Дигоксин и Парнавел Амло

Хроническая сердечная недостаточность при декомпенсированных клапанных пороках сердца, атеросклеротическом кардиосклерозе, перегрузке миокарда при артериальной гипертензии, особенно при наличии постоянной формы тахисистолической мерцательной аритмии или трепетания предсердий. Пароксизмальные наджелудочковые аритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия).

• артериальная гипертензия и/или ИБС: стабильная стенокардия напряжения у пациентов, которым требуется терапия периндоприлом и амлодипином.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Как и для всех сердечных гликозидов, дозу следует подбирать с осторожностью, индивидуально для каждого пациента в зависимости от основного заболевания, функции почек, наличия сопутствующих заболеваний, мышечной массы тела, возраста, приема других лекарственных препаратов и ответа на терапию.

Общие указания

1. При предсердных аритмиях необходимы более высокие дозы, чем при лечении сердечной недостаточности.
2. Дозу следует подбирать в расчете на мышечную массу тела, без учета массы жировой ткани, поскольку дигоксин не распределяется в жировую ткань.
3. Если возможно, целесообразен мониторинг КК для оценки функции почек.
4. При выборе дозы дигоксина для новорожденных и детей помимо массы тела важным фактором является возраст.

При подборе дозы следует принять во внимание водно-солевой баланс, степень оксигенации тканей, функцию щитовидной железы, сопутствующие заболевания и одновременный прием других лекарственных препаратов.

Взрослые и дети старше 10 лет

Терапия дигоксином может быть начата как с поддерживающей, так и с нагрузочной дозы, в зависимости от необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта.

Быстрая дигитализация с применением нагрузочной дозы

Если это целесообразно с медицинской точки зрения, быстрая дигитализация может быть достигнута рядом способов, например, от 750 до 1500 мкг (от 0.75 до 1.5 мг) в виде разовой дозы. Там, где срочность меньше или риск токсичности, например, у пожилых людей, пероральную нагрузочную дозу следует вводить в разделенных дозах с интервалом в 6 ч, причем примерно половина общей дозы назначается в качестве первой дозы.

Медленная дигитализация

Общая нагрузочная доза составляет 0.25-0.75 мг/сут (1-3 таб./сут) в течение 5-7 дней с последующим переходом на поддерживающее лечение.

Поддерживающая терапия

У пациентов с нормальной функцией почек поддерживающая суточная доза составляет 0.125-0.25 мг (0.5-1 таб.). При необходимости, особенно у пациентов с высокой мышечной массой тела, суточную дозу дигоксина можно увеличить до 0.5 мг (2 таб.).

При переходе на поддерживающую терапию равновесная концентрация дигоксина в плазме крови достигается на 6-7 день терапии.

Поддерживающую и нагрузочную дозы следует снижать при нарушении функции почек, гипокалиемии, гипотиреозе и низкой мышечной массе тела.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пожилых пациентов нагрузочная и поддерживающая дозы должны быть снижены. Поддерживающая суточная доза 0.125-0.25 мг обычно обеспечивает достаточный терапевтический эффект у данной категории пациентов.

Дети в возрасте от 3 до 10 лет

Подбор дозы требует индивидуального подхода. Ниже приведены средние значения доз для разных возрастных категорий.

Нагрузочные дозы для детей с нормальной функцией почек и мышечной массой тела:

• дети от 3 до 5 лет: 30-40 мкг/кг массы тела;
• дети от 5 до 10 лет: 20-35 мкг/кг массы тела.

В качестве первой дозы принимают 1/2 нагрузочной дозы. Затем, тщательно мониторируя состояние пациента, с учетом переносимости и ответа на лечение, применяют оставшуюся дозу равными частями каждые 6-8 ч.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая доза составляет 25-35% от нагрузочной дозы.

Дополнительные указания для пациентов:

1. Применять препарат только так, как назначено, не менять дозу самостоятельно.
2. Каждый день применять препарат в строгом соответствии с рекомендациями врача.
3. Если пропущен прием очередной дозы препарата, ее необходимо принять сразу же, как только появится возможность.
4. Если пациент не принимал препарат более 2 суток, об этом необходимо сообщить врачу.
5. Перед хирургическими операциями или при оказании неотложной помощи необходимо предупредить медперсонал о приеме дигоксина.
6. Без консультации с лечащим врачом нежелательно применение других лекарственных средств.

Препарат принимают внутрь, по 1 таб. 1 раз/сут, предпочтительно утром перед приемом пищи.

Дозу препарата подбирают после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата: периндоприла и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией и стабильной стенокардией.

При необходимости доза препарата может быть изменена на основании индивидуального подбора доз отдельных компонентов: (амлодипин 5 мг+периндоприл 4 мг) или (амлодипин 10 мг+периндоприл 4 мг) или (амлодипин 5 мг+периндоприл 8 мг) или (амлодипин 10 мг+периндоприл 8 мг).

Максимальная суточная доза: амлодипин 10 мг+периндоприл 8 мг.

Данную комбинацию можно назначать пациентам с КК более 60 мл/мин. Препарат противопоказан к применению у пациентов с КК менее 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью выраженности почечной недостаточности.

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью, т.к. отсутствуют рекомендации по дозам препарата у таких пациентов.

При применении препарата у пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Препарат не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения периндоприла и амлодипина у данных групп пациентов как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

• тяжелые формы желудочковой аритмии (фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия);
• интоксикация сердечными гликозидами;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (без сопутствующей фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточности);
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта с фибрилляцией предсердий (препарат наперстянки может спровоцировать желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков);
• AV-блокада II степени и преходящая полная AV-блокада;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой);
• гиперчувствительность к препаратам наперстянки, действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: AV-блокада I степени, указания на приступы Морганьи-Адамса-Стокса в анамнезе, желудочковая экстрасистолия, повышенная чувствительность каротидного синуса, синдром слабости синусового узла (СССУ), брадикардия; острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; тяжелые заболевания легких, гипоксия (включая гипоксию на фоне тяжелых заболеваний легких и сердца); сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом (артериовенозный шунт, анемия, инфекционные заболевания, гипертиреоз); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия в сочетании с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью; нарушения диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, тампонада сердца); выраженная дилатация полостей сердца, "легочное" сердце; хронический констриктивный перикардит, миокардит; при проведении электрической кардиоверсии; гипотиреоз; электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипокальциемия); почечная и печеночная недостаточность; беременность, пожилой возраст.

Амлодипин

• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• шок, включая кардиогенный шок;
• обструкция выходного тракта левого желудочка (например, выраженный стеноз аорты);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина.

Периндоприл

• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе (в т.ч. на фоне приема других ингибиторов АПФ);
• наследственный/идиопатический ангионевротический отек;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ.

Амлодипин+периндоприл

• почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность; аортальный и/или митральный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной функционирующей почки; почечная недостаточность (КК <60 мл/мин); системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); сниженный ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением поваренной соли, рвота, диарея); атеросклероз; цереброваскулярные заболевания; реноваскулярная гипертензия; сахарный диабет; применение дантролена, эстрамустина, калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и препаратов лития; гиперкалиемия; хирургическое вмешательство/общая анестезия; проведение гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран (риск развития анафилактоидных реакций); проведение афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата; одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых); состояние после трансплантации почки (отсутствие клинических данных); пожилой возраст; применение у пациентов негроидной расы.

Нежелательные эффекты перечислены в соответствии с классом системы органов и частотой возникновения. Частоту нежелательных реакций в соответствии с MedDRA определяли как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение концентрации гемоглобина и гематокрита.

Со стороны иммунной системы: нечасто - крапивница.

Метаболические нарушения: очень редко - гипергликемия, частота неизвестна - гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, головная боль, парестезии, вертиго; нечасто - бессонница, лабильность настроения, нарушение сна, тремор, гипестезии; очень редко - периферическая невропатия, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: часто - нарушения зрения, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения, приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД; нечасто - обморок; редко - боль за грудиной; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, аритмии (в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия и мерцательная аритмия), инсульт, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - ринит, бронхоспазм; очень редко - эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение вкусового восприятия, изменение ритма дефекации; очень редко - панкреатит, гиперплазия десен, гастрит, гепатит, холестатическая желтуха, цитолитический или холестатический гепатит.

Со стороны кожных покровов: часто - кожный зуд, кожная сыпь, алопеция, геморрагическая сыпь, фотосенсибилизация, повышенная потливость; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Аллергические реакции: нечасто - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовых складок и/или гортани; очень редко - отек Квинке.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - спазмы мышц; нечасто - артралгия, миалгия, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение мочеиспускания, никтурия, учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; очень редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - импотенция, гинекомастия.

Прочие: часто - периферические отеки, астения, повышенная утомляемость; нечасто - боль в грудной клетке, недомогание, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Лабораторные показатели: редко - повышение концентрации билирубина; очень редко - повышение активности ACT, АЛТ (наиболее часто - в сочетании с холестазом); частота неизвестна - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Дополнительные данные по амлодипину: зарегистрированы отдельные случаи экстрапирамидного синдрома при применении блокаторов медленных кальциевых каналов.

Сердечный гликозид, содержится в наперстянке шерстистой. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению - ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы сокращений миокарда. Улучшает работу сердца, при этом удлиняет диастолу. Систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличиваются ударный объем и минутный объем. Уменьшаются конечно-систолический объем и конечно-диастолический объем сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к уменьшению его размеров и, таким образом, снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшает чрезмерную симпатическую активность путем повышения чувствительности кардиопульмональных барорецепторов.

Оказывает отрицательное хронотропное действие. Урежение ЧСС в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом и происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусового узла. Большое значение в формировании отрицательного хронотропного действия имеет изменение рефлекторной регуляции сердечного ритма: у больных с мерцательной тахиаритмией происходит блокада проведения наиболее слабых импульсов; повышение тонуса n.vagus в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении минутного объема крови; снижение давления в устье полых вен и правом предсердии (как следствие увеличения сократимости миокарда левого желудочка, более полного его опорожнения, снижения давления в легочной артерии и гемодинамической разгрузки правых отделов сердца), устранение рефлекса Бейнбриджа и рефлекторной активации симпатоадреналовой системы (в ответ на увеличение минутного объема крови).

Уменьшает скорость проведения возбуждения через AV-узел и удлиняет эффективный рефрактерный период, благодаря увеличению активности блуждающего нерва или путем прямого действия на AV-узел, или за счет симпатолитического эффекта. В средних дозах не влияет на скорость проведения и рефрактерность проводящей системы Гиса-Пуркинье.

Оказывает прямое вазоконстрикторное действие, которое наиболее четко проявляется в случае, если не реализуется положительное инотропное действие. В то же время косвенный вазодилатирующий эффект (в ответ на повышение минутного объема крови и снижение излишней симпатической стимуляции сосудистого тонуса), как правило, превалирует над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего снижается ОПСС.

Повышает вентиляцию легких в ответ на вызываемую гипоксией стимуляцию хеморецепторов. Способствует нормализации функции почек и повышению диуреза.

Обладает выраженной способностью к кумуляции (материальной).

В высоких дозах повышает автоматизм синусового узла, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения и развитию аритмии.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в т.ч. и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады Na⁺-K⁺-насоса, снижается концентрация внутриклеточного K⁺ и повышается концентрация внутриклеточного Na⁺ и происходит сближение потенциала покоя с пороговым.

Комбинированный антигипертензивный и антиангинальный препарат, содержащий периндоприла эрбумин (ингибитор АПФ) и амлодипин (блокатор кальциевых каналов).

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на миокард, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением). У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, увеличивает время до наступления приступа стенокардии и ишемической депрессии сегмента ST на ЭКГ, снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении больного лежа и стоя). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко. Не вызывает снижения фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при лечении пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Периндоприл - ингибитор АПФ. АПФ или кининаза II является экзопептидазой, осуществляющей превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество - ангиотензин II, кроме того АПФ разрушает брадикинин, обладающий сосудорасширяющим действием, до неактивного гектапептида. Подавление активности АПФ приводит к снижению ангиотензина II, повышению активности ренина в плазме крови и ослаблению секреции альдостерона. Поскольку АПФ также разрушает брадикинин, подавление АПФ приводит и к повышению активности калликреин-кининовой системы.

Периндоприл действует посредством своего активного метаболита, периндоприлата. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro. Периндоприл оказывает терапевтический эффект при любой степени артериальной гипертензии, снижая систолическое и диастолическое АД в положении лежа и стоя. Уменьшает ОПСС, в результате чего усиливается периферический кровоток без изменений ЧСС. Почечный кровоток, как правило, усиливается, в то время как СКФ не меняется.

Гипотензивный эффект достигает своего максимума через 4-6 ч после однократного приема периндоприла внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Гипотензивное действие через 24 ч после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального гипотензивного эффекта. Снижение АД развивается быстро. Терапевтический эффект наступает менее чем через 1 месяц от начала терапии и не сопровождается тахикардией. Прекращение терапии не приводит к развитию синдрома отмены.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Эффективность применения периндоприла у пациентов со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности, приводила к существенному снижению абсолютного риска осложнений у пациентов ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру реваскуляризации.

Всасывание

Всасывание из ЖКТ вариабельно, составляет 70-80% от дозы. При приеме с пищей снижается скорость, но не изменяется степень всасывания. При приеме с большим количеством клетчатки (например, с отрубями) снижается количество всосавшегося дигоксина. Ряд кишечных бактерий метаболизируют дигоксин в неактивные производные (например, в дигидроксидигоксин), снижая ожидаемую эффективность терапии.

Распределение

Действие дигоксина развивается в интервале от 0.5 до 2 ч после приема. Максимальное действие дигоксина достигается через 2-6 ч. Способность накапливаться в тканях (кумулировать) объясняет отсутствие корреляции в начале лечения между выраженностью фармакодинамического эффекта и концентрацией его в плазме крови. C_max дигоксина в плазме крови достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 20-25%. Относительный V_d – 5 л/кг. Дигоксин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

Дигоксин выводится преимущественно почками (50-70% в неизменном виде). Т_1/2 составляет 36-48 ч. Выведение и Т_1/2 определяются функцией почек, при уремии на фоне хронической почечной недостаточности Т_1/2 может удлиняться до 96-144 ч. Интенсивность выведения почками определяется величиной клубочковой фильтрации.

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Являясь эффлюксным транспортером, локализованным на апикальной мембране энтероцитов, P-гликопротеин может лимитировать абсорбцию дигоксина. P-гликопротеин в проксимальных почечных канальцах, по-видимому, является важным фактором, участвующим в выведении дигоксина почками. При незначительной хронической почечной недостаточности снижение выведения дигоксина почками компенсируется за счет печеночного метаболизма дигоксина до неактивных метаболитов. При печеночной недостаточности компенсация происходит за счет усиления выведения дигоксина почками. Диализ или гемоперфузия неэффективны.

Величина абсорбции амлодипина и периндоприла при применении данной комбинации существенно не отличается от таковой при применении монопрепаратов.

Амлодипин

Амлодипин хорошо всасывается при приеме внутрь в терапевтических дозах. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина. C_max в плазме крови достигается через 6-12 ч. Абсолютная биодоступность составляет 64-80%. V_d составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97.5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.

Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Конечный T_1/2 из плазмы крови - 35-50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. Примерно 60% принятой дозы выводится почками, 10% - в неизмененном виде.

T_1/2 амлодипина удлиняется у пациентов с нарушениями функции печени.

Периндоприл

После приема внутрь периндоприл быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови в течение 1 ч. Прием пищи уменьшает биодоступность периндоприла, поэтому препарат следует принимать 1 раз/сут, утром, перед приемом пищи. Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от величины его дозы. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови (в основном, с АПФ) составляет 20%, и зависит от его концентрации. V_d свободного периндоприлата составляет примерно 0.2 л/кг. C_ss достигается в течение 4 дней после приема внутрь.

Периндоприл не обладает фармакологической активностью, является пролекарством. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита - периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 ч после приема внутрь.

T_1/2 периндоприла из плазмы крови составляет, приблизительно, 1 ч. Периндоприлат выводится почками, T_1/2 несвязанной фракции составляет примерно 17 ч.

Выведение периндоприлата замедлено у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной и почечной недостаточностью, поэтому наблюдение за такими пациентами должно включать в себя регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови. Диализный клиренс периндоприлата равен 70 мл/мин.

Беременность

Дигоксин проникает через плацентарный барьер, поэтому концентрация дигоксина в плазме крови плода аналогична концентрации в крови матери.

Дигоксин не противопоказан в период беременности, однако дозы дигоксина и контроль терапии у беременных женщин могут быть менее прогнозируемыми; в некоторых случаях в период беременности могут потребоваться более высокие дозы дигоксина. Как и для всех лекарственных препаратов, применение дигоксина оправдано только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не наблюдалось клинически значимых нежелательных эффектов в отношении плода или новорожденного в тех случаях, когда концентрации дигоксина в крови матери поддерживались в пределах нормального диапазона значений. Считается, что прямое действие дигоксина на миометрий может вызвать относительную незрелость плода и его низкую массу тела, однако нельзя исключить влияния имеющегося заболевания сердца. Назначение дигоксина матери было эффективно для лечения тахикардии и хронической сердечной недостаточности у плода.

У женщин с интоксикацией препаратами наперстянки отмечались нежелательные эффекты в отношении плода.

Период грудного вскармливания

Дигоксин проникает в молоко матери. Поскольку нет данных о вызываемом дигоксином воздействии на новорожденного, при необходимости его применения в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии дигоксина на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Применение препарата данной комбинации противопоказано при беременности.

Не рекомендуется применять комбинацию Амлодипин+Периндоприл в период лактации из-за отсутствия соответствующего клинического опыта применения периндоприла и амлодипина как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.

Противопоказано применение препарата у детей в возрасте до 3 лет (в связи с твердой лекарственной формой).

При остром инфаркте миокарда или тяжелых заболеваниях легких необходимы исключительные меры предосторожности, т.к. такие пациенты обладают повышенной чувствительностью к аритмиям, развитие которых может спровоцировать лечение препаратами наперстянки.

При повышенной чувствительности каротидного синуса или СССУ дигоксин следует применять только после имплантации электрокардиостимулятора, поскольку в таких случаях препараты наперстянки могут вызвать выраженную синусовую брадикардию или синоатриальную блокаду.

У пациентов с амилоидозом сердца следует избегать приема дигоксина или применять его с крайней осторожностью. Дигоксин связывается с амилоидом, поэтому может возникнуть интоксикация дигоксином.

Гипоксия (на фоне тяжелых заболеваний легких или сердца) повышает чувствительность миокарда к препаратам наперстянки.

Лечение дигоксином следует прекратить за два дня до плановой электрической кардиоверсии; в противном случае может развиться устойчивая к лечению фибрилляция желудочков. При острой необходимости проведения электрической кардиоверсии у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, рекомендуется использовать низкие напряжения.

У пациентов, получающих препараты наперстянки, тест на переносимость физической нагрузки может выявить ложные изменения сегмента ST и зубца T.

Синусовая тахикардия не является показанием к применению дигоксина за исключением случаев, когда она ассоциирована с сердечной недостаточностью.

Препараты наперстянки менее эффективны при гиперсистолической сердечной недостаточности (т.е. при сердечной недостаточности, вызванной артериовенозными анастомозами, анемией, инфекцией или гипертиреозом).

Предсердные аритмии, вызванные гипертиреозом, обычно проявляют устойчивость к лечению препаратами наперстянки, тогда как при гипотиреозе обычно необходимы более низкие дозы дигоксина.

Гиперкальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия могут способствовать интоксикации препаратами наперстянки, поэтому перед лечением дигоксином следует нормализовать содержание этих электролитов.

При гипокальциемии дигоксин может быть неэффективен.

В качестве одного из методов контроля уровня дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют мониторинг их концентрации в плазме крови. Также рекомендуется мониторирование функции почек у пациентов, находящихся на длительной терапии препаратами наперстянки.

Данный препарат не следует принимать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

У пациентов с нарушением функции печени T_1/2 амлодипина удлиняется. При назначении препарата таким пациентам следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать активность печеночных ферментов.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA) лечение следует проводить с осторожностью, в связи с возможностью развития отека легких.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, губ, языка, голосовых складок, и/или гортани. При появлении этих симптомов применение препарата следует немедленно прекратить; пациент должен находиться под наблюдением до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью.

Если ангионевротический отек затрагивает только лицо и губы, то его проявления обычно проходят самостоятельно или для лечения его симптомов могут применяться антигистаминные препараты. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком языка или гортани, может привести к обструкции дыхательных путей и летальному исходу. При появлении таких симптомов следует немедленно ввести п/к эпинефрин (адреналин) в разведении 1:1000 (0.3 или 0.5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с применением ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития на фоне применения препаратов этой группы.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С-1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения применения ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциального диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (Hymenoptera). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов, склонных к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения ингибитора АПФ пациентам, получающим иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, развития анафилактоидных реакций можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала проведения процедуры десенсибилизации.

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата могут развиваться угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует прекратить терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза ЛПНП с использованием высокопроточных мембран.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно использовать мембрану другого типа и применять гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, возможны случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в отсутствие других осложнений нейтропения развивается редко и проходит самостоятельно после отмены ингибиторов АПФ.

Периндоприл необходимо с большой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями соединительной ткани и одновременно получающих иммуносупрессивную терапию, аллопуринол или прокаинамид, особенно при существующих нарушениях функции почек. У некоторых пациентов могут развиваться тяжелые инфекции, не поддающиеся интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла рекомендуется контроль количества лейкоцитов в плазме крови. Пациента следует предупредить о том, что в случае появления каких-либо признаков инфекционного заболевания (боль в горле, повышение температуры тела) необходимо обратиться к врачу.

При циррозе печени, сопровождающимся отеками и асцитом, артериальной гипотензией, хронической сердечной недостаточностью может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов в плазме крови (на фоне диеты с ограничением поваренной соли длительного приема диуретиков).

Применение ингибитора АПФ вызывает блокаду РААС, в связи с этим возможно резкое снижение АД и/или повышение концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующее о развитии острой почечной недостаточности, что чаще наблюдается при приеме первой дозы или в течение первых 2 недель терапии препаратом.

Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко возникает у пациентов без сопутствующих заболеваний. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой диеты с ограничением поваренной соли, гемодиализе, при диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензией с высокой активностью ренина. У пациентов с высоким риском развития симптоматической артериальной гипотензии следует тщательно контролировать АД, функцию почек и содержание калия в сыворотке крови во время терапии препаратом. Те же меры предосторожности относятся к пациентам со стенокардией или цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженное снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

В случае развития артериальной гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости - восполнить ОЦК в/в введением 0.9% раствора натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата. После восстановления ОЦК и АД лечение препаратом может быть продолжено.

Одновременное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей поваренной соли не рекомендуется.

На фоне терапии ингибитором АПФ может возникать сухой непродуктивный кашель, который исчезает после отмены препаратов этой группы. При появлении сухого кашля следует помнить о возможной связи этого симптома с применением ингибитора АПФ.

При нарушении функции почек (КК менее 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина. Регулярный контроль содержания калия и креатинина в плазме крови являются необходимым условием в лечении таких пациентов. У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, принимавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение концентраций мочевины и креатинина в плазме крови, обратимое после отмены терапии. Эти изменения более вероятны у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с реноваскулярной гипертензией существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без очевидных признаков существующих заболеваний почек, которые принимали периндоприл одновременно с диуретиком, отмечалось небольшое и временное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. Эти изменения чаще развиваются у пациентов с предшествующим нарушением функции почек.

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождается синдромом, развитие которого начинается с холестатической желтухи и который затем прогрессирует до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. Если во время применения ингибитора АПФ появляется желтуха или повышается активность печеночных трансаминаз, ингибитор АПФ следует немедленно отменить, а пациент должен оставаться под соответствующим медицинским наблюдением.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне применения ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, возможно, оказывает менее выраженное гипотензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у больных с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина плазмы крови.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов, подвергающихся обширному хирургическому вмешательству и/или общей анестезии, может привести к выраженному снижению АД, если применяются средства для общей анестезии с гипотензивным действием. Это связано с блокированием образования ангиотензина II на фоне компенсаторного повышения активности ренина. Если развитие артериальной гипотензии связано с описанным механизмом, следует увеличить ОЦК. Рекомендуется прекратить применение препарата за 24 ч до хирургического вмешательства.

На фоне терапии ингибиторами АПФ, включая периндоприл, у некоторых пациентов может повышаться содержание калия в плазме крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст (старше 70 лет), сахарный диабет, интеркурентные состояния, в частности, дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз, одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), лекарственные препараты или добавки содержанием калия, калийсодержащие заменители пищевой соли или одновременное применение других препаратов, повышающих содержание калия в плазме крови (например, гепарин). Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда угрожающие жизни аритмии. При необходимости одновременного применения периндоприла и одного из указанных выше средств, следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь и/или инсулин, в первые несколько месяцев терапии ингибиторами АПФ необходим усиленный контроль концентрации глюкозы в крови.

Использование в педиатрии

Препарат противопоказан детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности препарата у этой возрастной группы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения головокружения и других побочных эффектов на фоне применения данной комбинации необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Назначаемые одновременно лекарственные препараты могут влиять на чувствительность тканей к препаратам наперстянки, степень кишечной абсорбции, распределение, связывание с белками плазмы и тканями и экскрецию дигоксина почками. Поскольку дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, в случае возможного лекарственного взаимодействия рекомендуется определение концентрации дигоксина в сыворотке крови.

При одновременном назначении дигоксина с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию и гипомагниемию (например, ГКС, петлевыми (например, фуросемид) и тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид, индапамид), слабительными средствами, амфотерицином В, бета₂-агонистами (например, сальбутамол)), могут усиливаться токсические эффекты дигоксина. Перед началом дигитализации необходимо нормализовать содержание калия в сыворотке крови.

Кальций, особенно при в/в введении, может вызывать развитие тяжелых нарушений ритма у пациентов, принимающих препараты наперстянки.

Хинидин, блокаторы медленных кальциевых каналов (например, нифедипин, дилтиазем), бета-адреноблокаторы (например, карведилол), амиодарон, пропафенон, аторвастатин, флекаинид, НПВС (например, индометацин, диклофенак, ибупрофен), противогрибковые препараты (например, итраконазол), антиагреганты (например, тикагрелор), ингибиторы протонной помпы (например, рабепразол, омепразол, эзомепразол, лансопразол), анксиолитики (например, алпразолам) и некоторые антибиотики (например, эритромицин, тетрациклин, азитромицин, триметоприм) могут повышать концентрацию дигоксина в сыворотке крови вследствие увеличения его всасывания из ЖКТ у пациентов, принимающих сердечные гликозиды, тем самым повышая риск интоксикации.

Сердечно-сосудистые средства

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II могут вызвать гиперкалиемию, которая может ослабить связывание дигоксина с тканями и привести к повышению содержания дигоксина в крови. Эти лекарственные средства могут приводить к развитию почечной недостаточности и повышению концентрации дигоксина в плазме крови из-за снижения его почечной экскреции. При одновременном приеме с каптоприлом возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови, однако это имеет клиническое значение только у пациентов с нарушением функции почек или тяжелой застойной сердечной недостаточностью.

Прием телмисартана вызывает повышение концентрации дигоксина в плазме крови, поэтому при одновременном приеме этих препаратов необходим тщательный контроль состояния пациента.

При проведении исследований клинически значимого взаимодействия дигоксина с другими ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (цилазаприл, эналаприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл и трандолаприл; кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лозартан и валсартан) не обнаружено, однако в целях безопасности оправдан мониторинг эффектов одновременного применения.

Нитропруссид и гидралазин увеличивают почечный клиренс дигоксина вследствие повышения почечного кровотока и канальцевой секреции, снижая концентрацию дигоксина в плазме крови.

Одновременное применение дигоксина с бета-адреноблокаторами (в т.ч. соталолом) или блокаторами медленных кальциевых каналов повышает риск проаритмических событий и может спровоцировать остановку сердца, поскольку эти препараты оказывают аддитивное действие на AV-узел.

Одновременное применение дигоксина с симпатомиметиками повышает частоту возникновения желудочковых аритмий, поскольку оба лекарственных средства повышают эктопическую пейсмейкерную активность.

Одновременное применение дигоксина с ивабрадином может повысить риск развития брадикардии.

Средства, повышающие содержание калия в сыворотке крови (например, спиронолактон, амилорид, триамтерен, соли калия, сукцинилхолин), могут вызвать аритмию.

Фенитоин может снижать равновесную концентрацию дигоксина.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, примидон, топирамат, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация).

Антацидные средства, каолин/пектин, сульфасалазин, некоторые слабительные средства, неомицин, колестирамин, некоторые противоопухолевые препараты, метоклопрамид снижают абсорбцию дигоксина и могут привести к неэффективности дигоксина.

Вследствие понижения перистальтики кишечника пропантелин и дифеноксилат увеличивают всасывание дигоксина, вследствие чего может развиться дигиталисная интоксикация.

Ингибиторы P-гликопротеина

Дигоксин является субстратом Р-гликопротеина. Следовательно, ингибиторы P-гликопротеина (такие, как верапамил, циклоспорин, противогрибковые препараты (например, изавуконазол, кетоконазол), противовирусные препараты (например, ритонавир, телапревир, саквинавир), антиангинальные препараты (ранолазин)) могут увеличивать концентрацию дигоксина в крови за счет увеличения его абсорбции и/или за счет уменьшения его почечного клиренса.

Изавуконазол может увеличивать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина. При одновременном назначении с изавуконазолом может потребоваться коррекция доз препаратов, являющихся субстратами P-гликопротеина, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон, к таким препаратам относится дигоксин. Одновременное назначение с изавуконазолом ведет к увеличению средней AUC до 125% и его средней C_max до 133%. Следует проводить периодическое определение концентрации дигоксина в сыворотке крови и использовать полученные данные для титрования дозы препарата. Коррекции дозы изавуконазола не требуется.

При назначении гормонов щитовидной железы усиливается обмен веществ, что может потребовать увеличения дозы дигоксина.

Препараты, значительно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (более чем на 50%): амиодарон, каптоприл, дронедарон, эритромицин, итраконазол, пропафенон, хинидин, ранолазин, ритонавир, телапревир, тетрациклин, верапамил – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Дозу дигоксина следует снижать при их одновременном применении на 30-50%, продолжая мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

Препараты, умеренно повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (менее чем на 50%): аторвастатин, карведилол, дилтиазем, индометацин, изавокуназол, нифедипин, пропантелин, хинидин, рабепразол, саквинавир, спиронолактон, телмисартан, тикагрелор, триметоприм – следует измерить сывороточные концентрации дигоксина перед применением сопутствующей терапии. Уменьшить дозу дигоксина примерно на 15-30% и продолжить мониторинг.

Препараты, повышающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови (степень влияния не установлена): алпразолам, азитромицин, циклоспорин, диклофенак, дифеноксилат, эпопростенол, эзомепразол, ибупрофен, кетоконазол, лансопразол, метформин, омепразол – измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. В случае необходимости снизить дозу дигоксина и продолжить мониторинг.

Препараты, снижающие концентрацию дигоксина в сыворотке крови:

• противоопухолевые препараты: доксорубицин, метотрексат, винкристин или лучевая терапия;
• индукторы метаболизма лекарственных средств: барбитураты, фенитоин, рифампицин;
• препараты для лечения заболеваний ЖКТ: антациды, активированный уголь, каолин-пектин, метоклопрамид, неомицин, смолы (колестирамин), сульфасалазин, сукральфат;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: амфотерицин В, селективные агонисты бета₂-адренорецепторов (альбутерол, сальбутамол, тербуталин), ГКС, слабительные средства;
• миорелаксанты: сукцинилхолин (суксаметоний);
• периферические вазодилататоры: гидралазин, нитропруссид;
• противодиабетические препараты: эксенатид, миглитол, акарбоза;
• антидепрессанты: препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);
• другие препараты: пеницилламин;
• употребление пищи с высоким содержанием отрубей.

При совместном применении дигоксина с препаратами, снижающими его концентрацию в крови, необходимо измерение сывороточных концентраций дигоксина перед применением сопутствующих препаратов. Увеличить дозу дигоксина в случае необходимости на 20-40% и продолжить мониторинг.

Амлодипин

В экспериментальных исследованиях на животных после введения верапамила и дантролена (в/в) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно-сосудистой недостаточности, ассоциированные с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. и амлодипина, и дантролена.

При одновременном применении индукторов CYP3A4 (рифампицин, препараты зверобоя продырявленного, противосудорожные средства, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон) возможно снижение плазменной концентрации амлодипина вследствие усиления его метаболизма в печени. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина и индукторов микросомального окисления и при необходимости корректировать дозу амлодипина.

При совместном применении сильных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые препараты из группы азолов (итраконазол и кетоконазол), антибиотики из группы макролидов, такие как эритромицин и кларитромицин, а также верапамил и дилтиазем) возможно увеличение плазменной концентрации амлодипина и усиление риска развития побочных эффектов, особенно у пациентов пожилого возраста. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении и, при необходимости, корректировать дозу амлодипина.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов (бисопролол, метопролол) и альфа- и бета-адреноблокатора карведилола, применяемых при хронической сердечной недостаточности, повышает риск развития артериальной гипотензии и ухудшение течения хронической сердечной недостаточности у пациентов с неконтролируемой или латентно протекающей хронической сердечной недостаточностью (усиление инотропного эффекта). Кроме этого, бета-адреноблокаторы могут уменьшить чрезмерную рефлекторную сердечную симпатическую активацию на фоне сопутствующей хронической сердечной недостаточности.

Периндоприл

Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли могут привести к существенному повышению содержания калия в плазме крови, поэтому их применение одновременно с ингибиторами АПФ не рекомендовано. Если одновременная терапия необходима (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ были зарегистрированы случаи обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременная терапия периндоприлом и препаратами лития не рекомендуется. При необходимости комбинированной терапии проводить ее следует под регулярным контролем концентрации лития в плазме крови.

Одновременное применение с эстрамустином сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (более 3 г/сут) и неселективных НПВС, может привести к снижению диуретического, натрийуретического и гипотензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам в этом случае необходимо компенсировать потерю жидкости тщательно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Применение ингибиторов АПФ может усиливать гипогликемический эффект инсулина или производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие эпизодов гипогликемии отмечалось очень редко (возможно имеет место увеличение толерантности к глюкозе, приводящее к уменьшению потребности в инсулине).

У пациентов, принимающих диуретики, особенно при избыточном выведении жидкости и/или электролитов, в начале применения ингибиторов АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития артериальной гипотензии можно уменьшить путем отмены диуретика, повышением потребления жидкости и/или поваренной соли перед началом терапии, начиная терапию с низких доз периндоприла с дальнейшим постепенным их увеличением.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

У пациентов, получающих одновременную инъекционную терапию препаратами золота (натрия ауротиомалат) и ингибиторами АПФ, включая периндоприл, редко отмечаются нитратоподобные реакции (приливы крови к коже лица, тошнота, рвота, снижение АД).

Одновременное применение с ингибиторами АПФ аллопуринола, цитостатических и иммуносупрессивных средств, ГКС (при системном применении) и прокаинамида может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению гипотензивного эффекта.

Амлодипин+Периндоприл

При одновременном применении баклофена возможно потенцирование гипотензивного действия. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина.

При одновременном применении антигипертензивных препаратов (например, бета-адреноблокаторов) и вазодилататоров возможно усиление гипотензивного эффекта периндоприла и амлодипина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Одновременное применение кортикостероидов (минерало- и глюкокортикоидов), тетракозактида снижает гипотензивное действие (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Альфа-адреноблокаторы (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают гипотензивное действие и повышают риск ортостатической гипотензии.

Амифостин может потенцировать гипотензивный эффект амлодипина.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии усиливают гипотензивный эффект и повышают риск развития ортостатической гипотензии.

Передозировка встречается относительно часто, поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном. Концентрации в плазме крови, превышающие 2 нг/мл (2.56 нмоль/л), считаются токсическими, передозировка дигоксина сверх 10 мг приводит к смерти.

Симптомы

Ранними симптомами передозировки являются тошнота, рвота, снижение аппетита, сопровождающееся диарей или без нее, боль в животе, слюнотечение и потливость. Симптомами передозировки со стороны ЦНС могут выступать головная боль, боль в области лица, слабость, парестезия, депрессия, галлюцинации, дезориентация, расстройство восприятия/распознавания цвета.

Со стороны сердца могут возникнуть аритмии различного типа: желудочковая экстрасистолия, бигеминия, тригеминия, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада, предсердная тахикардия с AV-блокадой или без таковой, эктопический (узловой) ритм, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков. Ранним симптомом может стать удлинение интервала PQ на ЭКГ. Характерным симптомом является корытообразная депрессия сегмента ST; однако она не во всех случаях является признаком интоксикации, поскольку может быть вызвана просто лечением препаратами наперстянки.

Дети. У детей ранние признаки интоксикации проявляются частично в форме симптомов со стороны ЖКТ и частично в форме сердечных аритмий, наиболее часто – в форме нарушений проводимости, предсердной тахикардии с блокадой, реже – в форме желудочковых аритмий.

Лечение

Следует применять промывание желудка и прием внутрь активированного угля в ранние сроки после передозировки.

В случае небольшой передозировки в большинстве случаев достаточно отмены дигоксина, контроля состояния пациента и нормализации содержания калия в сыворотке крови.

При необходимости могут назначаться антиаритмические средства (атропин, лидокаин, фенитоин и другие). Может возникнуть необходимость в имплантации электрокардиостимулятора или применении электрической кардиоверсии, однако в последнем случае существует риск развития резистентной к терапии фибрилляции желудочков. Форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия обычно неэффективны.

При тяжелой передозировке может возникнуть фатальная гиперкалиемия. В таких случаях в дополнение к введению инсулина и инфузии глюкозы при отсутствии видимого купирования гиперкалиемии оправдано применение диализа.