Абирапрост и Апо-Триазид

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном).

• отечный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, нефротический синдром, цирроз печени);
• артериальная гипертензия.

Предназначен для приема внутрь.

В составе комбинированной терапии с преднизолоном в низких дозах рекомендуемая суточная доза абиратерона - 1 г 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Если в ходе лечения у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг 1 раз/сут. Если симптомы гепатотоксичности возникают при дозе 500 мг, терапию абиратероном следует прекратить. При развитии тяжелой формы гепатотоксичности (активность АЛТ превышает ВГН в 20 раз) в любом периоде терапии абиратерон следует отменить, повторное применение в таких случаях невозможно.

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды, после еды.

При отечном синдроме начальная доза определяется выраженностью нарушений водно-электролитного обмена и обычно составляет по 1 таб. 2 раза/сут после еды. Далее возможно увеличение дозы до максимальной 3 таб./сут (2 таб. после завтрака и 1 таб. после обеда). При компенсировании отеков переходят на поддерживающую терапию по 1-2 таб. через 1-2 дня.

При артериальной гипертензии начальная доза - 1 таб./сут (утром, после завтрака), затем дозу постепенно увеличивают. Максимальная суточная доза - 4 таб.

У пациентов с нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) максимальная суточная доза - 1 таб.

Тяжелое нарушение функции печени; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к абиратерону.

• хроническая почечная недостаточность;
• анурия;
• острый гломерулонефрит;
• выраженная печеночная недостаточность;
• прекома, печеночная кома;
• гиперкалиемия;
• I триместр беременности;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата и к сульфаниламидам.

С осторожностью назначают препарат при сахарном диабете, подагре, пациентам с нарушениями функции печени и/или почек, при дефиците фолиевой кислоты (у больных циррозом печени).

Со стороны печени: гепатотоксичность, сопровождавшаяся повышением активности АЛТ, ACT и общего билирубина (механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неизвестен).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей; часто - гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы (за исключением патологических переломов).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников.

Со стороны дыхательной системы: редко - аллергический альвеолит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.

Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.

Со стороны ЦНС: повышенная утомляемость, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, выраженное снижение АД; редко - тромбоз, эмболия,

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение содержания мочевины в крови, нефролитиаз, сухость во рту, жажда.

Со стороны пищеварительной системы: редко - боли или дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, рвота, абдоминальные боли спастического характера, запор, диарея, желтуха, геморрагический панкреатит, острый холецистит.

Со стороны обмена веществ: редко - гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гипо- или гиперкалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, обострение подагры, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемия.

Аллергические реакции: иногда - покраснение кожи, зуд, крапивница.

Прочие: мышечная слабость; редко - нарастание близорукости; иногда - анемия.

Средство с антиандрогенной активностью стероидной структуры. Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Абиратерон вызывает снижение концентрации тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация ПCA является биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Комбинированный препарат. Оказывает диуретическое и гипотензивное действие.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона: задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Не влияет на нормальное АД. Диуретический эффект гидрохлоротиазида наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Триамтерен - калийсберегающий диуретик, уменьшает проницаемость клеточных мембран дистальных почечных канальцев для ионов натрия и усиливает их выведение с мочой без увеличения выведения ионов калия. Секреция ионов калия в дистальных канальцах понижается. В комбинации с гидрохлоротиазидом триамтерен способен уменьшить гипокалиемию, вызываемую тиазидными диуретиками, и усиливать диуретический эффект гидрохлоротиазида. Диуретическое действие триамтерена после приема внутрь отмечается через 15-20 мин. Максимальный эффект - через 2-3 ч, длительность действия - 12 ч.

После приема внутрь натощак время достижения С_max активного вещества в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием с пищей, по сравнению с приемом натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению С_max, в зависимости от жирности принятой пищи. Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴С-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся V_d составляет приблизительно 5.630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Абиратерон подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и диоксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.

Средний T_1/2 абиратерона в плазме составляет около 15 ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. В кале определялись, главным образом, неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь гидрохлоротиазид всасывается из ЖКТ быстро, но не полностью (60-80% от принятой внутрь дозы). C_max в плазме крови составляет 2 мкг/мл. Связывание с белками плазмы крови составляет 40%, V_d - 3-4 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

T_1/2 - около 3-4 ч. Гидрохлоротиазид не подвергается существенному метаболизму. Выводится почками (преимущественно за счет фильтрации и секреции) в неизмененном виде.

Триамтерен

Всасывание и распределение

После приема внутрь быстро, но не полностью (30-70% от принятой дозы) абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы составляет 67%.

Метаболизм и выведение

Биотрансформируется в печени с образованием как активных, так и неактивных метаболитов. T_1/2 в норме составляет 1.5-2 ч (при анурии - 10 ч), метаболитов - до 12 ч. Выводится в основном с желчью и калом, вторично - почками.

Абиратерон не предназначен для применения у женщин.

Для предотвращения случайного воздействия, беременные женщины или женщины детородного возраста не должны работать с абиратероном без перчаток.

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. В период лечения необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют.

Необходима осторожность при применении у пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии; при фракции выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения абиратерона следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию.

У пациентов, получающих абиратерон, может наблюдаться повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации, минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение ГКС одновременно с абиратероном ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных реакций.

АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Активность сывороточных трансаминаз и уровень билирубина в крови следует измерять до начала лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно определить активность сывороточных трансаминаз, в частности, АЛТ. При повышении, активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, применение абиратерона следует немедленно прекратить; необходим тщательный контроль функции печени.

При отмене преднизолона необходима осторожность и контроль симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

При длительном применении Апо-Триазида необходимо контролировать в крови содержание ионов калия, натрия, хлора, мочевины, креатинина, глюкозы, мочевой кислоты, общий анализ крови (при подозрении на недостаток фолиевой кислоты).

При пропуске приема препарата нельзя принимать две дозы одновременно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В начале лечения препаратом следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (на фоне снижения АД возможно замедление скорости психомоторных реакций).

В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на декстрометорфан (субстрат CYP2D6) при приеме в однократной дозе AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%. AUC₂₄ дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличивалась приблизительно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон у пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы, препаратов, в т.ч. декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Необходима осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

При одновременном применении лекарственные средства, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови (непрямые антикоагулянты, клофибрат, НПВП), усиливают диуретический эффект препарата.

При одновременном применении гипотензивный эффект Апо-Триазида усиливают вазодилататоры, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, этанол.

При совместном применении Апо-Триазид усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств, усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, кардиотоксическое и нейротоксическое действие препаратов лития, действие курареподобных миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина.

При одновременном применении с метилдопой повышается риск развития гемолиза.

При одновременном приеме колестирамин уменьшает абсорбцию Апо-Триазида.

Хлорпропамид при одновременном приеме с Апо-Триазидом может привести к выраженной гипокалиемии.

При сочетании с НПВП возможно развитие острой почечной недостаточности.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию.