Диеногест + Этинилэстрадиол и Теваграстим

Пероральная контрацепция.

• нейтропения, фебрильная нейтропения у больных, получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), а также нейтропения и ее клинические последствия у больных, получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга;
• мобилизация периферических стволовых клеток крови, в т.ч. после миелосупрессивной терапии;
• тяжелая врожденная, периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≤ 0.5×10⁹/л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе;
• стойкая нейтропения (АЧН ≤ 1.0×10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов лечения.

Принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут. Разовая доза - диеногест 2 мг + этинилэстрадиол 30 мкг.

Препарат вводят ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум (надир) и не вернется в диапазон нормальных значений. Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен п/к путь введения. При необходимости в/в введения требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы, затем производится 30-минутная инфузия разведенного препарата. Шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного использования.

Правила разведения

Препарат Теваграстим разводят только 5% раствором декстрозы, нельзя разводить 0.9% раствором натрия хлорида. Разведенный препарат может адсорбироваться стеклом и пластмассами. Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 1.5 млн.МЕ/мл), то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека, чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например, при конечном объеме раствора 20 мл, суммарную дозу препарата Теваграстим менее 300 мкг (менее 30 млн.ME) следует вводить с добавлением 0.2 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Теваграстим до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 0.2 млн.МЕ/мл).

Готовый раствор препарата Теваграстим должен храниться при температуре от 2° до 8°С не более суток.

Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг 1 раз/сут ежедневно п/к или в/в в виде коротких инфузий (30-минутных) на 5% растворе декстрозы. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней, в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность применения препарата Теваграстим может увеличиваться до 38 дней в зависимости от типа, доз и использованной схемы цитотоксической химиотерапии.

Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Теваграстим. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Теваграстим до тех пор, пока число нейтрофилов не перейдет ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений.

Не рекомендуется отменять препарат Теваграстим преждевременно, до перехода числа нейтрофилов через ожидаемый минимум. Лечение нужно прекратить, если АЧН после надира достигло 1.0×10⁹/л.

После миелоаблативной химиотерапии с последующей пересадкой костного мозга

Вводят п/к или в/в в виде инфузии в 20 мл 5% раствора декстрозы. Начальная доза 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг в/в капельно в течение 30 мин или 24 ч или же путем непрерывной п/к инфузии в течение 24 ч. Первую дозу препарата Теваграстим следует вводить не ранее, чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии, а при трансплантации костного мозга - не позже, чем через 24 ч после инфузии костного мозга. Длительность терапии не более 28 дней. После максимального снижения числа нейтрофилов (надир), суточную дозу корректируют в зависимости от динамики их числа. Если содержание нейтрофилов в периферической крови превышает 10×10⁹/л в течение трех дней подряд, дозу препарата Теваграстим уменьшают до 5.0 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг; затем, если АЧН превышает 1.0×10⁹/л в течение трех дней подряд, препарат Теваграстим отменяют. Если в период лечения АЧН снижается менее 1.0×10⁹/л, дозу препарата Теваграстим увеличивают вновь, в соответствии с вышеприведенной схемой.

Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.МЕ)/кг путем п/к инъекции 1 раз/сут или непрерывной 24-часовой п/к инфузии в течение 6 дней подряд, при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й, 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Теваграстим необходимо продолжить до последнего лейкафереза.

Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии

Вводят в дозе 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг путем ежедневных п/к инъекций, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор, пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода, когда абсолютное число нейтрофилов поднимается с менее 0.5×10⁹/л до более 5.0×10⁹/л. Пациентам, не получавшим интенсивной химиотерапии, бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации

Вводят в дозе 10 мкг (1.0 млн.ЕД)/кг/сут п/к, в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве не менее 4×10⁶ клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.

Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)

Вводят ежедневно п/к, однократно или разделив на несколько введений. При врожденной нейтропении начальная доза 12 мкг (1.2 млн.МЕ)/кг/сут, при идиопатической или периодической нейтропении - по 5 мкг (0.5 млн.МЕ)/кг/сут, до стабильного превышения числа нейтрофилов 1.5×10⁹/л. После достижения терапевтического эффекта следует определить минимальную эффективную дозу для поддержания этого уровня нейтрофилов. Через 1-2 недели лечения начальную дозу можно удвоить или наполовину уменьшить, в зависимости от реакции пациента на терапию. Впоследствии каждые 1-2 недели можно производить коррекцию дозы для поддержания числа нейтрофилов в диапазоне 1.5-10×10⁹/л.

У пациентов с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97% пациентов, положительно отреагировавших на лечение, полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Теваграстим не должна превышать 24 мкг/кг.

Нейтропения при ВИЧ-инфекции

Начальная доза 1-4 мкг (0.1-0.4 млн.МЕ)/кг/сут однократно п/к до нормализации числа нейтрофилов (не менее 2×10⁹/л). Нормализация числа нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг/сут 2-3 раза в неделю по альтернирующей схеме (через день). В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы и длительная терапия препаратом Теваграстим для поддержания числа нейтрофилов более 2.0×10⁹/л.

Дозирование в особых клинических случаях

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью, так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.

Тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), цереброваскулярные нарушения; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе; выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза.

Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе.

Планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок) и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности.

Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями.

Неконтролируемая или тяжелая артериальная гипертензия.

Тяжелая дислипопротеинемия.

Панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе.

Печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе.

Выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза.

Беременность или подозрение на нее; период грудного вскармливания.

С осторожностью

Наличие факторов риска развития тромбоза и тромбоэмболии(курение; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; заболевания клапанов сердца; наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен); наследственный ангионевротический отек; гипертриглицеридемия; заболевания печени, не относящиеся к противопоказаниям; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности, хорея Сиденхема); послеродовый период.

• тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями;
• применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных;
• одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией;
• терминальная стадия хронической почечной недостаточности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• новорожденный возраст (до 28 дней жизни);
• повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать при беременности, злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе), серповидно-клеточной анемии, в комбинации с высокодозной химиотерапией, наследственной непереносимости фруктозы.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинит/вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко - сальпингоофорит (аднексит), инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, кандидоз, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - миома матки, липома молочной железы.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - анорексия.

Нарушения психики: нечасто - снижение настроения; редко - депрессия, психические нарушения, бессонница, нарушения сна, агрессия; частота неизвестна - изменение настроения, снижение либидо, повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, мигрень; редко - ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Со стороны органа зрения: редко - сухость слизистой оболочки глаз, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия, нарушение зрения; частота неизвестна - непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах, головокружение, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД, снижение АД; редко - сердечно-сосудистые расстройства, тахикардия, венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения*, тромбофлебит, диастолическая гипертензия, ортостатическая циркуляторная дистония, "приливы", варикозное расширение вен, патология вен, боль в области вен.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, гипервентиляция.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе, включая боли в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт/вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко - гастрит, энтерит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сыпь (включая макулярную сыпь), зуд (включая генерализованный зуд); редко - аллергический дерматит, атопический дерматит/нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, нарушение пигментации/гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, патология кожи, кожные реакции, "апельсиновая корка", сосудистые звездочки; частота неизвестна - крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боли в спине, дискомфорт в области мышц и скелета, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в молочной железе, ощущение дискомфорта, нагрубание молочных желез; нечасто - изменение объема, продолжительности и интервала менструальноподобных кровотечений (включая обильные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, скудные или редкие менструальноподобные кровотечения, отсутствие менструальноподобных кровотечений, ациклические кровянистые выделения/кровотечения), увеличение размеров молочных желез, набухание и распирание молочных желез, отек молочной железы, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения/кровотечения, выделения из половых путей/выделения из влагалища, кисты яичника, боли в области малого таза; редко - дисплазия шейки матки, кисты придатков матки, боль в области придатков матки, кисты молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия, диспареуния, галакторея, нарушение менструального цикла; частота неизвестна - выделения из молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - утомляемость, астения, плохое самочувствие; редко - боль в груди, периферические отеки, гриппоподобные явления, воспаление, повышенная температура, раздражительность; частота неизвестна - задержка жидкости.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - изменение массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко - увеличение концентрации триглицеридов в крови, гиперхолестеринемия.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: редко - обнаружение дополнительной молочной железы/полимастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: головная боль, утомляемость, реакции в месте инъекции (менее чем у 2% больных с ТХН).

Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях и мышцах (часто - слабые или умеренные, нечасто - сильные, которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками), артралгии, остеопороз, острый подагрический артрит, обострение ревматоидного артрита.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, запор, анорексия, гепатомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - преходящая артериальная гипотензия, не требующая медикаментозной коррекции, кожный васкулит (при длительной терапии у 2% больных с ТХН), аритмии (связь с приемом филграстима не установлена), сосудистые нарушения (веноокклюзионная болезнь, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, инфильтраты в легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, возможно с неблагоприятным прогнозом (после химиотерапии).

Дерматологические реакции: часто - алопеция, кожная сыпь, боль в месте инъекций; редко - синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, связь с приемом филграстима не установлена).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто - спленомегалия, боль в верхнем левом квадранте живота; редко - тромбоз сосудов; очень редко - разрыв селезенки, тромбоцитопения, анемия и носовое кровотечение (при длительном назначении), миелодиспластический синдром и лейкоз (у 3% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна). У менее 5% больных, получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0.3 млн. МЕ)/кг/сут, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100×10⁹/л). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны.

Со стороны мочеполовой системы: протеинурия, гематурия, слабая или умеренная дизурия.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, ангионевротический отек. Больше половины реакций гиперчувствительности связаны с введением первой дозы, чаще после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.

Со стороны лабораторных показателей: обратимое, дозозависимое (обычно слабое или умеренное) повышение активности ЛДГ, ЩФ, и ГГТ, гиперурикемия, преходящая гипогликемия после еды; очень редко - протеинурия, гематурия.

Комбинированное пероральное низкодозированное монофазное контрацептивное средство.

Контрацептивный эффект осуществляется посредством взаимодополняющих механизмов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, в результате чего она становится непроницаемой для сперматозоидов.

При правильном применении препаратов данной комбинации индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, принимающих контрацептив в течение года) составляет менее 1. При пропуске приема или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

Антиандрогенный эффект комбинации диеногеста и этинилэстрадиола основывается на снижении концентрации андрогенов в плазме крови.

Прием комбинации этинилэстрадиола с диеногестом приводил к нивелированию симптомов акне легкой и средней степени тяжести и имел положительный результат у пациенток с себореей, что подтверждено результатами ряда клинических исследований.

Диеногест является производным норэтистерона, который имеет более низкое сродство к прогестероновым рецепторам in vitro (в 10-30 раз) в сравнении с другими синтетическими прогестеронами. Диеногест не имеет существенных андрогенных, минералокортикоидных или глюкокортикоидных эффектов in vivo.

При изолированном применении диеногест ингибирует овуляцию в дозе 1 мг/сут.

Кроме того, диеногест улучшает липидный профиль крови (повышает концентрацию ЛПВП).

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о снижении риска развития рака эндометрия и рака яичников при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Стимулятор лейкопоэза. Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок, состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli, в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека.

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Филграстим, содержащий рекомбинантный Г-КСФ, значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения, с небольшим увеличением числа моноцитов. У больных с тяжелой хронической нейтропенией филграстим может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов.

Филграстим дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при в/в введении может укорачиваться. Филграстим значительно уменьшает частоту, тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении, уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у больных, получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.

Больные, получающие филграстим и цитотоксическую химиотерапию, требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с больными, получающими только цитотоксическую химиотерапию.

Лечение филграстимом значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении, потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе, не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.

Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков, либо вместо трансплантации костного мозга, либо в дополнение к ней. Трансплантация периферических стволовых клеток крови также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение периферических стволовых клеток крови, мобилизованных с помощью филграстима, ускоряет восстановление кроветворения, уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении, опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.

Эффективность и безопасность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, одинаковы.

У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной, периодической, идиопатической нейтропенией) филграстим стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови, снижает частоту инфекционных осложнений.

Назначение филграстима пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении филграстима не отмечено.

Как и другие гемопоэтические факторы роста, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.

Диеногест после приема внутрь быстро и полностью всасывается в кишечнике. C_max в плазме крови (51 пг/мл) достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность при одновременном приеме с этинилэстрадиолом составляет 96%. Диеногест связывается с альбуминами плазмы крови и не связывается с ГСПГ и глобулином, связывающим кортикостероидные гормоны. Фракция свободного диеногеста в плазме составляет 10%, в то время как 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V_d составляет 37-45 л. Концентрация ГСПГ в плазме крови не влияет на фармакокинетику диеногеста. В результате ежедневного приема препарата концентрация диеногеста в плазме крови увеличивается примерно в 1.5 раза, достигая равновесного состояния после примерно 4-дневного приема. Диеногест в основном метаболизируется путем гидроксилирования, альтернативным путем является глюкуронизация. Метаболиты неактивны и быстро выводятся из плазмы, поэтому в значимых количествах обнаружить метаболиты в плазме крови не удается, но это не относится к неизмененному диеногесту. Общий клиренс после приема разовой дозы составляет 3.6 л/ч. T_1/2 диеногеста составляет около 9 ч. Незначительное количество диеногеста в неизмененном виде выводится почками. Метаболиты диеногеста выводятся почками и через кишечник в соотношении 3:1, Т_1/2 - 14.4 ч.

Этинилэстрадиол после приема внутрь быстро и полностью всасывается в тонком кишечнике. C_max в плазме (67 пг/мл) достигается через 1.5-4 ч. При первом прохождении через печень значительная часть этинилэстрадиола метаболизируется. Абсолютная биодоступность составляет примерно 44%. Этинилэстрадиол практически полностью (около 98%), хотя неспецифично, связывается с альбуминами. Этинилэстрадиол повышает концентрацию в плазме глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Кажущийся V_d составляет 2.8-8.6 л/кг. C_ss достигается на протяжении второй половины цикла, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается примерно в 2 раза. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой оболочке кишечника и в печени. Основной путь метаболизма этинилэстрадиола - ароматическое гидроксилирование, но его метаболизм также приводит к образованию большого числа гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые представлены в виде глюкуронидов, сульфатов и в свободной форме. Клиренс составляет примерно 2.3-7 мл/мин/кг. Уменьшение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с T_1/2 около 24 ч.

Распределение

При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. V_d составляет 150 мл/кг.

Выведение

Независимо от способа введения, элиминация филграстима протекает по правилам кинетики первого порядка. T_1/2 - 3.5 ч, клиренс равен 0.6 мл/мин/кг.

Длительное назначение филграстима до 28 дней после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и увеличению T_1/2.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение C_max и AUC и снижение значений V_d и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение филграстима через плацентарный барьер у женщин. При назначении филграстима беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода.

Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять филграстим в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У детей с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстима не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для детского возраста такие же, как для взрослых, получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.

Препарат противопоказан для применения у пожилых пациентов

Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации по дозированию отсутствуют.

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения данного контрацептивного средства.

Имеются эпидемиологические данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск присутствует после первоначального применения комбинированных пероральных контрацептивов (КПК) или возобновления применения одного и того же или другого комбинированного перорального контрацептива (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев. Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные КПК (<0.05 мг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают комбинированные пероральные контрацептивы, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ во время беременности и родов. ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев). ВТЭ, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен или эмболия легочной артерии, может произойти при применении любых комбинированных пероральных контрацептивов. Крайне редко при применении КПК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки.

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Артериальная тромбоэмболия может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае препараты, содержащие данную комбинацию противопоказаны.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения данного контрацептивного средства (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения его приема.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК. Однако связь с приемом и КПК. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КПК.

Если во время приема КПК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить КПК и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КПК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КПК.

При сахарном диабете следует тщательно наблюдать женщин, принимающих КПК.

Женщины со склонностью к хлоазме во время применение данного контрацептивного средства должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Прием данного контрацептивного средства может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Состояния, требующие консультации врача: какие-либо изменения в состоянии здоровья, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах "Противопоказания" и "С осторожностью"; локальное уплотнение в молочной железе; одновременный прием других лекарственных препаратов; если ожидается длительная иммобилизация (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции); необычно сильное кровотечение из влагалища; пропущен прием препарата в первую неделю приема упаковки и имел место половой контакт за 7 или менее дней до этого; отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать прием препарата из следующей упаковки до консультации с врачом).

Следует прекратить прием препарата и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка; необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отек любой из нижних конечностей.

следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Шприц, в котором находится раствор, может быть оборудован дополнительным устройством безопасности иглы или быть без него. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности. Для введения раствора необходимо медленно и равномерно надавить на поршень шприца. Давление на поршень сохраняют до момента введения рекомендуемой дозы и удаления шприца от места инъекции. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без предохранительного устройства перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Рост злокачественных клеток

При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом. Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

Больные с ТХН

Особую осторожность следует проявлять при диагностике ТХН, чтобы дифференцировать ее от других гематологических заболеваний, таких как апластическая анемия, миелодисплазия и миелолейкоз. У 3% пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна), получавших филграстим, наблюдался МДС и лейкоз. МДС и лейкоз - естественные осложнения этого заболевания; но их связь с лечением филграстимом не установлена. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в т.ч. моносомия 7. Если у пациента с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна) появляются цитогенетические нарушения, а также при развитии МДС или лейкоза, филграстим следует отменить. Пока еще не ясно, предрасполагает ли длительное лечение филграстимом пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией (синдром Костманна) к развитию цитогенетических аномалий, МДС и лейкоза. Однако, таким пациентам рекомендуется через регулярные промежутки времени (приблизительно каждые 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга. Цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз были обнаружены при длительном применении филграстима (более 5 лет) у 9.1% пациентов с ТХН. Связь их с приемом препарата не выяснена.

Больные, получающие цитотоксическую химиотерапию

У небольшого числа пациентов (менее 5%), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0.3 млн.МЕ)/кг/сут, наблюдался гиперлейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов свыше 100×10%). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом гиперлейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с гиперлейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять число лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50×10⁹/л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда число лейкоцитов превысит 70×10⁹/л.

Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем.

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять число тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Необходимо тщательно контролировать число тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения филграстимом. При ТХН в течение первых недель начальной терапии клинический анализ крови и количество тромбоцитов определяют 2 раза в неделю, при стабильном состоянии пациента - 1 раз в месяц. Если у пациента развивается тромбоцитопения (число тромбоцитов стабильно ниже 100×10⁹/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении дозы. Наблюдаются также и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в т.ч. анемия и преходящее увеличение количества миелоидных клеток-предшественников. Следует исключить такие причины преходящей нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является прямым следствием лечения филграстимом. Во время клинических исследований у 31% больных с ТХН при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение объема селезенки выявляется вскоре после начала лечения и имеет тенденцию к стабилизации. Уменьшение дозы замедляет или останавливает увеличение размера селезенки; у 3% пациентов может потребоваться спленэктомия. Размеры селезенки нужно контролировать регулярно путем пальпации. У небольшого числа пациентов наблюдались гематурия и протеинурия. Для контроля этих показателей следует регулярно делать анализ мочи.

Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Пациенты, проходящие мобилизацию ПСКК

После трансплантаций костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2.0×10⁶ СD34+-клеток/кг) или ускорения нормализации числа тромбоцитов. Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью филграстима, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточного цитометрического анализа числа СD34+-клеток различаются в зависимости от конкретной методологии и нужно с осторожностью относиться к рекомендациям по их числу, основанным на исследованиях, проведенных в других лабораториях.

Существует сложная, но стабильная статистическая зависимость между числом введенных СD34+-клеток и скоростью нормализации числа тромбоцитов после высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2×10⁶ CD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей. Количество ПСКК, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, количество ПСКК, менее указанного значения, сопровождается более медленной нормализацией картины крови.

Мобилизация ПСКК у здоровых доноров

Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области. Мобилизация ПСКК возможна только при условии соответствия лабораторных параметров, особенно, гематологических показателей донора, критериям выбора. Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50×10⁹/л) отмечается у 41% здоровых доноров, более 75×10⁹/л - у 2% здоровых доноров. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10⁹/л) после назначения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50×10⁹/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, необходимо контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов меньше 100×10⁹/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75×10⁹/л, при назначении антикоагулянтов или известных нарушениях гемостаза. Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена, если количество лейкоцитов более 70×10⁹/л.

У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.

Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения Г-КСФ здоровым донорам, рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация, УЗИ).

Продолжается длительное наблюдение безопасности применения филграстима у здоровых доноров. Нет данных о случаях нарушения гемопоэза у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения филграстима. Однако в центре афереза рекомендуется проводить систематический мониторинг длительной безопасности применения филграстима у здоровых доноров.

При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции "трансплантат против хозяина" выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.

Нейтропения у ВИЧ-пациентов

При лечении филграстимом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН), эритроцитов, тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней, затем 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН, для определения истинного максимального снижения АЧН (надир) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата. У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например, комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией, направленной против этих состояний.

Другие особые меры предосторожности

У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.

Больным с костной патологией и остеопорозом, получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес, показан контроль плотности костного вещества.

Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.

При возникновении респираторного дистресс-синдрома взрослых терапию препаратом следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Содержащийся в препарате Теваграстим сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Теваграстим у таких пациентов следует с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или к снижению контрацептивного эффекта.

Средства, увеличивающие клиренс активных веществ данной комбинации (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, бозентан, примидон, карбамазепин, рифампицин и средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

При совместном применении с данной комбинацией многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимым.

Диеногест является субстратом изофермента CYP3A4.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые средства (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0.9% раствором натрия хлорида. При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50% и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.