными белками. Эффективность варениклина как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена его частичным агонизмом в отношении α4β2 н-холинорецепторов, связывание с которыми уменьшает тягу к курению и облегчает проявление синдрома "отмены", одновременно приводя к снижению чувства удовольствия от курения (антагонизм в присутствии никотина).

При применении у взрослых пациентов варениклин продемонстрировал снижение тяги к курению и проявлений синдрома отмены. Увеличение длительности приема варениклина до 24 недель (дополнительно 12 недель к стандартному курсу) приводило к увеличению его эффективности. Варениклин был также эффективен для отказа от курения при повторном применении у пациентов, которые ранее прекращали курить с помощью варениклина.

Варениклин также был эффективен при выборе пациентом собственной даты прекращения курения ("гибкий" курс приема).

Варениклин был эффективен для отказа от курения у пациентов с ХОБЛ, в т.ч. и при длительном наблюдении (52 недели от начала лечения), у кардиологических пациентов с острыми и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями (включая госпитализированных в стационар с острым коронарным синдромом - нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда с подъемом и без подъема сегмента ST), как для полного прекращения курения, так и для снижения числа выкуриваемых сигарет. Продемонстрирована эффективность и безопасность применения варениклина для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе.

Дети и подростки

При применении у детей и подростков с 12-летнего возраста при стандартном 12-недельном курсе лечения как в стандартной (1 мг), так и уменьшенной дозе (до 0.5 мг), в зависимости от массы тела (≤55 кг и >55 кг) и возраста (от 12 до 16 лет и от 17 до 19 лет), было показано, что терапия варениклином не приводила к увеличению частоты продолжительного воздержания от курения с 9 по 12 недели лечения по сравнению с плацебо. Профиль безопасности варениклина в этом исследовании соответствует показателям исследований во взрослой группе (см. раздел "Побочные эффекты").

Всасывание

Всасывание из ЖКТ вариабельно, составляет 70-80% от дозы. При приеме с пищей снижается скорость, но не изменяется степень всасывания. При приеме с большим количеством клетчатки (например, с отрубями) снижается количество всосавшегося дигоксина. Ряд кишечных бактерий метаболизируют дигоксин в неактивные производные (например, в дигидроксидигоксин), снижая ожидаемую эффективность терапии.

Распределение

Действие дигоксина развивается в интервале от 0.5 до 2 ч после приема. Максимальное действие дигоксина достигается через 2-6 ч. Способность накапливаться в тканях (кумулировать) объясняет отсутствие корреляции в начале лечения между выраженностью фармакодинамического эффекта и концентрацией его в плазме крови. C_max дигоксина в плазме крови достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 20-25%. Относительный V_d – 5 л/кг. Дигоксин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

Дигоксин выводится преимущественно почками (50-70% в неизменном виде). Т_1/2 составляет 36-48 ч. Выведение и Т_1/2 определяются функцией почек, при уремии на фоне хронической почечной недостаточности Т_1/2 может удлиняться до 96-144 ч. Интенсивность выведения почками определяется величиной клубочковой фильтрации.

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Являясь эффлюксным транспортером, локализованным на апикальной мембране энтероцитов, P-гликопротеин может лимитировать абсорбцию дигоксина. P-гликопротеин в проксимальных почечных канальцах, по-видимому, является важным фактором, участвующим в выведении дигоксина почками. При незначительной хронической почечной недостаточности снижение выведения дигоксина почками компенсируется за счет печеночного метаболизма дигоксина до неактивных метаболитов. При печеночной недостаточности компенсация происходит за счет усиления выведения дигоксина почками. Диализ или гемоперфузия неэффективны.

Всасывание

C_max в плазме крови, как правило, достигается через 3-4 ч после приема внутрь. При последующих приемах у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось в течение 4 дней. Препарат практически полностью всасывается после приема внутрь и обладает высокой системной биодоступностью, не связанной с приемом пищи и временем приема в течение дня.

Распределение

Варениклин распределяется в тканях и проникает через ГЭБ, попадая в головной мозг. Степень связывания с белками плазмы крови низкая (≤20%) и не зависит от возраста и функции почек. Кажущийся V_d в равновесном состоянии составляет 415 л. У грызунов варениклин выделяется с грудным молоком и проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Варениклин подвергается минимальной биотрансформации: 92% дозы выводится почками в неизмененном виде и менее 10% - в виде метаболитов. Среди метаболитов варениклина в моче обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и гидроксиварениклин. В плазме крови варениклин на 91% циркулирует в неизмененном виде. Среди циркулирующих метаболитов обнаружены N-карбамилглюкуронид варениклина и N-глюкозилварениклин.

Исследования in vitro продемонстрировали, что варениклин не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (ингибирующая концентрация 50 > 6400 нг/мл). Были протестированы следующие изоферменты цитохрома Р450: 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, и 3А4/5. Также в гепатоцитах человека in vitro было показано, что варениклин не индуцирует активность изоферментов 1А2 и 3А4 цитохрома Р450. Таким образом, маловероятно, что варениклин будет влиять на препараты, которые преимущественно метаболизируются изоферментами цитохрома Р450.

Выведение

T_1/2 варениклина составляет около 24 ч. Выведение варениклина почками осуществляется, в основном, путем клубочковой фильтрации в сочетании с активной канальцевой секрецией посредством органических катионных белков переносчиков ОСТ2.

Линейность/нелинейность фармакокинетика варениклина

Фармакокинетика варениклина линейна при однократном (от 0.1 до 3 мг) и многократном (от 1 до 3 мг/сут) приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Как показали фармакокинетические исследования и фармакокинетический популяционный анализ фармакокинетика варениклина существенно не зависит от возраста, расы, пола, статуса курения или сопутствующей терапии.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика варениклина не изменялась у пациентов нарушением функции почек легкой степени (КК >50 мл/мин и ≤80 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК ≥30 мл/мин и ≤50 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 1.5 раза по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) AUC варениклина увеличилась в 2.1 раза. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности варениклин эффективно удалялся при гемодиализе.

Нарушение функции печени. Учитывая отсутствие выраженного метаболизма варениклина в печени, фармакокинетика варениклина не должна изменяться у больных с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика варениклина у пожилых людей с нормальной функцией почек (возраст от 65 до 75 лет) не изменяется. Рекомендации по применению варениклина у пациентов пожилого возраста с нарушение функции почек указаны в разделе "Режим дозирования".

Беременность

Дигоксин проникает через плацентарный барьер, поэтому концентрация дигоксина в плазме крови плода аналогична концентрации в крови матери.

Дигоксин не противопоказан в период беременности, однако дозы дигоксина и контроль терапии у беременных женщин могут быть менее прогнозируемыми; в некоторых случаях в период беременности могут потребоваться более высокие дозы дигоксина. Как и для всех лекарственных препаратов, применение дигоксина оправдано только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не наблюдалось клинически значимых нежелательных эффектов в отношении плода или новорожденного в тех случаях, когда концентрации дигоксина в крови матери поддерживались в пределах нормального диапазона значений. Считается, что прямое действие дигоксина на миометрий может вызвать относительную незрелость плода и его низкую массу тела, однако нельзя исключить влияния имеющегося заболевания сердца. Назначение дигоксина матери было эффективно для лечения тахикардии и хронической сердечной недостаточности у плода.

У женщин с интоксикацией препаратами наперстянки отмечались нежелательные эффекты в отношении плода.

Период грудного вскармливания

Дигоксин проникает в молоко матери. Поскольку нет данных о вызываемом дигоксином воздействии на новорожденного, при необходимости его применения в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии дигоксина на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Беременность

Было получено умеренное количество данных по беременным женщинам (результаты оценки исходов 300-1000 беременностей), которые свидетельствовали об отсутствии токсического воздействия варениклина на плод/новорожденного, приводящего к порокам физического развития.

В ходе исследований на животных было выявлено токсическое воздействие на репродуктивную сферу. В качестве меры предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Сведений о выделении варениклина с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на животных было показано, что варениклин выделяется с грудным молоком. В качестве меры предосторожности применение при грудном вскармливании противопоказано.

Фертильность

Клинические данные о влиянии варениклина на фертильность отсутствуют.

Доклинические исследования показали отсутствие негативного влияния варениклина на фертильность в стандартных исследованиях на крысах. Женщинам детородного возраста следует воздержаться от планирования беременности во время лечения варениклином.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой).

При остром инфаркте миокарда или тяжелых заболеваниях легких необходимы исключительные меры предосторожности, т.к. такие пациенты обладают повышенной чувствительностью к аритмиям, развитие которых может спровоцировать лечение препаратами наперстянки.

При повышенной чувствительности каротидного синуса или СССУ дигоксин следует применять только после имплантации электрокардиостимулятора, поскольку в таких случаях препараты наперстянки могут вызвать выраженную синусовую брадикардию или синоатриальную блокаду.

У пациентов с амилоидозом сердца следует избегать приема дигоксина или применять его с крайней осторожностью. Дигоксин связывается с амилоидом, поэтому может возникнуть интоксикация дигоксином.

Гипоксия (на фоне тяжелых заболеваний легких или сердца) повышает чувствительность миокарда к препаратам наперстянки.

Лечение дигоксином следует прекратить за два дня до плановой электрической кардиоверсии; в противном случае может развиться устойчивая к лечению фибрилляция желудочков. При острой необходимости проведения электрической кардиоверсии у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, рекомендуется использовать низкие напряжения.

У пациентов, получающих препараты наперстянки, тест на переносимость физической нагрузки может выявить ложные изменения сегмента ST и зубца T.

Синусовая тахикардия не является показанием к применению дигоксина за исключением случаев, когда она ассоциирована с сердечной недостаточностью.

Препараты наперстянки менее эффективны при гиперсистолической сердечной недостаточности (т.е. при сердечной недостаточности, вызванной артериовенозными анастомозами, анемией, инфекцией или гипертиреозом).

Предсердные аритмии, вызванные гипертиреозом, обычно проявляют устойчивость к лечению препаратами наперстянки, тогда как при гипотиреозе обычно необходимы более низкие дозы дигоксина.

Гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия могут способствовать интоксикации препаратами наперстянки, поэтому перед лечением дигоксином следует нормализовать содержание этих электролитов.

При гипокальциемии дигоксин может быть неэффективен.

В качестве одного из методов контроля уровня дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют мониторинг их концентрации в плазме крови. Также рекомендуется мониторирование функции почек у пациентов, находящихся на длительной терапии препаратами наперстянки.

Данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Влияние отказа от курения на организм

Физиологические изменения, которые возникают после отказа от курения на фоне или без лечения препаратом Чампикс , могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных препаратов, для которых может потребоваться коррекция доз (например, для теофиллина, варфарина и инсулина). Т.к. курение индуцирует изофермент CYP1A2, отвыкание от курения может приводить к повышению концентрации субстратов этого изофермента в плазме крови.

Нейропсихиатрические симптомы

По итогам постмаркетинговых наблюдений за пациентами, принимавшими Чампикс , сообщалось об изменениях поведения, нарушениях памяти, состояниях страха, психозах, перепадах настроения, проявлениях агрессивности, депрессиях, суицидальном поведении, а также о появлении мыслей о суициде и попыток суицида. При сравнительном анализе риска тяжелых нейропсихиатрических явлений у пациентов с психическими заболеваниями в анамнезе и без них, которые получали терапию варениклином, бупропионом, никотинзаместительной терапией в форме пластырей или плацебо для отказа от курения, было показано, что терапия варениклином не была связана с повышенным риском нежелательных нейропсихиатрических явлений.

Депрессивное психическое состояние, редко связанное с мыслями о суициде и с попытками суицида, может являться симптомом отказа от потребления никотина.

Врачи должны осознавать, что у пациентов, которые пытались отказаться от курения с помощью лечения или без него, могут возникать нейропсихиатрические симптомы. Если при лечении варениклином возникают тяжелые нейропсихиатрические симптомы, пациенты должны незамедлительно прекратить прием варениклина и обратиться к врачу, который должен повторно взвесить возможности для лечения.

Психиатрические заболевания в анамнезе

Отказ от курения с помощью медикаментозной терапии или без нее был связан с ухудшением течения основных психиатрических заболеваний (например, депрессий).

При наблюдении за пациентами с психиатрическими заболеваниями в анамнезе, получавшими терапию для отказа от курения, нежелательные психиатрические явления регистрировали чаще, чем у пациентов без такого заболевания в анамнезе, независимо от выбранного метода терапии для отказа от курения. При терапии препаратом Чампикс для отказа от курения у пациентов с психиатрическими заболеваниями в анамнезе не было отмечено повышения риска развития серьезных нейропсихиатрических нежелательных явлений. Также не поступало сообщений о совершенных суицидах.

Пациентам с психиатрическим заболеванием в анамнезе рекомендуется соблюдать осторожность, и такие пациенты должны получить соответствующую консультацию.

Судорожные припадки

Из клинических исследований, а также из опыта после вывода препарата на рынок пациенты с судорожными припадками в анамнезе и без них, получавшие лечение препаратом Чампикс , сообщали об эпизодах развития судорожных припадков. Пациентам с судорожными припадками в анамнезе или с другими жалобами, сопряженными с судорогами, следует соблюдать осторожность при приеме препарата Чампикс .

Отмена терапии

Отмена терапии препаратом Чампикс у до 3% пациентов была связана с повышением раздражительности, потребностью в курении, депрессией и/или сонливостью. Врач должен соответствующим образом проинформировать пациента и обсудить необходимость или возможность постепенного уменьшения дозы вплоть до полного прекращения приема препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Курение представляет собой независимый и значимый фактор риска сердечно-сосудистых заболевания. Препарат Чампикс повышал вероятность воздержания от курения в течение одного года по сравнению с применением плацебо у пациентов, страдающих острыми (включая нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда) и хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Пациенты, принимающие варениклин, должны сообщить лечащему врачу о появлении новых симптомов сердечно-сосудистого заболевания или усугублении уже имеющихся. Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения симптомов, характерных для инфаркта миокарда или инсульта.

Реакции гиперчувствительности

Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая сосудистые отеки у пациентов, получавших лечение варениклином. При этом клиническими симптомами, помимо прочего, были отеки лица, полости рта (языка, губ, десен), шеи (глотки и трахеи) и конечностей. В редких случаях сообщалось об опасных для жизни сосудистых отеках, которые ввиду имевшейся угрозы для органов дыхания требовали экстренной медицинской помощи. Пациенты с подобными симптомами должны прекратить лечение варениклином и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Кожные реакции

Из опыта постмаркетинговых наблюдений получены сообщения о редких, но тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему у пациентов, получавших лечение варениклином. Поскольку эти кожные реакции могут представлять угрозу для жизни, пациенты при первых проявлениях кожных высыпаний или кожной реакции должны прекратить лечение варениклином и незамедлительно обратиться за медицинской помощью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работу с механизмами

Чампикс может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами. Чампикс может вызывать ощущения головокружения и сонливость, и поэтому способен влиять на способность управлять транспортными средствами, машинами и механизмами. Следует обратить внимание пациентов на то, что им следует воздержаться от управления транспортным средством, сложными машинами и механизмами и осуществлять другие потенциально опасные виды деятельности, если будет установлено, что это лекарственное средство мешает надлежащему осуществлению таких видов деятельности. Пациентам следует оценить свою реакцию на лекарственный препарат, прежде чем приступать к управлению автомобилем, сложной техникой или выполнению других потенциально опасных задач.

Назначаемые одновременно лекарственные препараты могут влиять на чувствительность тканей к препаратам наперстянки, степень кишечной абсорбции, распределение, связывание с белками плазмы и тканями и экскрецию дигоксина почками. Поскольку дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, в случае возможного лекарственного взаимодействия рекомендуется определение концентрации дигоксина в сыворотке крови.

При одновременном назначении дигоксина с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию и гипомагниемию (например, ГКС, петлевыми (например, фуросемид) и тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид, индапамид), слабительными средствами, амфотерицином В, бета₂-агонистами (например, сальбутамол)), могут усиливаться токсические эффекты дигоксина. Перед началом дигитализации необходимо нормализовать содержание калия в сыворотке крови.

Кальций, особенно при в/в введении, может вызывать развитие тяжелых нарушений ритма у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

Хинидин, блокаторы медленных кальциевых каналов (например, нифедипин, дилтиазем), бета-адреноблокаторы (например, карведилол), амиодарон, пропафенон, аторвастатин, флекаинид, НПВС (например, индометацин, диклофенак, ибупрофен), противогрибковые препараты (например, итраконазол), антиагреганты (например, тикагрелор), ингибиторы протонной помпы (например, рабепразол, омепразол, эзомепразол, лансопразол), анксиолитики (например, алпразолам) и некоторые антибиотики (например, эритромицин, тетрациклин, азитромицин, триметоприм) могут повышать концентрацию дигоксина в сыворотке крови вследствие увеличения его всасывания из ЖКТ у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, тем самым повышая риск интоксикации.

Сердечно-сосудистые средства

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут вызвать гиперкалиемию, которая может ослабить связывание дигоксина с тканями и привести к повышению содержания дигоксина в крови. Эти лекарственные средства могут приводить к развитию почечной недостаточности и повышению концентрации дигоксина в плазме крови из-за снижения его почечной экскреции. При одновременном приеме с каптоприлом возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови, однако это имеет клиническое значение только у пациентов с нарушением функции почек или тяжелой застойной сердечной недостаточностью.

Прием телмисартана вызывает повышение концентрации дигоксина в плазме крови, поэтому при одновременном приеме этих препаратов необходим тщательный контроль состояния пациента.

При проведении исследований клинически значимого взаимодействия дигоксина с другими ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (цилазаприл, эналаприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл и трандолаприл; кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан и валсартан) не обнаружено, однако в целях безопасности оправдан мониторинг эффектов одновременного применения.

Нитропруссид и гидралазин увеличивают почечный клиренс дигоксина вследствие повышения почечного кровотока и канальцевой секреции, снижая концентрацию дигоксина в плазме крови.

Одновременное применение дигоксина с бета-адреноблокаторами (в т.ч. соталолом) или блокаторами медленных кальциевых каналов повышает риск проаритмических событий и может спровоцировать остановку сердца, поскольку эти препараты оказывают аддитивное действие на AV-узел.

Одновременное применение дигоксина с симпатомиметиками повышает частоту возникновения желудочковых аритмий, поскольку оба лекарственных средства повышают эктопическую пейсмейкерную активность.

Одновременное применение дигоксина с ивабрадином может повысить риск развития брадикардии.

Средства, повышающие содержание калия в сыворотке крови (например, спиронолактон, амилорид, триамтерен, соли калия, сукцинилхолин), могут вызвать аритмию.

Фенитоин может снижать равновесную концентрацию дигоксина.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, примидон, топирамат, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация).

Антацидные средства, каолин/пектин, сульфасалазин, некоторые слабительные средства, неомицин, колестирамин, некоторые противоопухолевые препараты, метоклопрамид снижают абсорбцию дигоксина и могут привести к неэффективности дигоксина.

Вследствие понижения перистальтики кишечника пропантелин и дифеноксилат увеличивают всасывание дигоксина, вследствие чего может развиться дигиталисная интоксикация.

Ингибиторы P-гликопротеина

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Следовательно, ингибиторы P-гликопротеина (такие, как верапамил, циклоспорин, противогрибковые препараты (например, изавуконазол, кетоконазол), противовирусные препараты (например, ритонавир, телапревир, саквинавир), антиангинальные препараты (ранолазин)) могут увеличивать концентрацию дигоксина в крови за счет увеличения его абсорбции и/или за счет уменьшения его почечного клиренса.

Изавуконазол может увеличивать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина. При одновременном назначении с изавуконазолом может потребоваться коррекция доз препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон, к таким препаратам относится дигоксин. Одновременное назначение с изавуконазолом ведет к увеличению средней AUC до 125% и его средней C_max до 133%. Следует проводить периодическое определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и использовать полученные данные для титрования дозы препарата. Коррекции дозы изавуконазола не требуется.

При назначении гормонов щитовидной железы усиливается обмен веществ, что может потребовать увеличения дозы дигоксина.

Препараты, значительно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (более чем на 50%): амиодарон, каптоприл, дронедарон, эритромицин, итраконазол, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, телапревир, тетрациклин, верапамил – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Дозу дигоксина следует снижать при их одновременном применении на 30-50%, продолжая мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты, умеренно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (менее чем на 50%): аторвастатин, карведилол, дилтиазем, индометацин, изавокуназол, нифедипин, пропантелин, хинидин, рабепразол, саквинавир, спиронолактон, телмисартан, тикагрелор, триметоприм – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Уменьшить дозу дигоксина примерно на 15-30% и продолжить мониторинг.

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (степень влияния не установлена): алпразолам, азитромицин, циклоспорин, диклофенак, дифеноксилат, эпопростенол, эзомепразол, ибупрофен, кетоконазол, лансопразол, метформин, омепразол – измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. В случае необходимости снизить дозу дигоксина и продолжить мониторинг.

Препараты, снижающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови:

• противоопухолевые препараты: доксорубицин, метотрексат, винкристин или лучевая терапия;
• индукторы метаболизма лекарственных средств: барбитураты, фенитоин, рифампицин;
• препараты для лечения заболеваний ЖКТ: антациды, активированный уголь, каолин-пектин, метоклопрамид, неомицин, смолы (колестирамин), сульфасалазин, сукральфат;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В, селективные агонисты бета₂-адренорецепторов (альбутерол, сальбутамол, тербуталин), ГКС, слабительные средства;
• миорелаксанты: сукцинилхолин (суксаметоний);
• периферические вазодилататоры: гидралазин, нитропруссид;
• противодиабетические препараты: эксенатид, миглитол, акарбоза;
• антидепрессанты: препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• другие препараты: пеницилламин;
• употребление пищи с высоким содержанием отрубей.

При совместном применении дигоксина с препаратами, снижающими его концентрацию в крови, необходимо измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. Увеличить дозу дигоксина в случае необходимости на 20-40% и продолжить мониторинг.

Основываясь на фармакологических свойствах и клинических данных, клинически значимого взаимодействия варениклина с другими препаратами не выявлено. Коррекции дозы варениклина или перечисленных ниже препаратов при одновременном применении не требуется.

В исследованиях in vitro было показано, что активная секреция варениклина через почки опосредована транспортером органических катионов человека (ОСТ2). При одновременном применении с ингибиторами ОСТ2 не требуется коррекция дозы варениклина, т.к. не ожидается значительного увеличения системной экспозиции варениклина тартрата.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что варениклин не изменяет фармакокинетику препаратов, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450. Поскольку клиренс варениклина менее чем на 10% осуществляется за счет метаболизма, маловероятно, что вещества, влияющие на активность данной ферментной системы, могут повлиять на фармакокинетику варениклина, в связи с чем коррекция дозы препарата Чампикс не требуется.

Варениклин в терапевтических концентрациях не подавляет почечный транспорт белков у человека. Следовательно, варениклин не должен влиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые выводятся за счет почечной секреции (в частности, метформина).

Метформин

Варениклин не влияет на фармакокинетику метформина. Метформин не вызывает изменение фармакокинетики варениклина.

Циметидин

Циметидин вызывает увеличение AUC варениклина на 29% за счет снижения его почечного клиренса. У пациентов с нормальной функцией почек или с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина.

Дигоксин

Варениклин не влияет на фармакокинетику дигоксина в равновесном состоянии.

Варфарин

Варениклин не изменяет фармакокинетику варфарина и не влияет на протромбиновое время (MHO). Прекращение курения само по себе может привести к изменению фармакокинетики варфарина.

Алкоголь

Данные об одновременном применении варениклина и алкоголя ограничены. В ходе пострегистрационного применения варениклина сообщалось о случаях усиления токсического действия алкоголя. Причинно-следственная связь между этими случаями и применением варениклина не была установлена.

Применение в сочетании с другими средствами против курения

Бупропион

Варениклин не влияет на фармакокинетику бупропиона в равновесном состоянии.

Никотинзаместительная терапия (НЗТ)

При одновременном применении варениклина и пластырей, содержащих никотин, в течение 12 дней у курильщиков было выявлено статистически значимое снижение среднего систолического АД (на 2.6 мм рт.ст.) в последний день исследования. При этом частота возникновения тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости на фоне комбинированной терапии была выше, чем на фоне одной НЗТ.

Безопасность и эффективность варениклина в сочетании с другими средствами против табакокурения не изучались.

Передозировка встречается относительно часто, поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном. Концентрации в плазме крови, превышающие 2 нг/мл (2.56 нмоль/л), считаются токсическими, передозировка дигоксина сверх 10 мг приводит к смерти.

Симптомы

Ранними симптомами передозировки являются тошнота, рвота, снижение аппетита, сопровождающееся диарей или без нее, боль в животе, слюнотечение и потливость. Симптомами передозировки со стороны ЦНС могут выступать головная боль, боль в области лица, слабость, парестезия, депрессия, галлюцинации, дезориентация, расстройство восприятия/распознавания цвета.

Со стороны сердца могут возникнуть аритмии различного типа: желудочковая экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада, предсердная тахикардия с AV-блокадой или без таковой, эктопический (узловой) ритм, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Ранним симптомом может стать удлинение интервала PQ на ЭКГ. Характерным симптомом является корытообразная депрессия сегмента ST; однако она не во всех случаях является признаком интоксикации, поскольку может быть вызвана просто лечением препаратами наперстянки.

Дети. У детей ранние признаки интоксикации проявляются частично в форме симптомов со стороны ЖКТ и частично в форме сердечных аритмий, наиболее часто – в форме нарушений проводимости, предсердной тахикардии с блокадой, реже – в форме желудочковых аритмий.

Лечение

Следует применять промывание желудка и прием внутрь активированного угля в ранние сроки после передозировки.

В случае небольшой передозировки в большинстве случаев достаточно отмены дигоксина, контроля состояния пациента и нормализации содержания калия в сыворотке крови.

При необходимости могут назначаться антиаритмические средства (атропин, лидокаин, фенитоин и другие). Может возникнуть необходимость в имплантации электрокардиостимулятора или применении электрической кардиоверсии, однако в последнем случае существует риск развития резистентной к терапии фибрилляции желудочков. Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия обычно неэффективны.

При тяжелой передозировке может возникнуть фатальная гиперкалиемия. В таких случаях в дополнение к введению инсулина и инфузии глюкозы при отсутствии видимого купирования гиперкалиемии оправдано применение диализа.

Случаев передозировки варениклина в регистрационных клинических исследованиях не зарегистрировано.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Варениклин выводится при гемодиализе у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, однако опыта применения гемодиализа при передозировке нет.