Диециклен и Диротон Плюс

• пероральная контрацепция;
• лечение акне легкой и средней степени тяжести у женщин, нуждающихся в контрацепции, при неэффективности местного лечения.

• эссенциальная артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Внутрь, ежедневно, желательно в одно и то же время, по порядку, указанному на упаковке, или в любом другом непроизвольном порядке, с небольшим количеством воды.

Принимают по 1 таб./сут, непрерывно в течение 21 дня. Прием таблеток из каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдается кровотечение "отмены" (менструальноподобное кровотечение). Оно обычно начинается на 2-3 день от приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема таблетки из новой упаковки.

Начало приема препарата Диециклен

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце прием препарата Диециклен начинается в первый день менструального цикла (в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

Переход с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов прием препарата предпочтительно начинать на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).

При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата предпочтительно начинать в день удаления кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

При переходе с "мини-пили" прием препарата осуществляется в любой день (без перерыва), с имплантата - в день его удаления, с инъекционной формы - в день очередной следующей инъекции. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Прием препарата можно начинать немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во II триместре беременности

Рекомендовано начинать прием препарата на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если у женщины уже были половые контакты до начала приема препарата, должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Рекомендации в случае нерегулярного приема препарата

В случае пропуска в приеме препарата, если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• перерыв в приеме таблеток никогда не должен превышать 7 дней;
• 7 дней непрерывного приема таблеток необходим для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.

Рекомендации в случае, если опоздание в приеме таблеток составило более 12-36 ч

Пропуск таблеток в течение первой недели приема препарата. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать возможность наступления беременности.

Пропуск таблеток в течение второй недели приема препарата. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что таблетки принимались правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет, необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Пропуск таблеток в течение третьей недели приема препарата. Риск снижения контрацептивной эффективности является неизбежным вследствие предыдущего 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако, если придерживаться одного из следующих двух вариантов, то не будет необходимости использовать какой-либо другой метод контрацепции при условии, что в течение 7 дней, предшествующих дню пропуска приема таблетки, режим дозирования строго соблюдался. В противном случае женщина должна следовать первому из этих двух предложенных вариантов, и одновременно использовать дополнительный метод контрацепции в течение последующих 7 дней.

1. Последнюю пропущенную таблетку следует принять сразу, как только женщина вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки следует принимать в обычное время. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать немедленно после окончания предыдущей, без какого-либо перерыва. Кровотечение после прекращения приема препарата до использования второй упаковки является маловероятным, но могут возникнуть "мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения в период приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из используемой упаковки на период до 7 дней, включая дни, когда прием таблеток был пропущен, после чего необходимо начинать прием таблеток из новой упаковки.

Если был пропущен прием таблеток и впоследствии не было кровотечений, связанных с отменой препарата во время первого перерыва в приеме таблеток, следует исключить беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае если у женщины была рвота или диарея в течение 3-4 ч после приема препарата, всасывание может быть неполным. В этом случае необходимо ориентироваться на рекомендации, касающиеся пропуска приема таблетки. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку из другой упаковки.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для отсрочки начала менструальноподобного кровотечения необходимо продолжить прием таблеток из новой упаковки сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из новой упаковки могут приниматься до тех пор, пока упаковка не закончится. На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться "мажущие" выделения или маточные кровотечения "прорыва". Возобновить прием препарата из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, необходимо сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо перенести день начала менструальноподобного кровотечения. Чем короче интервал, тем выше риск отсутствия кровотечения "отмены" и появления в дальнейшем мажущих выделений и кровотечения "прорыва" во время приема таблеток из второй упаковки (так же как в случае отсрочки начала менструальноподобного кровотечения).

Применение у отдельных групп пациенток

Подростки. Препарат Диециклен может применяться у подростков только после наступления регулярных менструальных циклов после менархе.

Пациентки пожилого возраста. Препарат Диециклен не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушением функции печени. Препарат Диециклен противопоказан при печеночной недостаточности, острых и тяжелых заболеваниях печени до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не придут в норму (см. раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушением функции почек. Препарат Диециклен специально не изучался у пациенток с нарушением функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения режима применения у таких пациенток.

Внутрь. Препарат Диротон Плюс можно принимать независимо от приема пищи.

Как правило, комбинированные препараты с фиксированной дозой не следует применять для начальной терапии. Препарат Диротон Плюс назначают взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль артериальной гипертензии на фоне приема лизиноприла и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Рекомендованная доза составляет 1 капсула/сут, предпочтительно утром, в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза - 1 капсула.

При развитии симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Диротон Плюс пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы.

При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты индапамид и лизиноприл раздельно.

Пропуск приема препарата. Если пациент забыл принять капсулу препарата Диротон Плюс, то следующую дозу следует принять в обычное время. Не принимать одновременно две капсулы для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. На фоне терапии препаратом Диротон Плюс необходимо контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в плазме крови. При ухудшении функции почек препарат Диротон Плюс следует отменить и заменить на индивидуально подобранные препараты.

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Диротон Плюс у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Следует с осторожностью применять данный препарат у пациентов пожилого возраста. Необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и оценивать ее соответствие возрасту, массе тела и полу.

• повышенная чувствительность к диеногесту и/или этинилэстрадиолу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжелая дислипопротеинемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, объемное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ >30 кг/м²;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт);
• печеночная недостаточность, острые и тяжелые заболевания печени (до нормализации лабораторных показателей функции печени);
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени, в т.ч. в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочных желез или подозрение на них, в т.ч. в анамнезе;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

С осторожностью

Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: избыточная масса тела (ИМТ <30 кг/м²), курение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников).

Другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без диабетической ангиопатии, флебит поверхностных вен, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, онкологические заболевания.

Заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов, например, желтуха и/или зуд на фоне холестаза, заболевания желчного пузыря, порфирия, хорея Сиденхема, герпес во время беременности в анамнезе, ослабление слуха (связанное с отосклерозом).

Эндогенная депрессия, эпилепсия.

Наследственный ангионевротический отек.

Гипертриглицеридемия.

Заболевания печени при нормальных лабораторных показателях функции печени.

Послеродовый период (при отсутствии грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида;
• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, включая отек Квинке, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• одновременное применение препарата Диротон Плюс и препаратов, содержащих алискирен, пациентами с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ< 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией);
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью

Стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая системную красную волчанку, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (включая рвоту и диарею), пациенты пожилого возраста, печеночная недостаточность.

Ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию другими антиаритмическими препаратами и препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT, а также полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран или десенсибилизация, перед процедурой афереза ЛПНП; высокая концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови; гиперпаратиреоз; у пациентов негроидной расы; спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле).

При применении препарата Диециклен могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. На фоне приема препарата Диециклен у женщин могут наблюдаться и другие нежелательные реакции, указанные ниже.

Для определения частоты возникновения нежелательных реакций препарата применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень, головокружение; редко - ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Нарушения психики: нечасто - депрессивное настроение; редко - депрессия, психические нарушения, бессонница, нарушения сна, агрессия; частота неизвестна - изменение настроения, снижение либидо, повышение либидо.

Со стороны органа зрения: редко - синдром сухого глаза, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия, ухудшение зрения; частота неизвестна - непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах, вертиго, ухудшение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение или понижение АД; редко - нарушение функции сердца, тахикардия, тромбофлебит, венозная или артериальная тромбоз/тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, повышение диастолического давления, ортостатическая дистония, "приливы", варикозное расширение вен, заболевания вен, боль по ходу вен.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - анемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, гипервентиляция легких.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе, дискомфорт, вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко - гастрит, энтерит, расстройство пищеварения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сыпь, включая макулезную, зуд (в т.ч. генерализованный); редко - аллергический дерматит, атопический дерматит, нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, нарушение пигментации/гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, заболевания кожи, кожная реакция - целлюлит, сосудистые "звездочки"; частота неизвестна - крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, дискомфорт в мышцах и костях, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - дискомфорт или боль в молочных железах; нечасто - изменение продолжительности и объема менструальноподобных кровотечений, включая меноррагию, гипоменорею, олигоменорею и аменорею; ациклические кровотечения, в т.ч. кровотечения из влагалища и метроррагия; увеличение размеров молочных желез, нагрубание и чувство распирания в молочной железе, отек молочных желез, дисменорея, выделения из влагалища, боль в области малого таза; редко - дисплазия эпителия шейки матки, диспареуния, галакторея, нарушения менструального цикла; частота неизвестна - выделения из молочных желез.

Со стороны эндокринной системы: редко - вирилизм.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - анорексия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кисты яичников; редко - кисты придатков матки, кисты молочных желез, миома матки, липома молочной железы, фиброзно-кистозная мастопатия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинит/вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко - сальпингоофорит, инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, кандидоз, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, астения, плохое самочувствие, изменение массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко - боли в груди, периферические отеки, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела; частота неизвестна - задержка жидкости.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - увеличение концентрации триглицеридов в крови, гиперхолестеринемия.

Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, принимавших КОК:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• цереброваскулярные расстройства;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• нарушение толерантности к глюкозе или инсулинорезистентность;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• нарушение функции печени;
• хлоазма;
• индуцирование или усиление симптомов ангионевротического отека;
• появление или усиление заболеваний, при которых связь с приемом КОК не является убедительной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время предшествующей беременности; ухудшение слуха, связанное с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки;
• частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена (дополнительную информацию смотрите в разделах "Противопоказания" и "Особые указания").

Частота нежелательных реакций представлена отдельно для лизиноприла и индапамида. Следующие нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы при изолированном применении лизиноприла и индапамида.

Определение частоты нежелательных лекарственных реакций: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Связанные с индапамидом

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям, а также макуло-папулезная сыпь. Большая часть нежелательных реакций (лабораторные и клинические изменения) носят дозозависимый характер.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - снижение концентрации калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, гипонатриемия (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: редко - повышенная утомляемость, головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения (включая диплопию), миопия, нечеткость зрения.

Со стороны сердца: очень редко - аритмия; частота неизвестна - желудочковая тахикардия типа "пируэт" (потенциально с летальным исходом) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Со стороны сосудов: очень редко - выраженная артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость во рту; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени; частота неизвестна - в случае печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии (см. "Противопоказания" и "Особые указания"); гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - возможно ухудшение состояния у пациентов с острой системной красной волчанкой, фоточувствительность (см. раздел "Особые указания").

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ (см. раздел "Особые указания"); повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы, повышение активности печеночных ферментов.

В клинических исследованиях у 10% пациентов отмечалась гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3.4 ммоль/л) и у 4% пациентов - 3.2 ммоль/л через 4-6 недель лечения. Через 12 недель содержание калия в плазме крови снижалось в среднем на 0.23 ммоль/л.

Связанные с лизиноприлом

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся головокружение, головная боль, утомляемость, диарея, сухой кашель и тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение содержания гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение костномозгового кроветворения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аутоиммунные нарушения.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто - эмоциональная лабильность, нарушения сна, галлюцинации; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, нарушения вкуса, вертиго; редко - паросмия (нарушение обоняния); частота неизвестна - обморок.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы; нечасто - острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, рвота; нечасто - диспепсия, боль в животе, тошнота; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночно-клеточный и холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани), крапивница, алопеция, псориаз; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, вульгарная пузырчатка, потливость, доброкачественный лимфаденоз кожи* (* — сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинина и мочевины; редко - гипербилирубинемия, гипонатриемия.

Низкодозированный комбинированный монофазный пероральный гормональный контрацептивный препарат. Контрацептивный эффект основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важным из которых является подавление овуляции и изменение вязкости секрета шейки матки, в результате чего он становится непроницаемым для сперматозоидов.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение 1 года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность, интенсивность и продолжительность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Имеются также данные о снижении риска рака эндометрия и яичников.

Входящий в состав препарата гестагенный компонент диеногест является активным гестагеном, представляет собой производное нортестостерона с антиандрогенной активностью и оказывает позитивное влияние на липидный профиль, повышая концентрацию ЛПВП.

Диротон Плюс представляет собой комбинированный препарат с фиксированными дозами лизиноприла и индапамида.

Индапамид

Является производным сульфонамида, содержащим индольное кольцо. По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидоподобным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Это сопровождается повышением экскреции ионов натрия, хлоридов и калия и - в меньшей степени - ионов магния, что приводит к усилению диуреза и антигипертензивному эффекту. В клинических исследованиях II и III фазы применение индапамида в виде монотерапии в дозах, не вызывающих выраженного диуретического эффекта, вызывало 24-часовой антигипертензивный эффект.

Антигипертензивная активность индапамида приводит к улучшению индекса эластичности крупных артерий и к снижению общего периферического и артериолярного сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

В определенных дозах достигается оптимальный терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, однако при дальнейшем увеличении дозы повышается частота побочных эффектов. Таким образом, не следует увеличивать дозу, если при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах не отмечается достижение терапевтического эффекта.

В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях, в которых приняли участие пациенты с артериальной гипертензией, было показано, что индапамид:

• не влияет на липидный обмен, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на углеводный обмен, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл

Является ингибитором АПФ, который подавляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лизиноприл увеличивает минутный объем крови и повышает толерантность миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе без клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

Лизиноприл начинает действовать в течение 1 ч после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл снижает как АД, так и альбуминурию. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению нарушенной функции гломерулярного эндотелия. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы плазмы крови; прием препарата не ассоциирован с увеличением риска гипогликемии.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается. C_max эстрадиола в плазме крови (около 67 пг/мл) достигается через 1.5-4 ч. После всасывания и эффекта "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, его абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет около 44%.

Распределение

Этинилэстрадиол в значительной степени связывается с белками плазмы (приблизительно 98%) и индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны гормоны (ГСПГ). V_d этинилэстрадиола составляет около 2.8-8.6 л/кг.

C_ss этинилэстрадиола в плазме крови при регулярном приеме достигается во второй половине цикла приема препарата.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование с образованием множества гидроксилированных и метилированных производных в форме свободных метаболитов, метаболитов глюкуронидов и сульфатов. Скорость клиренса из плазмы крови составляет приблизительно 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с Т_1/2 около 24 ч.

Диеногест

Всасывание

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. C_max диеногеста в плазме крови (около 51 пг/мл) достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность диеногеста составляет 96%.

Распределение

90% общей концентрации диеногеста в плазме крови связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с ГСПГ, или кортикостероид-связывающим глобулином. В несвязанном виде находится 10% общей концентрации диеногеста в плазме крови. V_d диеногеста составляет около 37-45 л.

C_ss в плазме крови при постоянном приеме достигается через 4 дня.

Индукция этинилэстрадиолом синтеза глобулина не влияет на фармакокинетику диеногеста. При ежедневном применении препарата концентрация диеногеста в сыворотке увеличивается в 1.5 раза.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, но также и путем гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием неактивных метаболитов. После приема однократной дозы, общий клиренс диеногеста составляет около 3.6 л/ч.

Выведение

После приема в дозе 0.1 мг/кг, соотношение выведения диеногеста в виде метаболитов почками и через кишечник составляет 3:1. Только незначительное количество неизмененного диеногеста выводится почками. T_1/2 диеногеста составляет приблизительно 8.5-10.8 ч. После перорального приема 86% принятой дозы диеногеста выводится в течение 6 дней; значительная ее часть выводится в первые 24 ч после приема преимущественно почками.

Индапамид

Действующее вещество нанесено на специальный матрикс-носитель, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в ЖКТ.

Всасывание

Высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно увеличивает время абсорбции индапамида, при этом не влияет на величину абсорбции. C_max индапамида достигается через 12 ч после однократного приема. При многократном приеме препарата изменения концентрации препарата в плазме крови между приемами препарата сглаживаются.

Отмечается индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 79%. T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). C_ss достигается через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата.

Выведение

Индапамид выводится, главным образом, в виде неактивного метаболита почками (70% от принятой дозы) и через кишечник (22%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты группы высокого риска. Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме лизиноприла внутрь из ЖКТ всасывается около 25% препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Средний уровень абсорбции - 30%; биодоступность - 29%.

Распределение

C_max в плазме крови достигается через 6-8 ч после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

T_1/2 - 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и значения AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Препарат противопоказан во время беременности. В случае выявления беременности следует немедленно прекратить прием пероральных контрацептивов.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на количество и состав грудного молока, а также в небольшом количестве проникать в грудное молоко, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Применение препарата Диротон Плюс при беременности противопоказано.

Адекватно контролируемые клинические исследования применения препарата Диротон Плюс у беременных женщин не проводились. При наступлении беременности необходимо немедленно прекратить прием препарата Диротон Плюс. Планирующим беременность пациенткам следует прекратить прием препарата Диротон Плюс и обратиться к врачу для подбора другого гипотензивного препарата с установленным профилем безопасности при беременности.

Индапамид. В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода.

Лизиноприл. Прием ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместре может приводить к смерти плода или новорожденного. Показан тщательный контроль состояния новорожденных и детей грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ в пренатальный период, для выявления возможного значимого снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно развитие маловодия, а также гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и нарушения развития почек у новорожденных.

Лизиноприл может проникать через плацентарный барьер. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Не следует начинать лечение лизиноприлом во время беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Диротон Плюс противопоказано в период грудного вскармливания.

Индапамид. Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. В связи с этим риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Индапамид близок к тиазидным диуретикам, прием которых вызывает уменьшение количества грудного молока или даже подавление лактации. Не следует применять индапамид в период грудного вскармливания.

Лизиноприл. Отсутствуют данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко. Во время лечения лизиноприлом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

При наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата и обсудить ее с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае усиления симптомов имеющегося заболевания, обострения болезни или появления первых признаков этих состояний/заболеваний или факторов риска при применении данного препарата, необходимо проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Тромбоз

Тромбоз - образование сгустка крови (тромба), который может закупоривать кровеносный сосуд. При отрыве тромба развивается тромбоэмболия. Иногда тромбоз развивается в глубоких венах конечностей (тромбоз глубоких вен), сосудах сердца (инфаркт миокарда), головного мозга (инсульт) и крайне редко - в сосудах других органов. Риск тромбоза глубоких вен у женщин, принимающих КОК, выше, чем у тех, которые их не принимают, но не так высок, как во время беременности.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии взаимосвязи между применением КОК и повышенным риском возникновения тромбозов и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии при приеме КОК. Данные осложнения встречаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или при возобновлении применения одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низко дозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

В очень редких случаях венозная или артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

ВТЭ, проявляющаяся в виде тромбоза глубоких вен и/или эмболии легочной артерии, может возникнуть при применении любого КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз в других кровеносных сосудах, например, венах и артериях печени, брыжейки, почек, мозга или сетчатки.

Симптомы тромбоза глубоких вен включают следующее: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль и дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии заключаются в следующем: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно - как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

В случае возникновения вышеперечисленных симптомов у женщин, принимающих КОК, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Риск развития ВТЭ повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет; женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Диециклен );
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев венозной тромбоэмболии в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников); в случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом;
• при длительной иммобилизации, серьезной хирургической операции, любой операции на нижних конечностях или обширной травме; в этих ситуациях необходимо прекратить применение КОК (в случае плановой операции не менее чем за 4 недели) и не возобновлять его до истечения 2 недель после полного восстановления двигательной активности; если применение препарата Диециклен не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос об антитромботической терапии;
• авиаперелет длительностью более 4 ч;
• при ожирении (ИМТ >30 кг/м²).

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет; женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Диециклен );
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при мерцательной аритмии;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев артериального тромбоза в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КОК (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) является причиной для немедленной отмены этих препаратов.

В отношении потенциальной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ единого мнения нет.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска возникновения рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что длительное применение КОК может внести свой вклад в повышение данного риска. Однако до сих пор продолжается дискуссия о том, насколько этот результат зависит от других факторов, таких как скрининговые исследования шейки матки, более свободное сексуальное поведение и отказ от барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований говорит о несколько повышенном относительном риске выявления рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Учитывая тот факт, что рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение количества диагностируемого рака молочной железы у женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, мало по сравнению с общим риском этого заболевания. Данные исследования не подтверждают наличие причинно-следственной связи. Причиной наблюдаемого повышения числа случаев выявления рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, может быть более ранняя диагностика, биологическое действие препаратов или сочетание этих факторов. У женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не принимавших.

Были диагностированы отдельные случаи доброкачественных опухолей печени и, значительно реже, злокачественных опухолей печени у женщин, принимающих КОК. В редких случаях такие опухоли становились причиной угрожающего жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или имеющих это заболевание в семейном анамнезе, может быть повышен риск возникновения панкреатита при приеме КОК.

Несмотря на то, что у многих женщин, принимающих КОК, отмечалось небольшое повышение АД, клинически значимое повышение встречается редко. Однако если развивается клинически значимое повышение АД (выше 140/90 мм рт.ст.) во время приема КОК, прием препарата Диециклен должен быть прекращен и начато лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии будут достигнуты нормальные значения АД.

Прием препарата следует прекратить при острых и хронических нарушениях функции печени до тех пор, пока все показатели функции печени не придут в норму. Рецидивы холестатической желтухи, возникшей впервые во время беременности или предшествующего ей периода использования КОК, также требуют прекращения приема препарата.

Применение КОК может вызвать появление или ухудшение состояний, для которых связь с применением этих препаратов не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанный с холеетазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; ухудшение слуха, связанное с отосклерозом.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, женщинам с сахарным диабетом, принимающим низкодозированные КОК, как правило, не требуется проведения коррекции дозы или режима дозирования гипогликемических препаратов. Тем не менее, такие женщины должны находиться под тщательным наблюдением.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с приемом КОК.

Иногда может появляться хлоазма (гиперпигментация кожи лица), особенно если она наблюдалась при беременности. Женщины с предрасположенностью к хлоазме во время использования КОК должны остерегаться прямых солнечных лучей и воздействия других ультрафиолетовых излучений.

Исчезновение симптомов угревой сыпи (акне) обычно отмечается через 3-4 месяца терапии.

Женщины должны быть предупреждены о том, что препарат Диециклен не предохраняет их от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Контрацептивная эффективность КОК может понизиться, например, в случае пропуска приема таблеток, в случае расстройств со стороны ЖКТ (рвота, диарея) или одновременного применения других лекарственных препаратов.

Нерегулярность цикла

Во время приема любых КОК могут появляться нерегулярные кровотечения ("мажущие" выделения или "прорывное" кровотечение), особенно в первые месяцы приема таблеток. Кровотечения обычно прекращаются по мере адаптации организма к препарату Диециклен (обычно после трех циклов приема таблеток). Если кровотечения продолжаются и степень их тяжести возрастает, следует проконсультироваться со специалистом.

Отсутствие очередного кровотечения "отмены"

У некоторых женщин кровотечение "отмены" не возникает во время перерыва в приеме таблеток. Если препарат принимался в соответствии с инструкцией, возникновение беременности маловероятно. Однако если таблетки принимались нерегулярно или кровотечение "отмены" не возникло 2 раза подряд, то до продолжения применения препарата необходимо исключить беременность.

Лабораторные исследования

Применение КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина, а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Однако обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений.

Медицинские осмотры

Перед первым назначением или возобновлением приема препарата Диециклен необходимо собрать подробный анамнез и провести медицинский осмотр с учетом противопоказаний, особых указаний и мер предосторожности. Обследование необходимо регулярно повторять. Регулярное медицинское обследование также необходимо из-за наличия противопоказаний (например, транзиторные ишемические состояния и т.п.) или факторов риска (например, наличие венозного или артериального тромбоза в семейном анамнезе), которые могут возникнуть впервые только во время приема КОК. Периодичность и характер таких обследований должны базироваться на утвержденных практических методиках, адаптированных к конкретной пациентке, но в общем случае они должны включать в себя: исключение беременности; проверку показателей АД; состояния молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки; исключение нарушения со стороны системы свертывания крови.

В случае длительного применения препарата обследование необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Женщина должна проконсультироваться с врачом как можно скорее:

• при каких-либо изменениях здоровья, особенно любых состояниях, перечисленных в данной инструкции по применению (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью");
• при локальном уплотнении в молочной железе;
• если она собирается применять другие лекарственные препараты (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• если ожидается длительная иммобилизация (например, на ногу наложен гипс), планируется госпитализация или операция (необходимо проконсультироваться с врачом за 4-6 недель до нее);
• при возникновении необычно сильного маточного кровотечения;
• если женщина забыла принять таблетку в первую неделю приема упаковки (блистера) и имел место половой контакт за неделю до этого;
• если у женщины дважды подряд не было очередного кровотечения "отмены" или она подозревает, что беременна (нельзя начинать прием таблеток из следующей упаковки (блистера), пока она не проконсультируется с врачом).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено влияние препарата Диециклен на способность к управлению транспортными средствами и занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В случае госпитализации пациент должен сообщить лечащему врачу, что он принимает препарат Диротон Плюс.

При применении препарата Диротон Плюс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.

Связанные с индапамидом

Нарушение функции печени

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков.

Фотосенсибилизация

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи фотосенсибилизации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии фотосенсибилизации на фоне терапии показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Водно-электролитный баланс

• Содержание натрия в плазме крови

Содержание натрия в плазме крови необходимо определить до начала лечения. В течение всего срока терапии показан регулярный контроль данного параметра. Необходим постоянный мониторинг содержания натрия в плазме крови, т.к. в начале терапии подобное снижение может не сопровождаться появлением патологических симптомов. Мониторинг содержания натрия следует проводить особенно тщательно у пациентов с циррозом печени и у пожилых пациентов (см. разделы "Побочные эффекты" и "Передозировка").

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

• Содержание калия в плазме крови

На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо максимально снижать риск гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые пациенты, ослабленные пациенты, пациенты, получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий. Кроме этого, к группе высокого риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами.

Гипокалиемия, также как и брадикардия, представляет собой состояние, которое способствует развитию тяжелых аритмий и, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которые могут привести к летальному исходу. Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови у этих групп пациентов, начиная с первой недели лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии.

• Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция почками, что приводит к незначимому временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. В таком случае необходима отмена диуретиков до исследования функции паращитовидных желез.

• Глюкоза плазмы крови

Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

• Мочевая кислота

У пациентов с подагрой возможно увеличение частоты приступов или обострение течения подагры.

Диуретики и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации из-за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и ионов натрия вследствие действия диуретиков. В связи с этим возможно повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При отсутствии нарушения функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений, однако общее состояние пациентов может ухудшаться при наличии почечной недостаточности.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат допинг-теста у спортсменов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его нельзя принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Наиболее часто значимое снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Побочное действие" и "Лекарственное взаимодействие"). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется тщательный врачебный контроль (показан тщательный подбор доз лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значимом снижении АД пациенту необходимо принять горизонтальное положение; возможно в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия.

Транзиторные гипотензивные реакции не являются противопоказанием к применению следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. Если артериальная гипотензия сопровождается клиническими проявлениями, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене лизиноприла.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Острый инфаркт миокарда

Рекомендовано стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета- адреноблокаторы).

Лизиноприл можно применять в сочетании с в/в введением нитроглицерина или трансдермальным нитроглицерином.

У пациентов с острым инфарктом миокарда и риском дальнейшего ухудшения гемодинамики, ухудшением симптоматики после назначения вазодилататоров терапию лизиноприлом начинать не следует. К таким пациентам относятся пациенты с систолическим АД≤100 мм рт. ст. и пациенты с кардиогенным шоком. У пациентов с систолическим АД≤120 мм рт. ст. в течение первых трех дней после инфаркта миокарда показано снижение дозы. У пациентов с систолическим АД≤100 мм рт. ст. поддерживающая доза должна быть снижена до 5 мг (или временно до 2.5 мг). У пациентов со стойкой артериальной гипотензией (систолическое АД<90 мм рт. ст. в течение 1 часа или более) показана отмена лизиноприла.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значимое снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усугублению нарушения функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения носили временный характер и прекращались после отмены терапии. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациентам с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл противопоказан. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне использования ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может быть причиной смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией ядом перепончатокрылых насекомых

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции также возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) при сопутствующем применении ингибиторов АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Длительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном оперативном вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина. Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий плазмы крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), применение препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного применения лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводится под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Диротон Плюс пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Диротон Плюс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Диротон Плюс и тщательно наблюдать пациента.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Диротон Плюс на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможность чрезмерного снижения АД. риск развития головокружения, сонливости и подобных побочных эффектов, пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасной деятельности, требующей особого внимания и быстрой реакции.

Влияние других лекарственных средств на препарат Диециклен

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта препарата.

Женщинам, которые принимают такие препараты одновременно с препаратом Диециклен , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если период применения барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем таблетки в упаковке препарата Диециклен , следует начинать прием таблеток из новой упаковки препарата Диециклен без перерыва в приеме таблеток.

Лекарственные средства, увеличивающие клиренс препарата Диециклен (ослабляющие эффективность путем индукции микросомальных ферментов печени): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства с различным влиянием на клиренс препарата Диециклен . При совместном применении с препаратом Диециклен многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Лекарственные средства, снижающие клиренс препарата Диециклен (ингибиторы микросомалъных ферментов печени). Диеногест является субстратом цитохрома Р450 CYP3A4. Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флюконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние препарата Диециклен на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях применение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Взаимодействие с индапамидом

Нежелательное сочетание лекарственных препаратов

Препараты лития

При совместном применении индапамида и препаратов лития, так же как и при соблюдении бессолевой диеты, возможно повышение содержания лития в плазме крови за счет снижения выведения, что приводит к интоксикации. При необходимости возможно комбинированное применение диуретиков с препаратами лития, однако необходимо тщательно подбирать дозу препаратов и проводить регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Препараты, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности, нарушений сердечного ритма - аритмии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Показано определение содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция до начала комбинированного применения индапамида и вышеуказанных препаратов. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов в плазме крови и ЭКГ.

Пациенты с гипокалиемией должны принимать препараты, которые не вызывают полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салицилаты в высоких дозах (≥3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

При существенной потере жидкости возможно развитие острой почечной недостаточности (за счет снижения клубочковой фильтрации). Показано восполнение потери жидкости и тщательный контроль функции почек в начале лечения.

Ингибиторы АПФ

Применение ингибиторов АПФ у пациентов со сниженным содержанием натрия в плазме крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможным снижением содержания натрия в плазме крови в связи с назначением диуретиков показано:

• отмена диуретиков за три дня до назначения ингибиторов АПФ. В дальнейшем, при необходимости, возможно возобновление приема некалийсберегающего диуретика;
• или начинать терапию ингибитором АПФ в низких дозах с постепенным увеличением дозы при необходимости.

В случае хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с самых низких доз с возможным предварительным снижением дозы диуретиков. Во всех случаях показан контроль функции почек в первые недели после назначения ингибитора АПФ (концентрации креатинина в плазме крови).

Другие препараты, которые могут вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные препараты, стимулирующие моторику кишечника

Повышение риска гипокалиемии (аддитивный эффект).

Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция. Особого внимания требуют пациенты, получающие сердечные гликозиды. Рекомендовано применение слабительных средств, которые не стимулируют кишечную моторику.

Баклофен

Сообщалось об усилении антигипертензивного действия.

Пациентам необходимо проводить восполнение потери жидкости и контроль функции почек в начале лечения.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.

При комбинированном применении индапамида и сердечных гликозидов показан контроль содержания калия в плазме крови, а также ЭКГ. При необходимости следует провести коррекцию терапии.

Комбинации препаратов, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон)

Комбинированное назначение калийсберегающих диуретиков и индапамида эффективно у некоторых пациентов. Несмотря на это, нельзя игнорировать риск развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью).

Показан контроль и, при необходимости, коррекция содержания калия в плазме крови, а также контроль ЭКГ.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникнуть при применении диуретиков, особенно "петлевых", повышает риск молочнокислого ацидоза при сочетанном применении метформина.

Не следует применять метформин при концентрации креатинина более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты

Дегидратация при применении диуретиков может повышать риск острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих препаратов в высоких дозах.

Необходимо восполнить потерю жидкости до назначения йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект индапамида и повышают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При комбинированном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови при неизмененной концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном объеме циркулирующей крови и содержании натрия в плазме крови.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном применении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия, вызванная кортикостероидами).

Взаимодействие с лизиноприлом

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики или калийсодержащие заменители соли

Одновременный прием лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли ассоциирован с повышенным риском гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Диротон Плюс.

Функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения препарата Диротон Плюс.

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин - при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, нерегулярные кровянистые выделения, отсутствие менструальноподобного кровотечения.

Лечение: необходимости проводится симптоматическая терапия.

Передозировка индапамида

Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы).

Симптомы острой интоксикации препарата зависят, прежде всего, от водно-электролитного дисбаланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические проявления передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение АД, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии).

Лечение: к мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно-электролитного баланса.

Передозировка лизиноприла

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия и вазопрессоров (при отсутствии противопоказаний), контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. "Особые указания").