Дизаверокс и Солиан

• ВИЧ-инфекция у детей старше 12 лет и взрослых с прогрессирующим иммунодефицитом (число СD4+-клеток менее 500/мкл).

• лечение острой и хронической шизофрении, с продуктивной симптоматикой (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативной симптоматикой (уплощение аффекта, потеря эмоциональных и социальных связей), включая пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

Внутрь, независимо от приема пищи взрослым и детям старше 12 лет и с массой тела не менее 30 кг, по 1 таблетке 2 раза в сутки.

При хронической почечной недостаточности (при КК менее 50 мл/мин), печеночной недостаточности, при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 000/мкл необходимо применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина.

Дети с массой тела менее 30 кг: следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты пожилого возраста: специфических данных по применению препарата Дизаверокс у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушения функции почек.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Для того чтобы открыть флакон с устройством "защита от детей" необходимо надавить на крышку флакона и провернуть ее. Назначенная доза набирается с помощью шприца (1 мл содержит 100 мг амисульприда).

Обычно, если суточная доза не превышает 400 мг, препарат можно принимать 1 раз/сут, если же суточная доза превышает 400 мг, то следует разделить ее на 2 приема.

При преобладании негативной симптоматики рекомендуется назначение амисульприда в дозе от 50 мг/сут до 300 мг/сут (в среднем в дозе 100 мг/сут). Подбор дозы должен проводиться индивидуально.

При смешанных эпизодах с продуктивной и негативной симптоматикой дозы следует подбирать так, чтобы обеспечить оптимальный контроль над продуктивными симптомами, в среднем они составляют от 400 мг до 800 мг. Поддерживающее лечение следует устанавливать индивидуально на уровне минимальных эффективных доз (в зависимости от реакции пациента).

Острые психотические эпизоды

Начало лечения: для приема внутрь применяются дозы от 400 до 800 мг. Максимальная доза никогда не должна превышать 1200 мг/сут.

Поддерживающая терапия: впоследствии подобранная доза сохраняется или корректируется в зависимости от реакции пациента. Во всех случаях поддерживающие дозы должны устанавливаться индивидуально на уровне минимально эффективных доз.

Особые группы пациентов

Клинический опыт применения препарата у пациентов с нарушениями функции почек является ограниченным. Выведение амисульприда осуществляется через почки. При почечной недостаточности дозу для пациентов с КК 30-60 мл/мин следует снижать наполовину, а для пациентов с КК 10-30 мл/мин - в 3 раза. Отсутствуют данные по приему амисульприда в дозе, превышающей 50 мг. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с КК <10 мл/мин, применение амисульприда у этой группы пациентов противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

В связи с тем, что препарат слабо метаболизируется в печени, снижения его дозы при печеночной недостаточности не требуется.

При применении препарата пациентам пожилого возраста следует соблюдать особую осторожность (см. раздел "Особые указания").

Эффективность и безопасность применения амисульприда у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. У детей и подростков в возрасте до 18 лет применение амисульприда противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Имеются ограниченные данные по применению амисульприда у подростков при шизофрении.

• повышенная чувствительность к зидовудину и ламивудину и к другим компонентам препарата;
• число нейтрофилов (менее 750/мкл);
• анемия (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
• детский возраст до 12 лет и масса тела менее 30 кг;
• период лактации.

С осторожностью

Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, ожирение, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени.

• повышенная чувствительность к амисульприду или к другим компонентам препарата;
• сопутствующие пролактинзависимые опухоли (например, пролактинома гипофиза, рак молочной железы);
• феохромоцитома (диагностированная или подозреваемая);
• почечная недостаточность тяжелой степени с КК<10 мл/мин (отсутствие клинического опыта);
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы или галактозы, дефицит лактазы;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие клинического опыта применения);
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид) при их применении не для лечения болезни Паркинсона (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия леводопой, амантадином, апоморфином, бромокриптином, энтакапоном, лизуридом, перголидом, пирибедилом, прамипексолом, ропиниролом, селегилином (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать развитие нарушений ритма, включая потенциально опасную для жизни желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"):
  • антиаритмические средства IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
  • другие лекарственные средства (бепридил, цизаприд, метадон, сультоприд, сульпирид, тиаприд, тиоридазин, дифеманила метилсульфат, эритромицин (в/в), спирамицин (в/в), мизоластин, винкамин (в/в), галофантрин, лумефантрин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, пентамидин, циталопрам, эсциталопрам, домперидон, гидроксизин).

С осторожностью следует применять:

• у пациентов с предрасполагающими факторами развития тяжелых желудочковых аритмий, включая потенциально угрожающую жизни желудочковую тахикардию типа "пируэт" (амисульприд способен дозозависимо удлинять интервал QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт") (см. разделы "Побочное действие", "Лекарственное взаимодействие"):
  • с врожденным удлиненным интервалом QT;
  • с приобретенным удлинением интервала QT (при комбинировании с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QTc, за исключением указанных в разделе "Противопоказания") (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
  • с брадикардией <55 уд./мин;
  • с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию;
  • получающих сопутствующую терапию препаратами, способными вызывать гипокалиемию, выраженную брадикардию <55 уд./мин, замедлять внутрисердечную проводимость;
• у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. имеется риск кумуляции препарата, а опыт его применения при почечной недостаточности является ограниченным (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста, т.к. имеется повышенная предрасположенность к снижению АД и развитию чрезмерного седативного эффекта;
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с эпилепсией, т.к. амисульприд может снижать порог судорожной готовности;
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона, т.к. амисульприд, как и другие блокаторы дофаминовых рецепторов, может усиливать проявления болезни Паркинсона (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (т.к. некоторые атипичные нейролептики, включая амисульприд, могут вызывать повышение концентрации глюкозы в крови);
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания").

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции, или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции. В состав препарата Дизаверокс входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто ≥1/10), часто (≥1/100 или <1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1 /100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Ламивудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - парестезии, периферическая нейропатия.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко - панкреатит, повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - транзитарное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Прочие: усталость, лихорадка, общее недомогание, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз, анорексия.

Со стороны психики: редко: - тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - ринит, синусит, кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в желудке, диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; редко - поражение печени, такие как выраженная гепатомегалия со стенозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Прочие: общее недомогание, лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения, озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Нежелательные реакции (HP) представлены в соответствии со следующей градацией частоты их развития: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту развития НР не представляется возможным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения, нейтропения (см. раздел "Особые указания"); редко - агранулоцитоз (см. раздел "Особые указания").

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы: часто - амисульприд вызывает увеличение плазменных концентраций пролактина, обратимое после отмены препарата. Это может приводить к возникновению галактореи, аменореи, гинекомастии, болей в молочных железах и эректильной дисфункции; редко - доброкачественная опухоль гипофиза, такая как пролактинома.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела; нечасто - гипергликемия (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; редко - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения психики: часто - бессонница, чувство тревоги, ажитация, нарушение оргазма (оргазмическая дисфункция); нечасто - спутанность сознания.

Со стороны ЦНС:

• очень часто - экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гипокинезия, гиперсаливация, акатизия, дискинезия), которые обычно бывают умеренно выраженными при применении в оптимальных дозах и частично обратимыми при добавлении антихолинергических противопаркинсонических препаратов без прекращения лечения амисульпридом. Частота возникновения экстрапирамидных симптомов зависит от дозы. Поэтому у пациентов с преимущественно негативными симптомами, принимающих амисульприд в дозе 50-300 мг, частота возникновения экстрапирамидных расстройств является очень низкой. По данным клинических исследований при применении амисульприда наблюдалась достоверно меньшая частота возникновения экстрапирамидных симптомов, чем при применении галоперидола;
• часто - острая дистония (спастическая кривошея, окулогирный криз, тризм), обратимая при добавлении антихолинергических противопаркинсонических препаратов без прекращения лечения амисульпридом; сонливость;
• нечасто - поздняя дискинезия, характеризующаяся ритмичными, непроизвольными движениями преимущественно языка и/или мимических мышц, и возникающая обычно после длительного применения препарата (антихолинергические противопаркинсонические препараты в этих случаях неэффективны или могут усиливать симптоматику); судороги;
• редко - злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением (см. раздел "Особые указания");
• частота неизвестна - синдром беспокойных ног с акатизией или без нее.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия; редко - удлинение интервала QT; желудочковые нарушения ритма, такие как полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, остановка сердца и внезапная смерть (см. раздел "Особые указания").

Со стороны сосудов: часто - снижение АД; нечасто - повышение АД; редко - венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии, иногда с летальным исходом, и тромбоз глубоких вен (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - заложенность носа; аспирационная пневмония (главным образом, при одновременном применении с другими антипсихотическими средствами и средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны ЖКТ: часто - запор, тошнота, рвота, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - ангионевротический отек, крапивница; частота неизвестна - фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - остеопения, остеопороз; частота неизвестна - рабдомиолиз, повышение концентрации КФК в плазме крови.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - задержка мочи.

Травмы, осложнения и осложнения, вызванные проведением манипуляций: частота неизвестна - падения (иногда приводящие к переломам) как следствие развития НР, связанных с возможным нарушением равновесия.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - синдром отмены у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов в плазме крови, главным образом, трансаминаз.

Противовирусное комбинированное средство. Ламивудин и зидовудии являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ. Оба компонента препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфатных производных. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4⁺. Комбинированная терапия ламивуднном и зидовудином снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Амисульприд является антипсихотическим препаратом из группы замещенных бензамидов. Фармакодинамический профиль амисульприда обусловлен селективной и преимущественной аффинностью к подтипам D₂ и D₃ дофаминовых рецепторов лимбической системы. Амисульприд не имеет аффинности к серотониновым и другим нейрорецепторам, таким как гистаминовые, холинергические и адренергические рецепторы.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что при использовании в высоких дозах амисульприд в большей степени блокирует дофаминергические нейроны мезолимбической системы, чем аналогичные нейроны в системе стриатума. Этой специфической аффинностью объясняется, по-видимому, преобладание антипсихотических эффектов амисульприда над его экстрапирамидными эффектами.

При применении в низких дозах амисульприд преимущественно блокирует пресинаптические D₂ и D₃ дофаминовые рецепторы, чем может объясняться его положительное влияние на негативные симптомы.

Хорошо всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина - 80-85%, зидовудина - 60-70%). Оба компонента препарата слабо связываются с белками плазмы. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 5-7 ч. Зидовудин метаболизируется в печени, где происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой. Выводится почками в основном в виде глюкуронида. T_1/2 зидовудина составляет около 1 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети: у детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 64-70%, в среднем - 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м² зидовудина в форме раствора и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м². Доза 180 мг/м² 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 24 ч после приема препарата (AUC₂₄) составляет 10,7×мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC₂₄ 10,9×мкг/мл).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-56 %) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800-5300 нг×ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек: вследствие снижения почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатина 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени: Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Беременность: беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Всасывание

У амисульприда отмечаются два абсорбционных пика: один достигается быстро, через 1 ч, а второй - между 3 и 4 часом после приема препарата. Соответствующие этим пикам C_max в плазме после приема препарата в дозе 50 мг составляют 39±3 нг/мл и 54±4 нг/мл.

Богатая углеводами пища достоверно снижает AUC, Т_max, C_max амисульприда в плазме крови, в то время как богатая жирами пища изменений вышеуказанных фармакокинетических показателей не вызывает. Однако значение этих наблюдений в повседневной клинической практике неизвестно.

Распределение

V_d равен 5.8 л/кг. В связи с низкой степенью связывания с белками плазмы (16%) не ожидается взаимодействия амисульприда с другими препаратами на уровне связи с белком. Абсолютная биодоступность составляет 48%.

Метаболизм

Амисульприд незначительно метаболизируется в печени (около 4%), идентифицированы два неактивных метаболита. При курсовом приеме накопления амисульприда не происходит, и его фармакокинетика не изменяется.

Выведение

При приеме внутрь T_1/2 амисульприда составляет приблизительно 12 ч. Амисульприд выводится с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс составляет примерно 330 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Т_1/2 у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется, но системный клиренс уменьшается в 2.5-3 раза. AUC амисульприда при почечной недостаточности легкой степени увеличивается вдвое, а при почечной недостаточности средней степени тяжести - почти десятикратно (см. раздел "Режим дозирования"). Опыт применения препарата при почечной недостаточности является ограниченным, отсутствуют данные по применению амисульприда в дозе, превышающей 50 мг. Амисульприд практически не выводится с помощью гемодиализа.

Пациенты с нарушением функции печени. В связи с тем, что амисульприд незначительно метаболизируется в печени, при печеночной недостаточности накопления препарата не ожидается и снижения его доз не требуется.

Пациенты пожилого возраста. При сравнении фармакокинетических показателей пациентов старше 65 лет с таковыми у пациентов более молодого возраста установлено, что у пациентов пожилого возраста после однократного приема внутрь амисульприда в дозе 50 мг значения C_max, T_1/2 и AUC выше на 10-30%. Данные по показателям фармакокинетики у пациентов пожилого возраста при курсовом приеме амисульприда отсутствуют.

Дизаверокс можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают препарат, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные по применению амисульприда беременными женщинами. Безопасность приема амисульприда во время беременности не установлена. Поэтому применение препарата при беременности не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста при приеме амисульприда следует применять эффективные методы контрацепции.

Амисульприд проходит через плаценту.

Новорожденные, которые подвергались во время III триместра беременности внутриутробному воздействию нейролептиков, включая Солиан , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидный синдром или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии возбуждения, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений при вскармливании. Поэтому такие новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания

Амисульприд обнаруживался в грудном молоке у женщин, принимающих амисульприд, поэтому кормление грудью во время его приема противопоказано.

Данные доклинических исследований

В экспериментальных исследованиях на животных амисульприд не продемонстрировал прямого или косвенного воздействия, связанного с генотоксичностью и эмбриотоксичностью.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами амисульприда (эффект, опосредованный пролактином).

Применение амисульприда у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность не установлены). Имеются ограниченные данные по применению амисульприда у подростков при шизофрении.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, т.к. имеется повышенная предрасположенность к снижению АД и развитию чрезмерного седативного эффекта.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется принимать отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря на прием препарата Дизаверокс или любого другого аитиретровирусиого препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как, Дизаверокс, предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, плэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Дизаверокс с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудии. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих Дизаверокс, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель о начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекцией анализы крови рекомендуются контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-иифекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечнеия Дизавероксом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0 × 10%. Поскольку индивидуально подобрать дозу Дизавсрокса невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекции. Лечение препаратом Дизаверокс необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров).

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (например, прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), о таких случаях сообщают, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом

У пациентов принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе, ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом, случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин.

Клинические симптомы лактоацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).

Дизаверокс следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами лактоацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз даже в отсутствии повышения активности траисаминаз).

Перераспределение подкожно-мировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих коминированную антиретровирусную терпаию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, дорсовисцералыюе отложение жира ("горб буйвола"), похудение конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингбиторов обратной транскриптазы (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст, продолжительность антиретровирусной терапии играет важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время не известны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выялена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриалыюй дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Синдром восстановления иммунитета

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фонеи асимптомагической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Пациенты с заболеваниями печени

У пациентов с ранее выявленными заболеваниями печени (включая хронический гепатит), при применении комбинированной антиретровирусной терапии увеличивается частота нарушений функции печени. Препарат Дизаверокс следует применять с осторожностью у данной категории больных. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности отмены терапии.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Сопутствующий вирусный гепатит В

Препарат Дизаверокс следует применять с осторожностью у пациентов . инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, поскольку после прекращения терапии ламивуднном возможно появление клинических или лабораторных признаков обострения гепатита, что может иметь тяжелые последствия при декомпенсации функции печени. После окончания терапии препаратом Дизаверокс у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. необходимо следить за биохимическими показателями функции печени и маркерами репликации вируса гепатита В.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирнна и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В лих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антнретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Как и при применении других нейролептиков, при применении амисульприда (особенно в высоких дозах) может развиться ЗНС (потенциально летальное осложнение), характеризующийся гипертермией, ригидностью мышц, вегетативными расстройствами, повышенной концентрацией КФК в крови. При развитии гипертермии, особенно на фоне применения нейролептиков в высоких дозах, все антипсихотические препараты, включая амисульприд, должны быть отменены.

Рабдомиолиз также наблюдался у пациентов без ЗНС.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Следует соблюдать осторожность при назначении блокаторов дофаминовых рецепторов, в частности, амисульприда, при болезни Паркинсона, т.к. при его применении возможно ухудшение течения этого заболевания. У пациентов с болезнью Паркинсона амисульприд следует применять только в случае, если невозможно избежать его применения. Если пациенту с болезнью Паркинсона, получающему агонисты дофаминовых рецепторов, необходимо лечение амисульпридом, то агонисты дофаминовых рецепторов следует отменять постепенно (путем постепенного снижения дозы до полной их отмены), т.к. резкая отмена может привести к развитию ЗНС.

Экстрапирамидный синдром

Для коррекции экстрапирамидных симптомов, возникших на фоне лечения амисульпридом, следует применять м-холиноблокаторы центрального действия (а не агонисты дофаминовых рецепторов).

Удлинение интервала QT

В связи с тем, что амисульприд вызывает дозозависимое увеличение продолжительности интервала QT, при его применении увеличивается риск развития серьезных желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт". Поэтому, если позволяет состояние пациента, перед назначением амисульприда рекомендуется провести ЭКГ и определить концентрации электролитов в крови, выявить и, по возможности, скорректировать факторы, которые могут способствовать возникновению этих опасных нарушений ритма (такие как брадикардия <55 уд./мин; электролитные нарушения (гипокалиемия); врожденное или приобретенное удлинение интервала QT; одновременный прием препаратов, способных вызывать выраженную брадикардию (<55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости, увеличивать продолжительность интервала QT) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Употребление этанола

Во время лечения амисульпридом нельзя принимать этанол и лекарственные препараты, содержащие этанол.

Пациенты с эпилепсией

Вследствие способности препарата понижать порог судорожной готовности, при применении амисульприда пациентами с эпилепсией за ними следует проводить тщательное клиническое и, по возможности, электроэнцефалографическое наблюдение.

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета

Некоторые атипичные нейролептики, включая амисульприд, могут вызывать повышение концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета при назначении амисульприда следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях, проведенных у группы пациентов пожилого возраста с деменцией, получавших лечение некоторыми атипичными антипсихотическими препаратами, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений (острых нарушений мозгового кровообращения) по сравнению с приемом плацебо. Механизм такого увеличения риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов. Амисульприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста амисульприд, как и другие нейролептики, следует применять с особой осторожностью из-за возможного риска снижения АД или развития чрезмерного седативного эффекта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель), проведенных, главном образом, у пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, показал, что у них имелся 1.6-1.7 раз больший риск смерти, чем у пациентов, получавших плацебо. В ходе типичного 10-недельного исследования частота смерти у пациентов, получавших эти лекарственные препараты, составляла 4.5%, по сравнению с таковой в группе пациентов, получавших плацебо, и составлявшей 2.6 %.

Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей имели сердечно-сосудистую (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционную (например, пневмония) природу. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, не ясна.

Синдром отмены

При резком прекращении приема высоких терапевтических доз нейролептиков были описаны случаи развития синдрома отмены. При приеме амисульприда сообщалось о возникновении непроизвольных двигательных расстройств, таких как акатизия, нарушение мышечного тонуса и дискинезия. Поэтому при отмене амисульприда рекомендуется проводить постепенное снижение дозы.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда с летальным исходом. Поэтому амисульприд следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Рак молочной железы

Амисульприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении амисульприда у пациентов, имеющих в анамнезе (в том числе, семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Доброкачественная опухоль гипофиза

Амисульприд может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. При применении амисульприда сообщалось о случаях развития доброкачественных опухолей гипофиза, таких как пролактинома.

При высоких концентрациях пролактина в плазме крови или клинических признаках и симптомах опухоли гипофиза (таких как дефекты полей зрения и головная боль) необходимо провести рентгенологическое обследование (например, магнитно-резонансную томографию) гипофиза. При подтверждении диагноза опухоль гипофиза лечение амисульпридом должно быть прекращено.

Пациенты с нарушениями функции почек

Выведение амисульприда осуществляется почками. При нарушении функции почек дозы препарата должны снижаться (см. раздел "Режим дозирования").

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

При применении антипсихотических препаратов, включая препарат Солиан , сообщалось о развитии лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза. Не имеющие объяснения инфекции или лихорадка могут быть связаны с гематологическими нарушениями (см. раздел "Побочное действие") и требуют немедленного гематологического обследования.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, что может вызывать развитие аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вождение и управление транспортными средствами противопоказано у пациентов с острой и хронической шизофренией с продуктивной симптоматикой (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или негативной симптоматикой (уплощение аффекта, потеря эмоциональных и социальных связей), включая пациентов с преобладанием негативной симптоматики.

Следует информировать пациентов, занимающихся другими видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, о возможности появления у них сонливости, нечеткости зрения и снижения психомоторных реакций во время приема амисульприда, особенно в начале лечения, т.к. это может быть опасным при занятии этими видами деятельности.

Поскольку препарат Дизаверокс содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивуднном невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизменном виде.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина. Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Дизаверокс.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Дизаверокс с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм/сульфаметоксазол: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг+800 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концетрации ламивудина в плазме на 40 % при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Дизаверокс у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения ппевмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался. Залцитабин: ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Дизаверокс в комбинации с залцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина

Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако, фармакокинетические данные свидетельствуют о том. что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33 %, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19 %). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной ппевонии атовахоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концетрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетания применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клииинческим состоянием пациента.

Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одноврменном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приемами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13 % времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28 % его максимальных концентраций в плазме. Однако, при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Дизаверокс и фенитоин.

Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскрекция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетании зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48 ± 34 %. Однако, клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилировапия ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Дизаверокс.

Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, папроксеп, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изоприназин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида. Перед назначение этих препаратов в сочетании с препаратом Дизаверокс. особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Комбинация с нефротоксичными и миелосупрессивными лекарственными средствами (пеитамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитазин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Дизаверокс и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина.

Для профилактики оппортунистических инфекций применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Противопоказанные комбинации

С препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать пароксизмальные тахикардии, включая потенциально летальную полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт":

• с антиаритмическими препаратами IA класса (хинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• с бепридилом, цизапридом, метадоном, сультопридом, сульпиридом, тиапридом, тиоридазином, дифеманила метилсульфатом, эритромицином (в/в), спирамицином (в/в), мизоластином, винкамином (в/в), галофантрином, лумефантрином, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, пентамидином, домперидоном, гидроксизином;
• с циталопрамом, эсциталопрамом

Повышается риск развития пароксизмальных тахикардий, включая потенциально летальную полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Противопоказания").

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид) при их применении не для лечения болезни Паркинсона

Взаимный антагонизм эффектов агонистов дофаминовых рецепторов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызывать или усиливать психотическую симптоматику.

С леводопой (см. раздел "Противопоказания")

Реципрокный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

Нерекомендуемые комбинации

С препаратами, увеличивающими риск возникновения потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• с препаратами, вызывающими брадикардию (бета-адреноблокаторы, верапамил, дилтиазем, клонидин, гуанфацин, сердечные гликозиды, донепезил, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, галантамин, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид);

• с препаратами, вызывающими гипокалиемию (с диуретиками, вызывающими гипокалиемию; слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника; в/в вводимым амфотерицином В; глюкокортикостероидами; тетракозактидами) - при их применении следует обязательно восстанавливать потери калия и поддерживать нормальный уровень калия в крови;
• с некоторыми нейролептиками (галоперидолом, пимозидом, пипотиазином, сертиндолом, хлорпромазином, левомепромазином, циамемазином, вералипридом, дроперидолом), имипраминовыми антидепрессантами, препаратами лития, азольными противогрибковыми средствами.

Возрастает риск развития желудочковых аритмий, в частности, желудочковой тахикардии типа "пируэт".

С этанолом

Амисульприд усиливает центральные эффекты этанола. Этанол усиливает седативное действие нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (амантадин, апоморфин, бромокриптин, энтакапон, лизурид, перголид, пирибедил, прамипексол, ропинирол, селегилин) (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")

Взаимный антагонизм эффектов агонистов дофаминовых рецепторов и нейролептиков. Агонисты дофаминовых рецепторов могут вызывать или усиливать психотическую симптоматику. Амисульприд может усиливать симптомы болезни Паркинсона.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Со средствами, угнетающими ЦНС: производными морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); барбитуратами; бензодиазепинами; небензодиазепиновыми анксиолитиками; снотворными средствами; антидепрессантами с седативным эффектом (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); блокаторами Н₁-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом; гипотензивными препаратами центрального действия (клонидин); нейролептиками; баклофеном; талидомидом, пизотифеном

Выраженное усиление угнетающего действия на ЦНС. Дополнительное снижение концентрации внимания, что создает большую опасность для водителей транспорта и лиц, работающих с механизмами.

С гипотензивными препаратами, включая бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол)

Риск развития артериальной гипотензии, в частности, ортостатической гипотензии (аддитивный эффект). В отношении бета-адреноблокаторов дополнительно см. раздел "Лекарственное взаимодействие", подраздел "Нерекомендуемые комбинации".

С клозапином

Совместное применение с клозапином может приводить к увеличению концентрации амисульприда в плазме крови.

Симптомы: каких-либо специфических дозозависимых симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые перечислены в разделе Побочное действие.

Лечение: рекомендуется контроль состояния пациента и стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ.

Симптомы: значительное усиление известных фармакологических эффектов препарата (таких как сонливость, седативный эффект, артериальная гипотензия, экстрапирамидные симптомы, кома). Имелись сообщения о летальных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации с другими психотропными препаратами. Следует иметь в виду, что передозировка может быть вызвана одновременным приемом нескольких препаратов.

Лечение: специфического антидота для амисульприда нет. В случае передозировки следует контролировать и поддерживать основные жизненно важные функции организма вплоть до полного выхода пациента из состояния передозировки. При передозировке проведение ЭКГ-мониторирования является обязательным, т.к. имеется риск удлинения интервала QT и развития опасных для жизни нарушений ритма (см. раздел "Побочное действие"). В случае появления тяжелых экстрапирамидных симптомов следует применять м-холиноблокаторы центрального действия, например, тригексифенидил. Проведение гемодиализа является нецелесообразным, т.к. выведение амисульприда при помощи гемодиализа является незначительным.