Диециклен и Совриад

• пероральная контрацепция;
• лечение акне легкой и средней степени тяжести у женщин, нуждающихся в контрацепции, при неэффективности местного лечения.

• лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Внутрь, ежедневно, желательно в одно и то же время, по порядку, указанному на упаковке, или в любом другом непроизвольном порядке, с небольшим количеством воды.

Принимают по 1 таб./сут, непрерывно в течение 21 дня. Прием таблеток из каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдается кровотечение "отмены" (менструальноподобное кровотечение). Оно обычно начинается на 2-3 день от приема последней таблетки и может продолжаться до начала приема таблетки из новой упаковки.

Начало приема препарата Диециклен

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце прием препарата Диециклен начинается в первый день менструального цикла (в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

Переход с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов прием препарата предпочтительно начинать на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке).

При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата предпочтительно начинать в день удаления кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

При переходе с "мини-пили" прием препарата осуществляется в любой день (без перерыва), с имплантата - в день его удаления, с инъекционной формы - в день очередной следующей инъекции. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Прием препарата можно начинать немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительной контрацептивной защите.

После родов или аборта во II триместре беременности

Рекомендовано начинать прием препарата на 21-28 день после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если у женщины уже были половые контакты до начала приема препарата, должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Рекомендации в случае нерегулярного приема препарата

В случае пропуска в приеме препарата, если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующую таблетку следует принять в обычное время.

Если опоздание в приеме таблетки составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

• перерыв в приеме таблеток никогда не должен превышать 7 дней;
• 7 дней непрерывного приема таблеток необходим для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.

Рекомендации в случае, если опоздание в приеме таблеток составило более 12-36 ч

Пропуск таблеток в течение первой недели приема препарата. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать возможность наступления беременности.

Пропуск таблеток в течение второй недели приема препарата. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что таблетки принимались правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет, необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

Пропуск таблеток в течение третьей недели приема препарата. Риск снижения контрацептивной эффективности является неизбежным вследствие предыдущего 7-дневного перерыва в приеме таблеток. Однако, если придерживаться одного из следующих двух вариантов, то не будет необходимости использовать какой-либо другой метод контрацепции при условии, что в течение 7 дней, предшествующих дню пропуска приема таблетки, режим дозирования строго соблюдался. В противном случае женщина должна следовать первому из этих двух предложенных вариантов, и одновременно использовать дополнительный метод контрацепции в течение последующих 7 дней.

1. Последнюю пропущенную таблетку следует принять сразу, как только женщина вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки следует принимать в обычное время. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать немедленно после окончания предыдущей, без какого-либо перерыва. Кровотечение после прекращения приема препарата до использования второй упаковки является маловероятным, но могут возникнуть "мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" кровотечения в период приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из используемой упаковки на период до 7 дней, включая дни, когда прием таблеток был пропущен, после чего необходимо начинать прием таблеток из новой упаковки.

Если был пропущен прием таблеток и впоследствии не было кровотечений, связанных с отменой препарата во время первого перерыва в приеме таблеток, следует исключить беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае если у женщины была рвота или диарея в течение 3-4 ч после приема препарата, всасывание может быть неполным. В этом случае необходимо ориентироваться на рекомендации, касающиеся пропуска приема таблетки. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку из другой упаковки.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для отсрочки начала менструальноподобного кровотечения необходимо продолжить прием таблеток из новой упаковки сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из новой упаковки могут приниматься до тех пор, пока упаковка не закончится. На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться "мажущие" выделения или маточные кровотечения "прорыва". Возобновить прием препарата из новой упаковки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, необходимо сократить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо перенести день начала менструальноподобного кровотечения. Чем короче интервал, тем выше риск отсутствия кровотечения "отмены" и появления в дальнейшем мажущих выделений и кровотечения "прорыва" во время приема таблеток из второй упаковки (так же как в случае отсрочки начала менструальноподобного кровотечения).

Применение у отдельных групп пациенток

Подростки. Препарат Диециклен может применяться у подростков только после наступления регулярных менструальных циклов после менархе.

Пациентки пожилого возраста. Препарат Диециклен не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушением функции печени. Препарат Диециклен противопоказан при печеночной недостаточности, острых и тяжелых заболеваниях печени до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не придут в норму (см. раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушением функции почек. Препарат Диециклен специально не изучался у пациенток с нарушением функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения режима применения у таких пациенток.

Рекомендуемая доза препарата Совриад - 1 капсула (150 мг) внутрь 1 раз/сут во время еды. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует проглатывать целиком.

Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином составляет 12 недель.

У всех пациентов терапию лекарственным препаратом Совриад необходимо начинать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином; лечение продолжается в течение 12 недель.

У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 недель (общая продолжительность терапии - 24 недели).

У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (в т.ч. отсутствие ответа или частичный ответ), включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, терапия пэгинтерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 недель (общая продолжительность терапии - 48 недель).

Таблица 1. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

¹ - рекомендуемая продолжительность лечения в случае, если не требуется отмены терапии (см. таблицу 2).

² - пациенты с рецидивом в анамнезе – пациенты, у которых РНК вируса гепатита С не обнаруживалось после завершения предшествующей терапии на основе интерферона, но обнаруживалось в процессе последующего наблюдения.
³ - пациенты с частичным ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался не менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель, а также обнаруживался после завершения предшествующей терапии на основе интерферона; пациенты с нулевым ответом - пациенты, у которых уровень РНК вируса гепатита С снижался менее чем на 2 log₁₀ МЕ/мл через 12 недель предшествующей терапии на основе интерферона.

Во время проведения лечения у пациентов необходимо контролировать уровень РНК вируса гепатита С. При этом рекомендуется использовать чувствительный метод с нижней границей определения 25 МЕ/мл. Информация по необходимым лабораторным тестам во время терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведены в соответствующих инструкциях по применению.

Отмена терапии

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение. В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии.

Таблица 2. Правила прекращения терапии у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом на лечение

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине, терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад . В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакции или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Коррекции дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира. Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в инструкциях по применению соответствующих лекарственных препаратов.

Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по шкале Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с гепатитом C генотипа 1 или 4 и коинфицированием ВИЧ-1 коррекции дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

У пациентов восточно-азиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточно-азиатского происхождения.

• повышенная чувствительность к диеногесту и/или этинилэстрадиолу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время или в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжелая дислипопротеинемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, объемное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с ИМТ >30 кг/м²;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт);
• печеночная недостаточность, острые и тяжелые заболевания печени (до нормализации лабораторных показателей функции печени);
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени, в т.ч. в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочных желез или подозрение на них, в т.ч. в анамнезе;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• панкреатит, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• период грудного вскармливания;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.

С осторожностью

Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: избыточная масса тела (ИМТ <30 кг/м²), курение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников).

Другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без диабетической ангиопатии, флебит поверхностных вен, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, онкологические заболевания.

Заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов, например, желтуха и/или зуд на фоне холестаза, заболевания желчного пузыря, порфирия, хорея Сиденхема, герпес во время беременности в анамнезе, ослабление слуха (связанное с отосклерозом).

Эндогенная депрессия, эпилепсия.

Наследственный ангионевротический отек.

Гипертриглицеридемия.

Заболевания печени при нормальных лабораторных показателях функции печени.

Послеродовый период (при отсутствии грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность, в т.ч. беременность женщины-партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
• период лактации;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYР3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные препараты (рифампицин/рифампин, рифабутин, рифапентин), глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (препараты, содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
• противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад : нарушение функции почек (КК менее 50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью препарат Совриад следует применять:

• у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет);
• при одновременном применении с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина (антиаритмические лекарственные препараты /амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин/, блокаторы медленных кальциевых каналов /амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил/, седативные препараты и анксиолитики /мидазолам, триазолам/).

При применении препарата Диециклен могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения или "прорывные" маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. На фоне приема препарата Диециклен у женщин могут наблюдаться и другие нежелательные реакции, указанные ниже.

Для определения частоты возникновения нежелательных реакций препарата применяют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень, головокружение; редко - ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Нарушения психики: нечасто - депрессивное настроение; редко - депрессия, психические нарушения, бессонница, нарушения сна, агрессия; частота неизвестна - изменение настроения, снижение либидо, повышение либидо.

Со стороны органа зрения: редко - синдром сухого глаза, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия, ухудшение зрения; частота неизвестна - непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах, вертиго, ухудшение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение или понижение АД; редко - нарушение функции сердца, тахикардия, тромбофлебит, венозная или артериальная тромбоз/тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии, повышение диастолического давления, ортостатическая дистония, "приливы", варикозное расширение вен, заболевания вен, боль по ходу вен.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - анемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма, гипервентиляция легких.

Со стороны ЖКТ: нечасто - боль в животе, дискомфорт, вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко - гастрит, энтерит, расстройство пищеварения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - акне, алопеция, сыпь, включая макулезную, зуд (в т.ч. генерализованный); редко - аллергический дерматит, атопический дерматит, нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, нарушение пигментации/гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, заболевания кожи, кожная реакция - целлюлит, сосудистые "звездочки"; частота неизвестна - крапивница, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине, дискомфорт в мышцах и костях, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - дискомфорт или боль в молочных железах; нечасто - изменение продолжительности и объема менструальноподобных кровотечений, включая меноррагию, гипоменорею, олигоменорею и аменорею; ациклические кровотечения, в т.ч. кровотечения из влагалища и метроррагия; увеличение размеров молочных желез, нагрубание и чувство распирания в молочной железе, отек молочных желез, дисменорея, выделения из влагалища, боль в области малого таза; редко - дисплазия эпителия шейки матки, диспареуния, галакторея, нарушения менструального цикла; частота неизвестна - выделения из молочных желез.

Со стороны эндокринной системы: редко - вирилизм.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - анорексия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - кисты яичников; редко - кисты придатков матки, кисты молочных желез, миома матки, липома молочной железы, фиброзно-кистозная мастопатия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вагинит/вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко - сальпингоофорит, инфекции мочевыводящих путей, цистит, мастит, цервицит, грибковые инфекции, кандидоз, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, астения, плохое самочувствие, изменение массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко - боли в груди, периферические отеки, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела; частота неизвестна - задержка жидкости.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - увеличение концентрации триглицеридов в крови, гиперхолестеринемия.

Сообщалось о следующих серьезных нежелательных явлениях у женщин, принимавших КОК:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• цереброваскулярные расстройства;
• повышение АД;
• гипертриглицеридемия;
• нарушение толерантности к глюкозе или инсулинорезистентность;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• нарушение функции печени;
• хлоазма;
• индуцирование или усиление симптомов ангионевротического отека;
• появление или усиление заболеваний, при которых связь с приемом КОК не является убедительной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время предшествующей беременности; ухудшение слуха, связанное с отосклерозом; болезнь Крона; язвенный колит; рак шейки матки;
• частота диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, повышена весьма незначительно. Рак молочной железы редко наблюдается у женщин до 40 лет, превышение частоты незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь возникновения рака молочной железы с применением КОК не установлена (дополнительную информацию смотрите в разделах "Противопоказания" и "Особые указания").

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению. Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапии, или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из 2 клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз/сут в течение 12 недель), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е., степени ≥2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2.8% пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0.5% пациентов из групп плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0.3% пациентов, получавших симепревир, в то время как в группах плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0.9% и 0.3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Таблица 3. Побочные действия, по крайней мере, средней степени тяжести (т.е., степени 2-4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением).

¹ - в соответствие со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.
² - групповой термин "запор" включает предпочтительный термин запор.
³ - групповой термин "повышение уровня билирубина в крови" включает следующие предпочтительные термины: повышения уровня конъюгированного билирубина, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня неконъюгированного билирубина и гипербилирубинемия.
⁴ - групповой термин "сыпь включает следующие предпочтительные термины: волдырь, лекарственный дерматит, эритема, эритема век, эксфолиативная сыпь, генерализованные отеки, пятно, ладонная эритема, папула, розовый лишай, легкие полиморфные высыпания, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, сопровождающаяся зудом сыпь, пустулезная сыпь, эритема мошонки, шелушение кожи, раздражение кожи, кожная реакция, токсические кожные высыпания, пупочная эритема и васкулитная сыпь.
⁵ - групповой термин "зуд" включает следующие предпочтительные термины: зуд век, пруриго, зуд и генерализованный зуд.
⁶ - групповой термин "реакция фоточувствительности" включает следующие предпочтительные термины: фотодерматоз, реакция фоточувствительности, солнечный дерматит и солнечные ожоги.
⁷ - групповой термин "одышка" включает предпочтительный термин одышка и одышка при физической нагрузке.

Сыпь и зуд

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21.8% и 21.9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16.6% и 14.6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0.5% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано. Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0.8% и 0.1% пациентов, получавших симепревир, в сравнении с 0.3% и 0% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Одышка

В течение 12 недель терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад по сравнению с 8% пациентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад , были легкой или средней тяжести (1 и 2 степени). Одышка 3 или 4 степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 недель терапии препаратом Совриад .

Повышение уровня билирубина

На протяжении 12 недель терапии лекарственным препаратом Совриад повышение уровня билирубина в крови было зарегистрировано у 7.4% пациентов, получавших симепревир в сравнении с 2.8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение уровня билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0.3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения уровня билирубина в крови требовалось редко (0.1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышение уровня билирубина обычно не сопровождалось повышением уровня трансаминаз печени и было обусловлено снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4.7% пациентов из группы симепревира в сравнении с 0.8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад , были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0.1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакции фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице ниже.

Таблица 4. Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 недель терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

ВГН= верхняя граница нормы
Отклонений со стороны уровня щелочной фосфатазы степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Безопасность у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 4

Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипа 4 (N=107) и генотипа 1 сопоставим.

Низкодозированный комбинированный монофазный пероральный гормональный контрацептивный препарат. Контрацептивный эффект основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важным из которых является подавление овуляции и изменение вязкости секрета шейки матки, в результате чего он становится непроницаемым для сперматозоидов.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение 1 года) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность, интенсивность и продолжительность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Имеются также данные о снижении риска рака эндометрия и яичников.

Входящий в состав препарата гестагенный компонент диеногест является активным гестагеном, представляет собой производное нортестостерона с антиандрогенной активностью и оказывает позитивное влияние на липидный профиль, повышая концентрацию ЛПВП.

Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений K_i 0.5 и 1.4 нмоль/л, соответственно.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается. C_max эстрадиола в плазме крови (около 67 пг/мл) достигается через 1.5-4 ч. После всасывания и эффекта "первого прохождения" через печень этинилэстрадиол метаболизируется, его абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет около 44%.

Распределение

Этинилэстрадиол в значительной степени связывается с белками плазмы (приблизительно 98%) и индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны гормоны (ГСПГ). V_d этинилэстрадиола составляет около 2.8-8.6 л/кг.

C_ss этинилэстрадиола в плазме крови при регулярном приеме достигается во второй половине цикла приема препарата.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Основной путь метаболизма - ароматическое гидроксилирование с образованием множества гидроксилированных и метилированных производных в форме свободных метаболитов, метаболитов глюкуронидов и сульфатов. Скорость клиренса из плазмы крови составляет приблизительно 2.3-7 мл/мин/кг.

Выведение

Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови носит двухфазный характер: первая фаза характеризуется Т_1/2 около 1 ч, вторая - 10-20 ч. В неизмененном виде из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6 с Т_1/2 около 24 ч.

Диеногест

Всасывание

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. C_max диеногеста в плазме крови (около 51 пг/мл) достигается через 2.5 ч. Абсолютная биодоступность диеногеста составляет 96%.

Распределение

90% общей концентрации диеногеста в плазме крови связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с ГСПГ, или кортикостероид-связывающим глобулином. В несвязанном виде находится 10% общей концентрации диеногеста в плазме крови. V_d диеногеста составляет около 37-45 л.

C_ss в плазме крови при постоянном приеме достигается через 4 дня.

Индукция этинилэстрадиолом синтеза глобулина не влияет на фармакокинетику диеногеста. При ежедневном применении препарата концентрация диеногеста в сыворотке увеличивается в 1.5 раза.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, но также и путем гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием неактивных метаболитов. После приема однократной дозы, общий клиренс диеногеста составляет около 3.6 л/ч.

Выведение

После приема в дозе 0.1 мг/кг, соотношение выведения диеногеста в виде метаболитов почками и через кишечник составляет 3:1. Только незначительное количество неизмененного диеногеста выводится почками. T_1/2 диеногеста составляет приблизительно 8.5-10.8 ч. После перорального приема 86% принятой дозы диеногеста выводится в течение 6 дней; значительная ее часть выводится в первые 24 ч после приема преимущественно почками.

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного применения препарата в дозах от 75 мг до 200 мг 1 раз/сут увеличивались увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. C_ss достигалось после 7 дней применения 1 раз/сут. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2-3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и при монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание

Симепревир обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. C_max обычно достигаются через 4-6 ч после приема препарата. Прием симепревира во время еды у здоровых добровольцев повышал относительную биодоступность (AUC) на 61% и 69% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал) соответственно, при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1.5 ч соответственно.

По результатам экспериментов in vitro с клетками Caco-2 человека симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Распределение

Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99.9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс 29:1).

Метаболизм

Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также информация об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP в разделе "Лекарственное взаимодействие".

После однократного приема внутрь ¹⁴С-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев большая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть представляла собой метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение

Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы выделилось почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10-13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C - 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18-73 года) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира. У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD] для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови, не требуется коррекции дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени, при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут, КК не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимого влияния нарушения функции почек легкой или средней степени на концентрацию симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени

Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2-3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2.4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5.2 раза. Коррекции дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад , стадия фиброза печени не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад , эти характеристики не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1

Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса

По результатам исследований у пациентов без гепатита С и у пациентов с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях 3 фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз/сут средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3.4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточно-азиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной расы с гепатитом С и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Препарат противопоказан во время беременности. В случае выявления беременности следует немедленно прекратить прием пероральных контрацептивов.

Комбинированные пероральные контрацептивы могут влиять на количество и состав грудного молока, а также в небольшом количестве проникать в грудное молоко, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность и требования к контрацепции

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано при беременности, в т.ч. при беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у женщин-партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки и пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.

Лактация

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований

В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено.

В исследованиях у крыс и мышей в дозах в 0.5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную дозу (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг, симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме в дозах, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме в дозах, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/сут в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/сут. Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме в дозах от 500 мг/кг/сут. При развитии потомства крыс, получавших при беременности или в период лактации симепревир в дозах, примерно равных рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

При наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска следует тщательно оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата и обсудить ее с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае усиления симптомов имеющегося заболевания, обострения болезни или появления первых признаков этих состояний/заболеваний или факторов риска при применении данного препарата, необходимо проконсультироваться с врачом, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

Тромбоз

Тромбоз - образование сгустка крови (тромба), который может закупоривать кровеносный сосуд. При отрыве тромба развивается тромбоэмболия. Иногда тромбоз развивается в глубоких венах конечностей (тромбоз глубоких вен), сосудах сердца (инфаркт миокарда), головного мозга (инсульт) и крайне редко - в сосудах других органов. Риск тромбоза глубоких вен у женщин, принимающих КОК, выше, чем у тех, которые их не принимают, но не так высок, как во время беременности.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии взаимосвязи между применением КОК и повышенным риском возникновения тромбозов и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и эмболии легочной артерии при приеме КОК. Данные осложнения встречаются редко.

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) максимален в первый год приема таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или при возобновлении применения одного и того же или разных КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

Общий риск ВТЭ у пациенток, принимающих низко дозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у небеременных пациенток, которые не принимают КОК, тем не менее, этот риск остается более низким по сравнению с риском ВТЭ при беременности и родах.

В очень редких случаях венозная или артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

ВТЭ, проявляющаяся в виде тромбоза глубоких вен и/или эмболии легочной артерии, может возникнуть при применении любого КОК.

Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз в других кровеносных сосудах, например, венах и артериях печени, брыжейки, почек, мозга или сетчатки.

Симптомы тромбоза глубоких вен включают следующее: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль и дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии заключаются в следующем: затрудненное или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно - как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

В случае возникновения вышеперечисленных симптомов у женщин, принимающих КОК, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Риск развития ВТЭ повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет; женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Диециклен );
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев венозной тромбоэмболии в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников); в случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом;
• при длительной иммобилизации, серьезной хирургической операции, любой операции на нижних конечностях или обширной травме; в этих ситуациях необходимо прекратить применение КОК (в случае плановой операции не менее чем за 4 недели) и не возобновлять его до истечения 2 недель после полного восстановления двигательной активности; если применение препарата Диециклен не было прекращено заранее, следует рассмотреть вопрос об антитромботической терапии;
• авиаперелет длительностью более 4 ч;
• при ожирении (ИМТ >30 кг/м²).

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения повышается:

• с возрастом;
• при курении (при интенсивном курении и с увеличением возраста риск дополнительно повышается, особенно у женщин старше 35 лет; женщинам старше 35 лет следует настоятельно рекомендовать отказаться от курения, если они хотят принимать препарат Диециклен );
• при дислипопротеинемии;
• при артериальной гипертензии;
• при мигрени;
• при заболеваниях клапанов сердца;
• при мерцательной аритмии;
• при отягощенном семейном анамнезе (т.е. при наличии в анамнезе случаев артериального тромбоза в относительно молодом возрасте у родителей или близких родственников). В случае подозрения на наследственную предрасположенность, прежде чем принять решение о любой гормональной контрацепции женщине следует проконсультироваться со специалистом.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Необходимо учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КОК (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) является причиной для немедленной отмены этих препаратов.

В отношении потенциальной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ единого мнения нет.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска возникновения рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция. Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что длительное применение КОК может внести свой вклад в повышение данного риска. Однако до сих пор продолжается дискуссия о том, насколько этот результат зависит от других факторов, таких как скрининговые исследования шейки матки, более свободное сексуальное поведение и отказ от барьерных методов контрацепции.

Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований говорит о несколько повышенном относительном риске выявления рака молочной железы у женщин, применяющих КОК (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Учитывая тот факт, что рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение количества диагностируемого рака молочной железы у женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, мало по сравнению с общим риском этого заболевания. Данные исследования не подтверждают наличие причинно-следственной связи. Причиной наблюдаемого повышения числа случаев выявления рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, может быть более ранняя диагностика, биологическое действие препаратов или сочетание этих факторов. У женщин, принимающих или ранее принимавших КОК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не принимавших.

Были диагностированы отдельные случаи доброкачественных опухолей печени и, значительно реже, злокачественных опухолей печени у женщин, принимающих КОК. В редких случаях такие опухоли становились причиной угрожающего жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае возникновения сильной боли в верхней части живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией или имеющих это заболевание в семейном анамнезе, может быть повышен риск возникновения панкреатита при приеме КОК.

Несмотря на то, что у многих женщин, принимающих КОК, отмечалось небольшое повышение АД, клинически значимое повышение встречается редко. Однако если развивается клинически значимое повышение АД (выше 140/90 мм рт.ст.) во время приема КОК, прием препарата Диециклен должен быть прекращен и начато лечение артериальной гипертензии. Прием препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии будут достигнуты нормальные значения АД.

Прием препарата следует прекратить при острых и хронических нарушениях функции печени до тех пор, пока все показатели функции печени не придут в норму. Рецидивы холестатической желтухи, возникшей впервые во время беременности или предшествующего ей периода использования КОК, также требуют прекращения приема препарата.

Применение КОК может вызвать появление или ухудшение состояний, для которых связь с применением этих препаратов не является неоспоримой: желтуха и/или зуд, связанный с холеетазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес во время беременности; ухудшение слуха, связанное с отосклерозом.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, женщинам с сахарным диабетом, принимающим низкодозированные КОК, как правило, не требуется проведения коррекции дозы или режима дозирования гипогликемических препаратов. Тем не менее, такие женщины должны находиться под тщательным наблюдением.

Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с приемом КОК.

Иногда может появляться хлоазма (гиперпигментация кожи лица), особенно если она наблюдалась при беременности. Женщины с предрасположенностью к хлоазме во время использования КОК должны остерегаться прямых солнечных лучей и воздействия других ультрафиолетовых излучений.

Исчезновение симптомов угревой сыпи (акне) обычно отмечается через 3-4 месяца терапии.

Женщины должны быть предупреждены о том, что препарат Диециклен не предохраняет их от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Контрацептивная эффективность КОК может понизиться, например, в случае пропуска приема таблеток, в случае расстройств со стороны ЖКТ (рвота, диарея) или одновременного применения других лекарственных препаратов.

Нерегулярность цикла

Во время приема любых КОК могут появляться нерегулярные кровотечения ("мажущие" выделения или "прорывное" кровотечение), особенно в первые месяцы приема таблеток. Кровотечения обычно прекращаются по мере адаптации организма к препарату Диециклен (обычно после трех циклов приема таблеток). Если кровотечения продолжаются и степень их тяжести возрастает, следует проконсультироваться со специалистом.

Отсутствие очередного кровотечения "отмены"

У некоторых женщин кровотечение "отмены" не возникает во время перерыва в приеме таблеток. Если препарат принимался в соответствии с инструкцией, возникновение беременности маловероятно. Однако если таблетки принимались нерегулярно или кровотечение "отмены" не возникло 2 раза подряд, то до продолжения применения препарата необходимо исключить беременность.

Лабораторные исследования

Применение КОК может оказать влияние на результаты лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; на концентрацию белков плазмы крови, например, кортикостероид-связывающего глобулина, а также на липидный/липопротеиновый состав крови, показатели углеводного обмена и показатели свертывающей системы крови. Однако обычно отклонения остаются в пределах диапазона нормальных лабораторных значений.

Медицинские осмотры

Перед первым назначением или возобновлением приема препарата Диециклен необходимо собрать подробный анамнез и провести медицинский осмотр с учетом противопоказаний, особых указаний и мер предосторожности. Обследование необходимо регулярно повторять. Регулярное медицинское обследование также необходимо из-за наличия противопоказаний (например, транзиторные ишемические состояния и т.п.) или факторов риска (например, наличие венозного или артериального тромбоза в семейном анамнезе), которые могут возникнуть впервые только во время приема КОК. Периодичность и характер таких обследований должны базироваться на утвержденных практических методиках, адаптированных к конкретной пациентке, но в общем случае они должны включать в себя: исключение беременности; проверку показателей АД; состояния молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки; исключение нарушения со стороны системы свертывания крови.

В случае длительного применения препарата обследование необходимо проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Женщина должна проконсультироваться с врачом как можно скорее:

• при каких-либо изменениях здоровья, особенно любых состояниях, перечисленных в данной инструкции по применению (см. разделы "Противопоказания", "С осторожностью");
• при локальном уплотнении в молочной железе;
• если она собирается применять другие лекарственные препараты (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• если ожидается длительная иммобилизация (например, на ногу наложен гипс), планируется госпитализация или операция (необходимо проконсультироваться с врачом за 4-6 недель до нее);
• при возникновении необычно сильного маточного кровотечения;
• если женщина забыла принять таблетку в первую неделю приема упаковки (блистера) и имел место половой контакт за неделю до этого;
• если у женщины дважды подряд не было очередного кровотечения "отмены" или она подозревает, что беременна (нельзя начинать прием таблеток из следующей упаковки (блистера), пока она не проконсультируется с врачом).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено влияние препарата Диециклен на способность к управлению транспортными средствами и занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии. Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с лекарственными средствами для лечения гепатита C, кроме пэгинтерферона альфа и рибавирина, не изучена.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, так же будут применяться к комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Лабораторные показатели

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4 и 12 неделях по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C. Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, пэтому препарат Совриад не следует применять у таких пациентов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира в качестве средства монотерапии или в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 недели терапии, но ее появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад . Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например, поражения слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Полиморфизм NS3 Q80K

Показатели устойчивого вирусологического ответа (УВО) терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Кроме того, для контроля ответа на лечение можно использовать результаты определения уровня РНК вируса гепатита С.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Влияние других лекарственных средств на препарат Диециклен

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта препарата.

Женщинам, которые принимают такие препараты одновременно с препаратом Диециклен , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если период применения барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем таблетки в упаковке препарата Диециклен , следует начинать прием таблеток из новой упаковки препарата Диециклен без перерыва в приеме таблеток.

Лекарственные средства, увеличивающие клиренс препарата Диециклен (ослабляющие эффективность путем индукции микросомальных ферментов печени): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также лекарственные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства с различным влиянием на клиренс препарата Диециклен . При совместном применении с препаратом Диециклен многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Лекарственные средства, снижающие клиренс препарата Диециклен (ингибиторы микросомалъных ферментов печени). Диеногест является субстратом цитохрома Р450 CYP3A4. Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флюконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние препарата Диециклен на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях применение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующего действия на изоферменты CYP1A2 или 3A4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, 2C8 и 2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и 3A (значения IC₅₀ >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A(IC₅₀ >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин/MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно.

Совместное применение симепревира с мощными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и 3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице ниже приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом ↑, снижение - ↓, отсутствие изменений - ↔, если взаимодействие не оценивалось - н/о). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Направление стрелки (↑ - повышение, ↓ - снижение, ↔ - отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 0.80-1.25.

¹ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.

² - это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз/сут.

³ - сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном подисследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов. Безопасность и эффективность симепревира в сочетании с софосбувиром не установлена.

⁴ - доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

⁵ - взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, нерегулярные кровянистые выделения, отсутствие менструальноподобного кровотечения.

Лечение: необходимости проводится симптоматическая терапия.

Симптомы. Информация по передозировке симепревиром у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном применении в дозах до 400 мг 1 раз/сут в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 4 недель у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии (например, промывание ЖКТ) и наблюдение за состоянием пациента. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.