Абирапрост и Азафен

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном).

• депрессивные расстройства легкой и средней степени тяжести (в т.ч. депрессивные состояния при хронических соматических заболеваниях).

Предназначен для приема внутрь.

В составе комбинированной терапии с преднизолоном в низких дозах рекомендуемая суточная доза абиратерона - 1 г 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Если в ходе лечения у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг 1 раз/сут. Если симптомы гепатотоксичности возникают при дозе 500 мг, терапию абиратероном следует прекратить. При развитии тяжелой формы гепатотоксичности (активность АЛТ превышает ВГН в 20 раз) в любом периоде терапии абиратерон следует отменить, повторное применение в таких случаях невозможно.

Начальная доза для взрослых составляет 25-50 мг в 2 приема (утром и в обед). При хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают до 150-200 мг/сут (в 3-4 приема, последний прием перед сном), в некоторых случаях - до 400 мг/сут. Оптимальная суточная доза - 150-200 мг, максимальная суточная доза - 400-500 мг. При достижении желаемого эффекта переходят на поддерживающие дозы - 25-75 мг/сут. Курс лечения - до 1 года (не менее 1-1.5 мес).

После установления оптимальной суточной дозы с использованием таблеток Азафен по 25 мг, назначают Азафен MB (таблетки с модифицированным высвобождением) по 150 мг 1 раз (утром) или 2 раза (утром и вечером) с учетом эффективности и переносимости.

Тяжелое нарушение функции печени; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к абиратерону.

• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность;
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат при хронической сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, при ИБС, состоянии после острого нарушения мозгового кровообращения, инфекционных заболеваниях, сахарном диабете, в детском возрасте (недостаточно данных о безопасности применения).

Со стороны печени: гепатотоксичность, сопровождавшаяся повышением активности АЛТ, ACT и общего билирубина (механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неизвестен).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей; часто - гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы (за исключением патологических переломов).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников.

Со стороны дыхательной системы: редко - аллергический альвеолит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.

Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Прочие: аллергические реакции.

Средство с антиандрогенной активностью стероидной структуры. Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Абиратерон вызывает снижение концентрации тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация ПCA является биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Трициклический антидепрессант. Блокируя обратный нейрональный захват моноаминов пресинаптическими мембранами, увеличивает их содержание в синаптической щели, что приводит к купированию симптомов депрессии. Тимолептическое действие препарата сочетается с седативной активностью и анксиолитическим эффектом. В отличие от трициклических антидепрессантов не обладает холиноблокирующими свойствами, не влияет на активность МАО, не оказывает кардиотоксического действия.

После приема внутрь натощак время достижения С_max активного вещества в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием с пищей, по сравнению с приемом натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению С_max, в зависимости от жирности принятой пищи. Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴С-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся V_d составляет приблизительно 5.630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Абиратерон подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и диоксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.

Средний T_1/2 абиратерона в плазме составляет около 15 ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. В кале определялись, главным образом, неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).

Всасывание

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность - около 80%. Т_max после приема таблеток - 2 ч.

В таблетках Азафен MB активное вещество заключено в специальном матриксе-носителе, обеспечивающем постепенное высвобождение пипофезина в ЖКТ. Высвободившийся пипофезин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. При однократном приеме внутрь таблетки Азафена МВ 150 мг C_max пипофезина в крови достигается через 3-4 ч и составляет 111 нг/мл.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы - 90%.

В значительной степени подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов.

В исследовании in vitro показано, что пипофезин не является субстратом изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, а преимущественно метаболизируется под влиянием CYP1A2.

Выведение

T_1/2 после приема таблеток - 16 ч, T_1/2 после приема таблеток с модифицированным высвобождением - 9 ч. Выводится из организма в основном почками.

Время нахождения препарата в организме (MRT) - в среднем 13.4 ч (от 10 до 20 ч). При повторных приемах колебания концентрации препарата в плазме крови в промежуток между двумя дозами сглаживаются. Выводится из организма преимущественно почками.

Абиратерон не предназначен для применения у женщин.

Для предотвращения случайного воздействия, беременные женщины или женщины детородного возраста не должны работать с абиратероном без перчаток.

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. В период лечения необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют.

Необходима осторожность при применении у пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии; при фракции выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения абиратерона следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию.

У пациентов, получающих абиратерон, может наблюдаться повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации, минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение ГКС одновременно с абиратероном ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных реакций.

АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Активность сывороточных трансаминаз и уровень билирубина в крови следует измерять до начала лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно определить активность сывороточных трансаминаз, в частности, АЛТ. При повышении, активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, применение абиратерона следует немедленно прекратить; необходим тщательный контроль функции печени.

При отмене преднизолона необходима осторожность и контроль симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

После перевода с терапии ингибиторами МАО на Азафен необходим интервал в 2 недели.

Необходим периодический контроль функций печени и почек.

В период лечения запрещено употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, например, управления транспортными средствами.

В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на декстрометорфан (субстрат CYP2D6) при приеме в однократной дозе AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%. AUC₂₄ дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличивалась приблизительно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон у пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы, препаратов, в т.ч. декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Необходима осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

При одновременном применении Азафен потенцирует эффекты этанола и других средств, угнетающих ЦНС, антигистаминных препаратов и антикоагулянтов.

Снижает эффективность противосудорожной терапии.

В исследовании in vitro показано, что пипофезин не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому маловероятно взаимодействие препарата Азафен с лекарственными средствами, являющимися субстратами данных изоферментов. Флувоксамин, пропафенон, мексилетин, ципрофлоксацин, являясь ингибиторами CYP1A2, могут повышать концентрацию пипофезина в плазме крови.

Сведения о передозировке отсутствуют.