Абирапрост и Трамал

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном).

Болевой синдром средней и сильной интенсивности различной этиологии:

• в послеоперационном периоде;
• при травмах;
• при болях, вызванных инфарктом миокарда (для парентерального применения);
• у онкологических больных;
• при проведении болезненных диагностических или лечебных манипуляций.

Предназначен для приема внутрь.

В составе комбинированной терапии с преднизолоном в низких дозах рекомендуемая суточная доза абиратерона - 1 г 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Если в ходе лечения у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг 1 раз/сут. Если симптомы гепатотоксичности возникают при дозе 500 мг, терапию абиратероном следует прекратить. При развитии тяжелой формы гепатотоксичности (активность АЛТ превышает ВГН в 20 раз) в любом периоде терапии абиратерон следует отменить, повторное применение в таких случаях невозможно.

Раствор для инъекций назначают в/в, в/м или п/к.

Внутрь препарат можно принимать до, во время и после приема пищи. Капсулы следует принимать с небольшим количеством жидкости, капли - на кусочке сахара или растворив в небольшом количестве жидкости.

Суппозитории следует вводить в прямую кишку.

Дозы устанавливают в зависимости от интенсивности болевого синдрома.

Трамал не следует назначать дольше, чем это терапевтически необходимо.

Для взрослых и подростков старше 14 лет разовая доза составляет 50-100 мг (1-2 капсулы, 20-40 капель, 1 суппозиторий, 1-2 мл раствора для инъекций). Если после однократного применения не наступила удовлетворительная анальгезия, то через 30-60 мин разовую дозу 50 мг можно назначить повторно.

При сильных болях в качестве начальной дозы можно назначить 100 мг трамадола гидрохлорида. Для снятия боли обычно бывает достаточно 400 мг/сут.

Для лечения болей, связанных с онкологическими заболеваниями и при сильных болях в послеоперационном периоде препарат можно применять в более высоких дозах.

Детям в возрасте старше 1 года препарат в форме раствора для инъекций и капель для приема внутрь назначают в однократной дозе из расчета 1-2 мг/кг массы тела. Суточная доза из расчета 4-8 мг/кг обычно является вполне достаточной.

У пациентов пожилого возраста (75 лет и более) в связи с возможностью замедленного выведения интервал между приемами препарата может быть увеличен в соответствии с индивидуальными особенностями.

При заболеваниях почек и печени возможно пролонгирование действия Трамала. Для этой категории пациентов рекомендуется увеличение интервала между приемами разовых доз.

Тяжелое нарушение функции печени; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к абиратерону.

• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (отравление алкоголем, снотворными препаратами, опиоидными анальгетиками, психотропными средствами);
• синдром отмены наркотических веществ;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение ингибиторов МАО и 2-недельный период после их отмены;
• повышенная чувствительность к препарату и другим опиоидным анальгетикам.

Со стороны печени: гепатотоксичность, сопровождавшаяся повышением активности АЛТ, ACT и общего билирубина (механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неизвестен).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей; часто - гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы (за исключением патологических переломов).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников.

Со стороны дыхательной системы: редко - аллергический альвеолит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.

Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, сухость во рту; редко - рвота, запор, боли в животе, вздутие; в единичных случаях - изменение аппетита.

Со стороны нервной системы: возможны головокружение, чувство усталости, сонливость, спутанность сознания; редко - головная боль, изменение настроения (преимущественно улучшение, реже - депрессия), изменение активности (преимущественно подавление, реже - повышение), нарушение поведенческих реакций, нарушение ощущений; в отдельных случаях - церебральные судороги (наблюдались почти во всех случаях, когда трамадола гидрохлорид вводили в/в в высоких дозах, либо если одновременно были назначены нейролептики).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях - перебои сердечного ритма, тахикардия, обморочное состояние или коллапс (особенно, если пациент находится в вертикальном положении или при физических нагрузках).

Дерматологические реакции: редко - покраснение, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: в единичных случаях - мышечная слабость (моторная слабость).

Со стороны дыхательной системы: до настоящего времени не наблюдали ухудшения функции дыхания при применении Трамала в форме капсул и ректальных суппозиториев. Однако этот эффект нельзя полностью исключить, если значительно превышена рекомендуемая доза Трамала, или пациент одновременно получает другие препараты, оказывающие угнетающее влияние на ЦНС.

Прочие: возможно повышенное потоотделение (особенно при быстром в/в введении); в единичных случаях - затруднение при глотании воды.

Средство с антиандрогенной активностью стероидной структуры. Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Абиратерон вызывает снижение концентрации тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация ПCA является биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Опиоидный анальгетик. Оказывает выраженное анальгезирующее действие, которое обусловлено агонистическим влиянием на опиоидные рецепторы в ЦНС. Трамадол является синтетическим опиоидом, представляет собой рацемат (+) и (-) изомеров, которые различным способом участвуют в анальгезирующем действии. Изомер (+) является чистым агонистом опиоидных рецепторов, изомер (-) угнетает нейрональный захват норадреналина, активирует центральную нисходящую норадренергическую систему, что нарушает передачу болевых импульсов в желатиновую субстанцию спинного мозга, оба изомера действуют синергически. Вызывает седативный эффект.

В терапевтических дозах трамадол практически не оказывает влияния на показатели гемодинамики, не угнетает функцию дыхания. При контролируемом применении привыкание и лекарственная зависимость развиваются крайне редко и менее выражены по сравнению с морфином.

После приема внутрь натощак время достижения С_max активного вещества в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием с пищей, по сравнению с приемом натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению С_max, в зависимости от жирности принятой пищи. Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴С-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся V_d составляет приблизительно 5.630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Абиратерон подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и диоксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.

Средний T_1/2 абиратерона в плазме составляет около 15 ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. В кале определялись, главным образом, неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).

Всасывание и распределение

При приеме препарата внутрь абсорбция составляет 90%. Биодоступность - 68% (увеличивается при многократном применении). После в/м введения время достижения C_max составляет 1 ч. Трамадол проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком (0.1%). Связывание с белками плазмы - 20%. V_d - 306 л.

Метаболизм и выведение

Трамадол биотрансформируется в печени путем N- и О-десметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Определено 11 метаболитов, из которых моно-О-десметилтрамадол (М₁) обладает фармакологической активностью. T_1/2 во второй фазе для трамадола - 6 ч, для моно-О-десметилтрамадола 7.9 ч. Выводится почками, 25-35% в неизмененном виде, средний кумулятивный показатель почечного выведения - 94%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 75 лет T_1/2 трамадола - 7.4 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью T_1/2 трамадола - 13.3±4.9 ч, моно-О-десметилтрамадола 18.5±9.4 ч, в тяжелых случаях 22.3 ч и 36 ч соответственно.

При хронической почечной недостаточности (КК менее 5 мл/мин) T_1/2 трамадола - 11±3.2 ч, моно-О-десметилтрамадола 16.9±3 ч.

Абиратерон не предназначен для применения у женщин.

Для предотвращения случайного воздействия, беременные женщины или женщины детородного возраста не должны работать с абиратероном без перчаток.

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. В период лечения необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

При беременности следует избегать длительного применения трамадола из-за риска развития привыкания у плода и возникновения синдрома отмены в неонатальном периоде.

При необходимости применения в период лактации (грудного вскармливания) необходимо учитывать, что трамадол в незначительном количестве выделяется с грудным молоком.

Противопоказан в детском возрасте до 1 года. Детям в возрасте от 1 до 14 лет дозу устанавливают из расчета 1-2 мг/кг.

Трамадол в виде лекарственных форм пролонгированного действия не следует применять у детей в возрасте до 14 лет.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют.

Необходима осторожность при применении у пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии; при фракции выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения абиратерона следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию.

У пациентов, получающих абиратерон, может наблюдаться повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации, минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение ГКС одновременно с абиратероном ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных реакций.

АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Активность сывороточных трансаминаз и уровень билирубина в крови следует измерять до начала лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно определить активность сывороточных трансаминаз, в частности, АЛТ. При повышении, активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, применение абиратерона следует немедленно прекратить; необходим тщательный контроль функции печени.

При отмене преднизолона необходима осторожность и контроль симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

С осторожностью и под наблюдением врача следует назначать препарат больным с нарушениями функций почек и печени, при черепно-мозговой травме, повышенном внутричерепном давлении, больным эпилепсией, лицам с лекарственной зависимостью от опиоидов, при болях в брюшной полости неясного генеза ("острый живот"), при спутанности сознания неясного генеза, нарушениях со стороны дыхательного центра или функции дыхания.

Состояние пациентов с судорогами центрального генеза следует тщательно мониторировать во время лечения Трамалом.

После длительного применения Трамала нельзя полностью исключить возможность развития лекарственной зависимости. Поэтому только врач должен принимать решение о длительности лечения и его перерывах. Пациента следует предупредить о необходимости точно придерживаться назначенной врачом дозы и длительности лечения и не передавать препарат другим лицам. Длительное лечение при хроническом болевом синдроме следует проводить только по строгим показаниям.

Употребление алкоголя в период применения любых лекарственных форм Трамала следует исключить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения Трамалом пациент должен отказаться от всех видов деятельности, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля, работа у станка), т.к. препарат может оказывать достаточно сильное влияние на психофизические способности (в т.ч. снижение внимания, замедление реакций).

В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на декстрометорфан (субстрат CYP2D6) при приеме в однократной дозе AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%. AUC₂₄ дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличивалась приблизительно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон у пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы, препаратов, в т.ч. декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Необходима осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, с этанолом возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении с ингибиторами МАО существует вероятность развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими средствами, другими средствами, снижающими порог судорожной готовности, повышается риск развития судорог.

При одновременном применении усиливается антикоагулянтный эффект варфарина и фенпрокумона.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация трамадола в плазме крови и его анальгезирующее действие.

При одновременном применении с пароксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома, судорог.

При одновременном применении с сертралином, флуоксетином описаны случаи развития серотонинового синдрома.

При одновременном применении существует вероятность уменьшения обезболивающего действия опиоидных анальгетиков. Длительное применение опиоидных анальгетиков или барбитуратов стимулирует развитие перекрестной толерантности.

Налоксон активирует дыхание, устраняя анальгезию после применения опиоидных анальгетиков.

Симптомы: от обморочного до бессознательного состояния (кома), эпилептические судороги, падение АД, сердцебиение (тахикардия), сужение или расширение зрачков, затруднение дыхания вплоть до остановки.

Лечение: Трамал является агонистом опиатов. В связи с этим его эффекты могут быть купированы с помощью антагонистов морфина (например, налоксоном). Судороги, появляющиеся при токсических дозах, могут быть устранены с помощью препаратов из группы бензодиазепинов.