Диданозин и Неулептил

Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

Взрослые:

• острые психотические расстройства;
• хронические психотические расстройства, такие как шизофрения, хронические нешизофренические бредовые расстройства (параноидальные бредовые расстройства, хронические галлюцинаторные психозы) (для лечения и профилактики рецидивов);
• тревожное состояние, психомоторное возбуждение, агрессивное или опасное импульсивное поведение (в качестве дополнительного препарата для краткосрочного лечения этих состояний.

Дети старше 3 лет:

• тяжелые поведенческие расстройства с ажитацией и возбудимостью.

Внутрь. Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста и массы тела пациента.

При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы и/или увеличение интервалов между дозами в зависимости от клиренса креатинина.

При применении диданозина в составе комбинированной терапии требуется снижение его дозы.

Режим дозирования значительно варьирует в зависимости от показаний и состояния пациента. Дозы препарата должны подбираться индивидуально. Если позволяет состояние пациента, лечение следует начинать с низких доз, которые затем можно постепенно увеличивать. Всегда следует применять минимальную эффективную дозу.

Суточную дозу следует разделять на 2 или 3 приема, большую часть дозы всегда следует принимать вечером.

Флакон 30 мл имеет капельницу, позволяющую отмерять количество препарата из расчета, что в 1 капле содержится 1 мг перициазина.

В упаковке с флаконами по 125 мл имеется дозирующее устройство с градуированной шкалой, позволяющее отмерять количество препарата, начиная с дозы 10 мг и максимально до 150 мг.

Взрослые

Общие рекомендации

Суточная доза может варьировать от 30 мг до 100 мг. Максимальная суточная доза составляет 200 мг.

Лечение острых и хронических психотических расстройств

Начальная суточная доза составляет 75 мг (разделенная на 2-3 приема). Суточную дозу можно увеличивать на 25 мг в неделю до достижения оптимального эффекта (в среднем до 100 мг/сут). В исключительных случаях суточную дозу можно увеличивать до 200 мг.

Лечение тревожного состояния, психомоторного возбуждения, агрессивного или опасного импульсивного поведения

Неулептил применяют в качестве дополнительного препарата для краткосрочного лечения.

Начальная суточная доза составляет 15-30 мг (разделенная на 2 приема). Длительность краткосрочного лечения определяется врачом.

У пациентов пожилого возраста дозы при всех показаниях следует снизить в 2-4 раза.

Дети старше 3 лет

Лечение тяжелых поведенческих расстройств с ажитацией и возбудимостью

Суточная доза составляет 0.1-0.5 мг/кг массы тела в сутки.

Повышенная чувствительность к диданозину; одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином; одновременное применение со ставудином; период грудного вскармливания.

С осторожностью: у больных с повышенным риском развития панкреатита, с панкреатитом в анамнезе, у пациентов с факторами риска развития молочнокислого ацидоза (ожирение, длительное лечение нуклеотидными аналогами), при прогрессирующей ВИЧ-инфекции, с периферической нейропатией в анамнезе, у пациентов принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии), у пожилых больных, при лечении больных с нарушенной функцией почек нескорректированными дозами препарата, у пациентов с заболеваниями органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки). С особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Пациентам с массой тела < 60 кг и клиренсом креатинина < 10 мл/мин рекомендовано применение в виде соответствующих лекарственных форм.

• повышенная чувствительность к перициазину и/или другим компонентам препарата;
• закрытоугольная глаукома;
• задержка мочи на фоне заболеваний предстательной железы;
• агранулоцитоз в анамнезе;
• порфирия в анамнезе;
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол, за исключением их применения у пациентов с болезнью Паркинсона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"));
• сосудистая недостаточность (коллапс);
• острое отравление веществами, угнетающими ЦНС, или кома;
• сердечная недостаточность;
• феохромоцитома;
• тяжелая псевдопаралитическая миастения (болезнь Эрба-Гольдфлама);
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст младше 3 лет.

С осторожностью:

• у пациентов с предрасполагающими факторами для развития желудочковых аритмий (с сердечно-сосудистыми заболеваниями; врожденным удлиненным интервалом QT; брадикардией; гипокалиемией, гипомагниемией; голодающих и/или злоупотребляющих алкоголем; получающих сопутствующую терапию препаратами, способными удлинять интервал QT и/или вызывать выраженную брадикардию менее 55 уд./мин, замедлять внутрисердечную проводимость, изменять электролитный состав крови), т.к. нейролептики из группы производных фенотиазина в очень редких случаях могут вызывать удлинение интервала QT (этот эффект зависит от дозы) и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых аритмий, включая двунаправленную желудочковую тахикардию типа "пируэт", которая может представлять опасность для жизни (внезапная смерть);
• у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (риск кумуляции препарата);
• у пациентов пожилого возраста (из-за повышенной предрасположенности к развитию постуральной гипотензии, чрезмерному гипотензивному и седативному эффектам, развитию экстрапирамидных расстройств, гипертермии в жаркую и гипотермии в холодную погоду, к развитию запоров [риск паралитической кишечной непроходимости] и возможной гипертрофии предстательной железы), из-за риска кумуляции препарата вследствие снижения функции печени и почек;
• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в связи с риском развития гипотензивного и хинидиноподобного эффектов, а также способности препарата вызывать тахикардию);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (повышенный риск летального исхода);
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (у пациентов пожилого возраста с деменцией наблюдалось троекратное увеличение частоты развития инсультов);
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов с эпилепсией, не получающих адекватной противосудорожной терапии (нейролептики из группы производных фенотиазина снижают порог судорожной готовности);
• у пациентов с болезнью Паркинсона;
• у пациентов с гипертиреозом (повышение риска развития агранулоцитоза при применении перициазина в сочетании с препаратами для лечения гипертиреоза);
• у пациентов с изменениями картины периферической крови (повышенный риск развития лейкопении или агранулоцитоза);
• у пациентов с раком молочной железы (возможность прогрессирования заболевания в связи с повышением концентрации пролактина в крови);
• у пациентов детского возраста, особенно младше 6 лет (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (требуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови из-за возможности развития гипергликемии или снижения толерантности к глюкозе; кроме этого следует учитывать, что препарат Неулептил , раствор для приема внутрь, содержит сахарозу).

Со стороны пищеварительной системы и печени: анорексия, диспепсия, тошнота, рвота, абдоминальные боли, диарея, повышенное газообразование, гепатит, печеночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, панкреатит (в т.ч. со смертельным исходом), лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, сухость во рту.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, ретробульбарный неврит, депигментация сетчатки.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (с повышением или без повышения уровня креатинкиназы), артралгия, миопатия, рабдомиолиз (включая острую почечную недостаточность).

Со стороны системы кроветворения: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет, гипогликемия, гипергликемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы, липазы, ACT, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия.

Прочие: алопеция, анафилактоидные реакции, астения, озноб/лихорадка, боль, нарушение перераспределения/накопления жировой клетчатки.

Ниже перечислены нежелательные реакции, частота развития которых может как зависеть, так и не зависеть от принимаемой дозы препарата, и в последнем случае быть следствием повышенной индивидуальной чувствительности пациента.

Психические нарушения: апатия, тревога, изменения настроения, ажитация; в отдельных случаях возможны парадоксальные эффекты - бессонница, инверсия сна, повышение агрессивности и усиление психотической симптоматики.

Со стороны нервной системы: седативный эффект или сонливость, более выраженные в начале лечения и обычно проходящие через несколько дней; экстрапирамидные расстройства (чаще возникающие при применении препарата в высоких дозах) - ранние дискинезии (острые дистонии) (спастическая кривошея, окулогирные кризы, тризм и т.п.), возникающие обычно в течение 4 дней после начала лечения или увеличения дозы; паркинсонизм, который чаще развивается у пациентов пожилого возраста и/или после длительного лечения (в течение недель или месяцев) и частично устраняется при назначении центральных м-холиноблокаторов и проявляется появлением одного или нескольких из следующих симптомов (тремор /очень часто является единственным проявлением паркинсонизма/, ригидность, акинезия в сочетании с мышечным гипертонусом или без него); поздние дискинезии (дистонии), обычно (но не всегда) возникающие при длительном лечении и/или применении препарата в высоких дозах, и способные возникать даже после прекращения лечения (при их возникновении центральные м-холиноблокаторы не оказывают эффекта и могут вызвать ухудшение); гиперкинетически-гипертоническая и экспираторная моторная активность; акатизия, которая обычно наблюдается после приема высоких начальных доз препарата.

Злокачественный нейролептический синдром, потенциально летальный синдром, способный возникать при приеме всех нейролептиков и проявляющийся гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными расстройствами (бледность, тахикардия, неустойчивое АД, повышенное потоотделение, одышка) и нарушениями сознания вплоть до комы. Возникновение злокачественного нейролептического синдрома требует немедленного прекращения лечения нейролептиками. Хотя этот эффект перициазина и других нейролептиков связан с идиосинкразией, существуют предрасполагающие факторы для его возникновения, такие как дегидратация или органические поражения головного мозга (см. раздел "Особые указания").

Угнетение дыхания (возможно у пациентов с предрасполагающими факторами к развитию угнетения дыхания, например, у пациентов, получающих другие лекарственные средства, способные угнетать дыхание, у пациентов старческого возраста и т.п.).

Нарушения со стороны вегетативной нервной системы - эффекты, обусловленные блокадой м-холинорецепторов (сухость во рту, парез аккомодации, задержка мочи, запоры, паралитическая кишечная непроходимость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, обычно постуральная гипотензия (чаще возникающая у пациентов пожилого возраста и пациентов со снижением ОЦК, особенно в начале лечения и при применении высоких начальных доз; аритмии, включая предсердные нарушения ритма, AV-блокаду, желудочковую тахикардию, в т.ч. потенциально летальную желудочковую тахикардию типа "пируэт", более вероятные при применении высоких доз (см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания"); изменения ЭКГ, обычно незначительные - удлинение интервала QT, депрессия сегмента ST, появление зубца U и изменения зубца Т; при применении нейролептиков наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоэмболию легочной артерии (иногда с летальным исходом) и случаи развития тромбозов глубоких вен (см. раздел "Особые указания"); единичные случаи внезапной смерти, возможно вызванной кардиологическими причинами (см. раздел "Особые указания"), а также необъяснимые случаи внезапной смерти были отмечены у пациентов, принимавших нейролептики из группы производных фенотиазина.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ (чаще возникающие при применении препарата в высоких дозах): гиперпролактинемия, которая может приводить к аменорее, галакторее, гинекомастии, импотенции, фригидности; увеличение массы тела; нарушения терморегуляции; гипергликемия, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны иммунной системы: аллергические кожные реакции, кожная сыпь; бронхоспазм, отек гортани, ангионевротический отек, гипертермия и другие аллергические реакции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: фотосенсибилизация (чаще при применении препарата в высоких дозах); контактная сенсибилизация кожи (см. раздел "Особые указания").

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (наблюдается у 30% пациентов, получающих высокие дозы нейролептиков); агранулоцитоз, развитие которого не зависит от дозы, и который может возникать как сразу, так и после продолжающейся в течение 2-3 месяцев лейкопении.

Со стороны органа зрения: коричневатые отложения в передней камере глаза, пигментация роговицы и хрусталика вследствие накопления препарата, обычно не влияющие на зрение (особенно при применении высоких доз препаратов из группы производных фенотиазина в течение длительного времени).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха и поражения печени, преимущественно холестатические или смешанного типа, требующие прекращения приема препарата.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: неонатальный абстинентный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: положительный серологический тест на наличие антинуклеарных антител без клинических проявлений волчаночного эритематоза.

Со стороны половых органов и молочной железы: приапизм (очень редко).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: заложенность носа; очень редко - развитие синдрома отмены при резком прекращении лечения высокими дозами перициазина, проявляющегося тошнотой, рвотой, бессонницей и возможностью обострения основного заболевания или развития экстрапирамидных расстройств.

Противовирусное средство, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активен в отношении ВИЧ. После проникновения диданозина в клетку, метаболизируется клеточными ферментами до активного метаболита - дидеоксиаденозина трифосфата, который ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ. Под действием диданозина увеличивается число клеток с CD4⁺-рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержание вирусного белка (антигена P24) в крови.

Перициазин является нейролептиком из группы пиперидиновых производных фенотиазина, антидофаминергическая активность которого обусловливает развитие терапевтического антипсихотического (без стимулирующего компонента), а также противорвотного и гипотермического эффектов препарата. Однако с антидофаминергической активностью также связано и развитие его побочных эффектов (экстрапирамидного синдрома, двигательных расстройств и гиперпролактинемии).

Антидофаминергическая активность перициазина является умеренно выраженной, благодаря чему он оказывает умеренное антипсихотическое действие при умеренной выраженности экстрапирамидных расстройств. Благодаря блокирующему влиянию перициазина на адренорецепторы ретикулярной формации ствола головного мозга и центральные гистаминовые рецепторы, препарат оказывает отчетливое седативное действие, которое также может быть желательным клиническим эффектом, особенно при злобно-раздражительном и гневливом видах аффекта, причем уменьшение агрессивности не сопровождается возникновением вялости и заторможенности. По сравнению с хлорпромазином перициазин обладает более выраженным антисеротониновым, противорвотным и центральным седативным действием, но менее выраженным антигистаминным действием.

Перициазин уменьшает агрессивность, возбудимость, расторможенность, благодаря чему он эффективен при нарушениях поведения. Из-за нормализующего влияния на поведение перициазин получил название "корректор поведения".

Блокада периферических гистаминовых H₁-рецепторов обусловливает противоаллергическое действие препарата. Блокада периферических адренергических структур проявляется его гипотензивным действием. Помимо этого, препарат обладает холинолитической активностью.

Диданозин быстро разрушается при кислых значениях рН. Поэтому все лекарственные формы для приема внутрь содержат буферные вещества, которые повышают рН желудочного сока и тем самым уменьшают распад диданозина и усиливают его всасывание. C_max в плазме достигается через 0.5-1 ч. Проникает через ГЭБ. V_d составляет 0.7-1 л/кг. T_1/2 составляет 1.5 ч. Выводится с мочой.

Всасывание и распределение

После приема внутрь перициазин хорошо абсорбируется, однако, как и другие производные фенотиазина, подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в кишечнике и/или печени, поэтому после его приема внутрь концентрация неизмененного перициазина в плазме крови ниже, чем при в/м введении и варьирует в широких пределах. После приема внутрь 20 мг перициазина (2 капсулы) C_max достигается в течение 2 ч и составляет 150 нг/мл (410 нмоль/л).

Связывание с белками плазмы составляет 90%. Перициазин интенсивно проникает в ткани, т.к. легко проходит через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Большая часть перициазина метаболизируется в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Выделяющиеся с желчью метаболиты могут повторно всасываться в кишечнике.

Т_1/2 перициазина составляет 12-30 ч; элиминация метаболитов является еще более длительной. Конъюгированные метаболиты выводятся с мочой, а остальная часть препарата и его метаболитов - с желчью и калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста метаболизм и выведение фенотиазинов замедляется.

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения диданозина при беременности у человека не проводилось. Применение при беременности возможно только при наличии четких показаний, в тех случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает имеющийся риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диданозин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

В связи с наличием этанола в растворе для приема внутрь применение перициазина в данной лекарственной форме у беременных женщин не рекомендуется. Рекомендуется использовать другие лекарственные формы, не содержащие этанол.

Доступные данные исследований на животных не указывают на наличие тератогенного действия перициазина.

Доступные данные по применению перициазина у человека недостаточны, чтобы исключить риск врожденных мальформаций у детей, матери которых во время беременности принимали препарат Неулептил . В качестве мер предосторожности применения перициазина при беременности следует избегать, если только потенциальная польза для беременной женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Сообщалось о развитии следующих расстройств у новорожденных, матери которых принимали нейролептики из группы производных фенотиазина, в III триместре беременности (пострегистрационные данные):

• дыхательные расстройства различной степени тяжести (от тахипноэ до дыхательной недостаточности), брадикардия и снижение АД, особенно часто встречающиеся, если мать одновременно принимала другие лекарственные препараты (такие как психотропные препараты и препараты с атропиноподобными эффектами);
• симптомы, связанные с атропиноподобным действием производных фенотиазина, такие как мекониевая кишечная непроходимость, задержка отхождения мекония, затруднения вскармливания, вздутие живота, тахикардия;
• неврологические нарушения, такие как экстрапирамидные расстройства (включая тремор и мышечный гипертонус), сонливость, ажитация.

Рекомендуется проводить медицинское наблюдение за детьми, родившимися от матерей, принимавших перициазин, и при необходимости назначать им соответствующее лечение.

У новорожденных следует контролировать состояние нервной системы и функцию ЖКТ.

По возможности в конце беременности желательно уменьшать дозы перициазина и корректирующих его противопаркинсонических средств, способных потенцировать атропиноподобное действие нейролептиков.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием данных о проникновении препарата в грудное молоко грудное вскармливание во время приема препарата не рекомендуется.

Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.

У детей в возрасте до 3 лет и массой тела до 25 кг применяют диданозин с осторожностью, в соответствующих дозах и лекарственных формах.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 3 лет.

Применение препарата у детей младше 6 лет возможно только в исключительных случаях, под строгим врачебным контролем и в специализированных учреждениях.

С осторожностью применяют диданозин при указании в анамнезе на панкреатит.

При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.

При применении диданозина мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Нуклеозидные аналоги (в т.ч. диданозин) могут в различной степени влиять на митохондриальную функцию клеток. Терапия с применением диданозина ассоциирована с тяжелыми побочными эффектами, включая лактоацидоз, липоатрофию, полинейропатию, в основе которых лежит развитие митохондриальной токсичности.

Ввиду потенциального риска развития тяжелых и/или жизнеугрожающих побочных эффектов, особенно лактоацидоза, нарушений функции печени, панкреатита и периферической нейропатии, противопоказано совместное применение диданозина и ставудина.

При одновременном применении диданозина с лекарственными препаратами с токсическим действием на периферическую нервную систему или поджелудочную железу риск проявления этих токсических эффектов значительно возрастает.

При одновременном применении пентамидина в/в или препаратов, повышающих активность диданозина (гидроксикарбамид, аллопуринол), терапию диданозином рекомендуется приостановить.

Нарушения зрения. Случаи нарушения функции сетчатки и развития ретробульбарного неврита были отмечены при применении диданозина. Необходимо периодически проверять зрение и отмечать любые нарушения зрения, такие как измененное восприятие цвета или расплывчатое видение предметов. Детям следует проводить обследование сетчатки каждые 6 мес или при появлении каких-либо изменений зрения. Решение об изменении терапии может быть принято на основании обследования пациента и оценки соотношения польза/риск.

Заболевания печени. Эффективность и безопасность диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе не установлены. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у таких пациентов, в т.ч. у пациентов с активным хроническим гепатитом, частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально опасные для жизни, возрастает. В случае ухудшения состояния таких пациентов, а также при увеличении активности ферментов печени выше клинически значимого уровня терапия диданозином должна быть приостановлена или отменена.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность со смертельным исходом были отмечены у ВИЧ-инфицированных пациентов во время комбинированной антиретровирусной терапии совместно с гидроксикарбамидом. Случаи нарушения функции печени со смертельным исходом отмечались у таких пациентов при применении комбинации гидроксикарбамид, диданозин и ставудин, в связи с чем совместное применение этих препаратов противопоказано.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Данный синдром наблюдался в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Возможно возникновение признаков цитомегаловирусных ретинитов, генерализованных или очаговых микобактериальных инфекций и пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci. При необходимости назначают соответствующую терапию.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Г Грейвса), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Липоатрофия. Ввиду развития митохондриальной токсичности применение диданозина может быть причиной уменьшения количества подкожной жировой клетчатки, особенно в области лица, конечностей, ягодиц. Масштаб и тяжесть развития липоатрофии связаны с кумулятивным действием диданозина, и часто липоатрофия является необратимой даже после отмены диданозина. Необходимо осуществлять контроль на предмет развития липоатрофии. В случае развития симптомов липоатрофии терапия диданозином должна быть прекращена.

Вес тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии могут наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови, в некоторых случаях, например, в отношении липидов, это является показателем эффективности терапии, касательно увеличения массы тела - нет доказательств такой зависимости.

Панкреатит. Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом применения диданозина. Панкреатит различной степени тяжести, нередко с летальным исходом, может развиться у больного на разных этапах лечения и не зависит от того, применяется ли диданозин в виде монотерапии и в комбинации с другими препаратами, или от степени иммуносупрессии. Панкреатит является дозозависимым осложнением. Пациенты, принимающие диданозин в комбинации со ставудином, гидроксикарбамидом, подвержены более высокому риску развития данного побочного эффекта. Риск развития панкреатита возрастает у пожилых пациентов, у пациентов с панкреатитом в анамнезе, с нарушением функции почек при отсутствии соответствующей корректировки дозы диданозина, а также у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.

У пациентов с факторами риска развития панкреатита диданозин следует применять с осторожностью.

При появлении симптомов панкреатита лечение диданозином следует приостановить, а при подтверждении диагноза лечение следует прекратить. При клинически значимом превышении содержания биохимических маркеров, даже при отсутствии симптомов панкреатита, лечение также следует приостановить.

Лактоацидоз/Тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией. Лактоацидоз/тяжелая форма стеатоза с гепатомегалией, в т.ч. с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы при монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, включая диданозин. В основном, данный побочный эффект наблюдался у женщин. Ожирение и длительный прием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы могут служить факторами риска возникновения данного побочного эффекта. У беременных женщин риск развития лактоацидоза с летальным исходом возрастает при приеме диданозина в комбинации со ставудином или другими антиретровирусными препаратами. Особую осторожность следует соблюдать также при применении диданозина у пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе, однако случаи развития лактоацидоза и стеатоза отмечались у пациентов без каких-либо известных факторов риска.

При появлении клинически подтвержденных симптомов симптоматической гиперлактатемии, гепатотоксичности или лактоацидоза (которые могут включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии явных признаков увеличения активности печеночных трансаминаз) с изменением или без изменения лабораторных показателей, лечение диданозином следует приостановить. При значительном превышении активности ферментов печени и билирубина лечение следует прекратить.

Портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени. Сообщалось о случаях портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени, включая случаи, приводящие к трансплантации печени, а также к смертельным исходам. Несвязанная с циррозом печени портальная гипертензия, вызванная приемом диданозина, была подтверждена у пациентов с неподтвержденным вирусным гепатитом. Первые признаки и симптомы портальной гипертензии появлялись в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала терапии диданозином. Общие признаки развития портальной гипертензии включали повышение активности ферментов печени, варикозное расширение вен пищевода, кровавая рвота, асцит, спленомегалия. Пациентов, получающих диданозин, следует регулярно обследовать на наличие ранних признаков портальной гипертензии. Прием диданозина следует прекратить при появлении у пациента признаков портальной гипертензии, не связанной с циррозом печени.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия обычно сопровождается двусторонним симметричным чувством онемения конечностей: покалывание и боли в стопах и, реже, в кистях. Эти явления встречаются чаще на поздних стадиях заболевания, у пациентов с нейропатией в анамнезе или с предшествующей нейротоксической терапией, включая ставудин. При появлении явлений периферической нейропатии следует прекратить терапию диданозином.

Раствор для приема внутрь не рекомендуется пациентам с заболеваниями печени, алкоголизмом, пациентам с эпилепсией, пациентам с травматическими или лекарственными поражениями головного мозга, беременным женщинам, т.к. в растворе содержится этанол.

Лейкопения, агранулоцитоз

При приеме перициазина рекомендуется регулярно контролировать состав периферической крови, особенно в случае появления лихорадки, боли в горле или присоединения инфекции (возможность развития лейкопении и агранулоцитоза). В случае выявления существенных изменений в периферической крови (гиперлейкоцитоз, гранулоцитопения) лечение перициазином следует прекратить.

Злокачественный нейролептический синдром

Лечение препаратом Неулептил следует прекратить в случае необъяснимого повышения температуры тела, которое может быть одним из симптомов злокачественного нейролептического синдрома, клинические проявления которого могут включать бледность, гипертермию, вегетативную дисфункцию, нарушения сознания и мышечную ригидность.

Признаки вегетативной дисфункции, такие как повышенное потоотделение и нестабильность АД, могут предшествовать возникновению гипертермии и таким образом, представляют собой ранние симптомы злокачественного нейролептического синдрома.

Употребление этанола (алкоголя)

Во время лечения нельзя принимать алкоголь и этанолсодержащие препараты, т.к. при этом потенцирование седативного эффекта приводит к снижению реакции, что может быть опасным для лиц, управляющих транспортными средствами и механизмами (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с эпилепсией

Вследствие способности препарата снижать порог судорожной готовности, при лечении перициазином пациентов с эпилепсией следует тщательно наблюдать за их состоянием и, по возможности, проводить ЭЭГ. При развитии судорог необходимо прекратить прием препарата.

Пациенты с болезнью Паркинсона

За исключением особых случаев, перициазин не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

Удлинение интервала QT

Нейролептики группы производных фенотиазина способны дозозависимо удлинять интервал QT, что может увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, включая опасную для жизни двунаправленную желудочковую тахикардию типа "пируэт", и внезапную смерть. Риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма увеличивается при наличии у пациентов брадикардии, гипокалиемии и при удлинении интервала QT (врожденном или приобретенном под влиянием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT). Перед назначением нейролептиков, если позволяет состояние пациента, и во время лечения препаратом необходимо исключать наличие факторов, предрасполагающих к развитию этих тяжелых аритмий (брадикардии менее 55 уд./мин, гипокалиемии, гипомагниемии, замедления внутрижелудочковой проводимости и врожденного удлиненного интервала QT или удлиненного интервала QT при применении других препаратов, удлиняющих интервал QT) (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие"). Если позволяет клиническая ситуация, рекомендуется до начала лечения и во время лечения, проводить соответствующие исследования (контроль ЭКГ и содержания калия в сыворотке крови, контроль АД).

Кишечная непроходимость

В случае появления на фоне приема перициазина вздутия живота и болей в брюшной полости, следует провести необходимое обследование на предмет исключения паралитической кишечной непроходимости, т.к. развитие этого побочного эффекта требует проведения экстренного лечения.

Контроль состояния особых групп пациентов

Особенно тщательный контроль состояния пациентов и соблюдение особой осторожности требуется при назначении перициазина и других нейролептиков пациентам пожилого возраста, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, пациентам пожилого возраста с деменцией и пациентам, имеющим факторы риска развития инсульта (см. раздел "С осторожностью").

Пациенты пожилого возраста c деменцией

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого увеличения риска развития цереброваскулярных осложнений неизвестен. Нельзя исключить увеличение этого риска при приеме других нейролептиков или при приеме нейролептиков пациентами других групп, поэтому перициазин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска летального исхода. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1.6-1.7 раз больший риск летального исхода, чем пациенты, получавшие плацебо. В типичном плацебо-контролируемом клиническом исследовании у получавших активный препарат (нейролептик) пациентов по окончании 10-недельного курса лечения смертность составляла 4.5% против 2.6% у пациентов, получавших плацебо. Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей было или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония). Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение типичными нейролептиками также может увеличивать смертность. Степень, в которой увеличение смертности может быть связано с приемом антипсихотического препарата, а не с некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда - с летальным исходом. Поэтому перициазин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска для его развития

Сообщалось о развитии гипергликемии и снижения толерантности к глюкозе у пациентов, принимавших перициазин. У пациентов с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска для его развития, начинающим лечение препаратом Неулептил , во время лечения должен проводиться соответствующий мониторинг концентрации глюкозы в крови (см. раздел "Побочное действие").

Синдром отмены

В связи с возможностью развития синдрома отмены при резком прекращении лечения высокими дозами перициазина (см. раздел "Побочное действие") отмену препарата при его применении в высоких дозах следует проводить постепенно.

Фотосенсибилизация

В связи с возможностью развития фотосенсибилизации пациентам, получающим перициазин, следует рекомендовать избегать пребывания под прямыми солнечными лучами.

Контактная сенсибилизация

В связи с тем, что у лиц, часто обращающихся с фенотиазинами, в очень редких случаях возможно развитие контактной сенсибилизации кожи к фенотиазинам, следует избегать прямого контакта препарата с кожей.

Использование в педиатрии

Препарат противопоказан детям младше 3 лет.

Применение препарата у детей младше 6 лет возможно только в исключительных случаях, под строгим врачебным контролем и в специализированных учреждениях. Необходимо контролировать неврологические симптомы и признаки.

В случае применения препарата у детей рекомендуется проводить ежегодный клинический осмотр для оценки способности ребенка к обучению, т.к. под влиянием препарата возможно снижение когнитивных функций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует информировать пациентов, особенно являющихся водителями транспортных средств или лиц, работающих с другими механизмами, о возможности появления у них сонливости и снижения реакции в связи с приемом препарата, особенно в начале лечения, т.к. нарушение психомоторных реакций может быть потенциально опасным при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью риск развития побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол. Риск развития панкреатита может возрастать пропорционально увеличению концентрации диданозина, вызванному совместным применением диданозина и аллопуринола. В связи с этим противопоказано совместное применение аллопуринола и диданозина.

Метадон. При одновременном применении диданозина и метадона наблюдается уменьшение значения AUC диданозина. При необходимости одновременного применения препаратов рекомендуется использовать диданозин в соответствующих лекарственных формах. Необходимо тщательно обследовать пациентов на предмет адекватности клинического ответа, включая контроль изменений в уровне РНК ВИЧ.

Тенофовира дизопроксила фумарат. При совместном применении наблюдается повышение концентрации диданозина в плазме, поэтому дозу диданозина в капсулах необходимо корректировать.

Повышенная концентрация диданозина при совместном приеме с тенофовира дизопроксила фумаратом может стать причиной развития или усилить диданозин-зависимые побочные эффекты, включая панкреатит, симптоматическую гиперлактатемию/лактоацидоз и периферическую нейропатию. При совместном применении диданозина и тенофовира дизопроксила фумарата следует соблюдать осторожность, необходимо контролировать клинический ответ и развитие диданозин-зависимых побочных эффектов. Прием диданозина следует приостановить в случае развития у пациента симптомов панкреатита, симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза.

Рибавирин может увеличивать внутриклеточное содержание трифосфата диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печеночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и симптоматической гиперлактатемии/лактоацидоза. В связи с этим противопоказано совместное применение диданозина и рибавирина.

Лекарственные препараты, обладающие нейротоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать осторожность ввиду повышения риска развития нейропатии.

Лекарственные препараты, обладающие панкреотоксическим действием. При совместном применении с диданозином следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития панкреатита. Если применение таких препаратов необходимо, применение диданозина следует приостановить.

Нелфинавир. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетических параметров нелфинавира при приеме через I ч после приема диданозина.

Противопоказанные комбинации

С агонистами дофаминовых рецепторов (леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лисурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол) у пациентов без болезни Паркинсона - взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и перициазином. Не следует проводить лечение вызванных приемом нейролептика экстрапирамидных расстройств с помощью агонистов дофаминовых рецепторов (снижение или потеря нейролептической активности) - в этом случае показано применение антихолинергических противопаркинсонических средств.

Нерекомендуемые комбинации

С агонистами дофаминовых рецепторов (леводопа, амантадин, апоморфин, бромокриптин, каберголин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, хинаголид, ропинирол) у пациентов с болезнью Паркинсона - взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и перициазином.

Агонисты дофаминовых рецепторов могут усилить психотические расстройства. Если пациентам с болезнью Паркинсона, получающим агонисты дофаминовых рецепторов, требуется лечение нейролептиком, следует провести их отмену путем постепенного снижения доз до полной отмены (внезапная отмена агонистов дофаминовых рецепторов может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома). При применении перициазина одновременно с леводопой следует применять минимальные эффективные дозы обоих препаратов.

С этанолом (алкоголем) - потенцирование седативного эффекта, вызываемого перициазином.

С амфетамином, клонидином, гуанетидином - эффект этих препаратов уменьшается при одновременном применении с нейролептиками.

С сультопридом - увеличение риска развития желудочковых нарушений ритма, в частности, фибрилляции желудочков и аритмии типа "пируэт".

Комбинации лекарственных средств, при применении которых требуется соблюдение осторожности

С лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT (антиаритмические средства IА и III класса, моксифлоксацин, эритромицин, метадон, мефлохин, сертиндол, трициклические антидепрессанты, соли лития, цизаприд и другие) - увеличение риска развития аритмий (см. раздел "С осторожностью").

С тиазидными диуретиками - возрастает риск развития аритмий, в связи с возможностью развития электролитных расстройств (гипокалиемия, гипомагниемия).

С гипотензивными средствами, особенно альфа-адреноблокаторами - усиление гипотензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивное действие). Для клонидина и гуанетидина см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Нерекомендуемые комбинации".

С бета-адреноблокаторами - риск развития гипотензии, особенно ортостатической (аддитивное действие), и риск развития необратимой ретинопатии, аритмий и поздней дискинезии.

С другими лекарственными средствами, обладающими угнетающим действием на ЦНС: производными морфина (анальгетики, противокашлевые средства), барбитуратами, бензодиазепинами, небензодиазепиновыми анксиолитиками, снотворными, нейролептиками, антидепрессантами с седативным эффектом (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), блокаторами гистаминовых H₁-рецепторов с седативным эффектом, антигипертензивными средствами центрального действия, баклофеном, талидомидом, пизотифеном - риск дополнительного угнетающего действия на ЦНС, угнетения дыхания (что может быть опасным для лиц, управляющих транспортными средствами и механизмами).

С трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, мапротилином - увеличение риска развития злокачественного нейролептического синдрома, возможно усиление и увеличение продолжительности седативного и антихолинергического эффектов.

С амитриптилином/амитриптилиноксидом - одновременное применение фенотиазинов, являющихся потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6, с амитриптилином/амитриптилиноксидом (субстратами изофермента CYP2D6), может привести к увеличению концентраций последних в плазме крови. Необходимо контролировать состояние пациентов, чтобы избежать развития побочных реакций, связанных с применением амитриптилина/амитриптилиноксида.

С атропином и другими холинолитиками, а также лекарственными средствами с холинолитическим действием (имипраминовые антидепрессанты, блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов с седативным эффектом, антихолинергические противопаркинсонические препараты, атропиноподобные спазмолитики, дизопирамид) - возможность кумуляции нежелательных эффектов, связанных с холинолитическим действием, таких как задержка мочи, запоры, сухость во рту, тепловой удар и т.п., а также уменьшения антипсихотического эффекта нейролептиков.

С гепатотоксическими препаратами - увеличение риска гепатотоксического действия.

С солями лития - снижение всасывания в ЖКТ, увеличение скорости выведения лития, усиление выраженности экстрапирамидных нарушений; причем ранние признаки интоксикации литием (тошнота и рвота) могут маскироваться противорвотным эффектом фенотиазинов. Рекомендуется клиническое наблюдение и контроль концентрации лития в сыворотке крови, особенно в начале применения комбинированной терапии.

С альфа- и бета-адреномиметиками (эпинефрин, эфедрин) - уменьшение их эффектов, возможно парадоксальное снижение АД.

С антитиреоидными препаратами - увеличение риска развития агранулоцитоза.

С апоморфином - уменьшение рвотного действия апоморфина, усиление его угнетающего действия на ЦНС.

С гипогликемическими препаратами - при сочетании с нейролептиками возможно снижение гипогликемического действия, что может потребовать увеличения их доз.

Комбинации лекарственных средств, при применении которых имеется взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С антацидами (соли, оксиды и гидроксиды магния, алюминия и кальция) - снижение всасывания перициазина в ЖКТ. Интервал между приемом антацидов и перициазина должен составлять не менее 2 ч.

С бромокриптином - повышение концентрации пролактина в плазме крови при приеме перициазина препятствует эффектам бромокриптина.

Со средствами для снижения аппетита (за исключением фенфлурамина) - уменьшение их эффекта.

Симптомы

Симптомы передозировки фенотиазинов включают угнетение ЦНС, прогрессирующее от сонливости до комы с арефлексией. У пациентов с начальными проявлениями интоксикации или интоксикацией средней тяжести могут наблюдаться беспокойство, спутанность сознания, ажитация, дизартрия, атаксия, ступор, мидриаз, возбужденное или делириозное состояние. К другим проявлениям передозировки относятся снижение АД, желудочковые тахикардия и аритмия, риск удлинения интервала QT, изменения ЭКГ, коллапс, гипотермия, сужение зрачка, тремор, мышечные подергивания, спазм или ригидность мышц, судороги, дистонические движения, мышечная гипотония, затруднение глотания, угнетение дыхания, апноэ, цианоз. Эти симптомы могут усиливаться при одновременном применении других препаратов или этанола (алкоголя). Также возможно развитие антихолинергического синдрома и тяжелых экстрапирамидных дискинезий и полиурии, приводящей к дегидратации.

Лечение

Лечение должно быть симптоматическим и проводиться в специализированном отделении, где возможно организовать мониторинг функций дыхания и сердечно-сосудистой системы и продолжать его до полного устранения явлений передозировки.

Если после приема препарата прошло менее 6 ч, следует провести промывание желудка или аспирацию его содержимого. Применение рвотных средств противопоказано из-за опасности аспирации рвотных масс на фоне заторможенности и/или экстрапирамидных расстройств. Возможно применение активированного угля. Специфического антидота нет.

Лечение должно быть направлено на поддержание жизненно важных функций организма.

При снижении АД пациента необходимо перевести в горизонтальное положение с приподнятыми ногами. Показано инфузионное в/в введение жидкости. В случае если введение жидкости оказывается недостаточным для устранения гипотензии, возможно введение норэпинефрина, допамина или фенилэфрина. Введение эпинефрина противопоказано.

При гипотермии возможно самостоятельное разрешение, за исключением случаев, когда температура тела снижается до уровня, при котором возможно развитие сердечных аритмий (т.е. до 29.4°С).

При нормализации температуры тела и устранении гемодинамических и метаболических расстройств желудочковые или наджелудочковые тахиаритмии не требуют введения антиаритмических препаратов. При сохранении опасных для жизни нарушений ритма может потребоваться введение антиаритмических препаратов. Следует избегать применения лидокаина и, по возможности, длительно действующих антиаритмических препаратов.

При угнетении ЦНС и дыхания может потребоваться перевод пациента на искусственную вентиляцию легких и проведение антибактериальной терапии для профилактики легочных инфекций.

При тяжелых дистонических реакциях показано в/м или в/в введение проциклидина (5-10 мг) или орфенадрина (20-40 мг). Судороги могут купироваться в/в введением диазепама.

При экстрапирамидных расстройствах в/м применяют антихолинергические противопаркинсонические средства.