Дизаверокс и Страттера

• ВИЧ-инфекция у детей старше 12 лет и взрослых с прогрессирующим иммунодефицитом (число СD4+-клеток менее 500/мкл).

• синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) у детей 6 лет и старше, подростков и взрослых.

Внутрь, независимо от приема пищи взрослым и детям старше 12 лет и с массой тела не менее 30 кг, по 1 таблетке 2 раза в сутки.

При хронической почечной недостаточности (при КК менее 50 мл/мин), печеночной недостаточности, при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 000/мкл необходимо применять ламивудин и зидовудин в виде отдельных препаратов, чтобы индивидуально подбирать дозу ламивудина и зидовудина.

Дети с массой тела менее 30 кг: следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты пожилого возраста: специфических данных по применению препарата Дизаверокс у лиц пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушения функции почек.

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи или во время еды, 1 раз/сут, утром. В случае возникновения нежелательных явлений при приеме препарата 1 раз/сут пациентам можно рекомендовать прием 2 раза/сут, разделяя дозу на утренний прием и прием поздно днем или рано вечером.

При отмене препарата не требуется постепенное снижение дозы.

Детям и подросткам с массой тела до 70 кг рекомендуемая начальная суточная доза составляет примерно 500 мкг/кг и увеличивается до терапевтической суточной дозы примерно 1.2 мг/кг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения в состоянии пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 1.8 мг/кг не ранее чем через 2-4 недели после начала приема препарата.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет приблизительно 1.2 мг/кг/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 1.8 мг/кг или 120 мг.

У детей и подростков с массой тела до 70 кг безопасность однократной и общей суточной дозы, превышающей 1.8 мг/кг, систематически не оценивалась.

Детям и подросткам с массой тела более 70 кг и взрослым рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной дозы около 80 мг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 120 мг не ранее чем через 2-4 недели после начала приема препарата.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 120 мг.

У детей и подростков с массой более 70 кг, а также у взрослых безопасность однократной дозы более 120 мг и общей суточной дозы более 150 мг систематически не оценивалась.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 50% от обычной рекомендованной дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25% от обычной дозы.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (терминальная стадия хронической почечной недостаточности), атомоксетин выводится из организма медленнее, чем у здоровых лиц. Однако при коррекции дозы различий не отмечалось. Поэтому препарат Страттера можно назначать больным СДВГ с хронической почечной недостаточностью, включая терминальную стадию, применяя обычный режим дозирования. Атомоксетин может вызывать артериальную гипертензию у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Правила применения капсул

Капсулы препарата Страттера не предназначены для вскрытия. Атомоксетин вызывает раздражение глаз. В случае попадания содержимого капсулы в глаза следует немедленно промыть глаза водой и проконсультироваться с врачом. Руки и контактные поверхности необходимо промыть водой.

• повышенная чувствительность к зидовудину и ламивудину и к другим компонентам препарата;
• число нейтрофилов (менее 750/мкл);
• анемия (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4.65 ммоль/л);
• детский возраст до 12 лет и масса тела менее 30 кг;
• период лактации.

С осторожностью

Гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, ожирение, факторы риска, предрасполагающие к поражению печени.

• закрытоугольная глаукома;
• тяжелые поражения сердца;
• одновременное применение с ингибиторами МАО;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с артериальной гипертензией, тахикардией, сердечно-сосудистыми заболеваниями, тяжелыми физическими перегрузками, одновременным приемом психостимуляторов, внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, нарушением мозгового кровообращения, судорожными припадками в анамнезе, а также при состояниях, которые могут приводить к артериальной гипотензии.

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они ламивудином, зидовудином, широким спектром иных препаратов, используемых для лечения ВИЧ- инфекции, или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции. В состав препарата Дизаверокс входят ламивудин и зидовудин, и поэтому он может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто ≥1/10), часто (≥1/100 или <1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1 /100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Ламивудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - парестезии, периферическая нейропатия.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко - панкреатит, повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - транзитарное повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Прочие: усталость, лихорадка, общее недомогание, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения; нечасто - тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гиперлактатемия; редко - лактоацидоз, анорексия.

Со стороны психики: редко: - тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка; редко - ринит, синусит, кашель.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, рвота, боль в желудке, диарея; нечасто - метеоризм; редко - пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; редко - поражение печени, такие как выраженная гепатомегалия со стенозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь и зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница и повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия; нечасто - миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - гинекомастия.

Прочие: общее недомогание, лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения, озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром, перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки.

Дети и подростки

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>10%) - боль в животе (18%; включая явления дискомфорта в животе, боль и дискомфорт в эпигастрии, дискомфорт в области желудка), снижение аппетита (16%), рвота (11%); часто (1-10%) - запор, диспепсия, тошнота (9%), анорексия. Эти побочные реакции носят временный характер и, как правило, не требуют отмены препарата. В связи с пониженным аппетитом у некоторых пациентов в начале лечения наблюдалось уменьшение массы тела (в среднем около 0.5 кг), потеря массы тела была больше при более высоких дозах. После первичного снижения массы тела у пациентов, принимающих Страттеру, отмечалось незначительное повышение массы тела при длительной терапии. Показатели роста (вес и рост) после двух лет лечения были близки к норме.

Тошнота (9%) и рвота (11%) наиболее вероятны в течение первого месяца лечения, обычно легкой и средней степени выраженности, носят временный характер и не являются причиной отмены лечения в значительном числе случаев.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда (0.1-1%) – ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей, получавших Страттеру, отмечалось среднее повышение ЧСС на 6 уд./мин, а среднее повышение систолического и диастолического давления - на 2 мм рт.ст. по сравнению с плацебо.

У больных, получавших атомоксетин, отмечалась ортостатическая гипотензия (0.2%, n=7) и синкопе (0.8%, n=26), вследствие его воздействия на норадренергический тонус.

Со стороны ЦНС: очень часто (>10%) - сонливость (включая седативное действие); часто (1-10%) - раздражительность, колебания настроения, головокружение; иногда (0.1-1%) - раннее утреннее пробуждение.

Со стороны органа зрения: часто (1-10%) – мидриаз.

Дерматологические реакции: часто (1-10%) - дерматит, сыпь; иногда (0.1-1%) – зуд.

Прочие: часто (1-10%) – грипп, утомляемость, снижение массы тела; иногда (0.1-1%) – слабость.

Побочные эффекты у пациентов с медленным метаболизмом субстратов CYP2D6, наблюдавшиеся в 2% случаев и при этом в 2 раза чаще, а также статистически достоверно чаще, чем у пациентов с быстрым метаболизмом субстратов CYP2D6: тремор (4.5% и 0.9% соответственно), экскориация (3.9% и 1.7% соответственно), обморок (2.5% и 0.7% соответственно), конъюнктивит (2.5% и 1.2% соответственно), раннее утреннее пробуждение (2.3% и 0.8% соответственно), мидриаз (2% и 0.6% соответственно).

Взрослые

У взрослых наиболее частые побочные действия, связанные с приемом атомоксетина, были со стороны ЖКТ и урогенитального тракта. Серьезных нежелательных явлений во время короткого или продолжительного лечения атомоксетином не наблюдалось.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (>10%) - снижение аппетита, сухость во рту, тошнота; часто (1-10%) - боли в животе (включая явления дискомфорта в животе, боль и дискомфорт в эпигастрии, дискомфорт в области желудка), запор, диспепсия, метеоризм.

Со стороны ЦНС: очень часто (>10%) - бессонница (включает затруднение засыпания и нарушения сна среди ночи); часто (1-10%) - снижение либидо, головокружение, нарушение качества сна, синусная головная боль; иногда (0.1-1%) - раннее утреннее пробуждение; очень редко (< 0.01%) - синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (1-10%) - приливы (крови), ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто (0.1-1.0%) - ощущение холода в нижних конечностях; очень редко (< 0.01%) по данным спонтанных (постмаркетинговых сообщений) - периферические сосудистые реакции и/или синдром Рейно и риск рецидива синдрома Рейно.

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых, получавших Страттеру, отмечалось среднее повышение ЧСС на 6 уд./мин, и среднее повышение систолического (около 3 мм рт.ст.) и диастолического (около 1 мм рт.ст.) АД по сравнению с плацебо.

Со стороны мочевыделительной системы: часто (1-10%) - дизурия, задержка мочеиспускания.

Со стороны половой системы: часто (1-10%) - дисменорея, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции, нарушение эрекции, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, простатит; очень редко (<0.01%) по данным спонтанных (постмаркетинговых) сообщений - болезненная или продолжительная эрекция, боль в области наружных половых органов у мужчин.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто (1-10%) - дерматит, повышенная потливость.

Прочие: часто (1-10%) - утомляемость, озноб, снижение массы тела.

Противовирусное комбинированное средство. Ламивудин и зидовудии являются высокоэффективными избирательными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ. Оба компонента препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфатных производных. Ламивудина трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность ламивудина и зидовудина обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате этого происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает вирусную нагрузку и увеличивает число клеток CD4⁺. Комбинированная терапия ламивуднном и зидовудином снижает риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Симпатомиметик центрального действия. Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором пресинаптических переносчиков норадреналина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к другим норадренергическим рецепторам или к другим переносчикам или рецепторам нейротрансмиттеров.

Атомоксетин не относится к психостимуляторам и не является производным амфетамина. В клинических исследованиях при отмене препарата не отмечалось усиления симптомов заболевания или каких-либо нежелательных явлений, связанных с синдромом отмены.

Хорошо всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина - 80-85%, зидовудина - 60-70%). Оба компонента препарата слабо связываются с белками плазмы. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Ламивудин выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 5-7 ч. Зидовудин метаболизируется в печени, где происходит конъюгация с глюкуроновой кислотой. Выводится почками в основном в виде глюкуронида. T_1/2 зидовудина составляет около 1 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика не исследовалась у пациентов старше 65 лет.

Дети: у детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с показателями у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника после приема во всех изученных дозировках у взрослых и детей; его биодоступность составляет 64-70%, в среднем - 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкМ (1,19 мкг/мл) после приема 120 мг/м² зидовудина в форме раствора и 7,7 мкМ (2,06 мкг/мл) после приема дозы 180 мг/м². Доза 180 мг/м² 4 раза в сутки приводит к такой же системной экспозиции у детей (площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до 24 ч после приема препарата (AUC₂₄) составляет 10,7×мкг/мл), как и прием 200 мг 6 раз в сутки у взрослых (AUC₂₄ 10,9×мкг/мл).

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-56 %) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей, как у взрослых, к 12 годам. Принимая во внимание эти различия, рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/день. После приема этой дозы AUC_0-12 достигает 3800-5300 нг×ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30 % по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек: вследствие снижения почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатина 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени: Снижение глюкуронизации у пациентов с нарушением функции печени вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция доз требуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Беременность: беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Всасывание

После приема внутрь атомоксетин быстро и почти полностью всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 1-2 ч. Атомоксетин назначают независимо от приема пищи или во время еды.

Распределение

Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы, в первую очередь - к альбумину.

Метаболизм

Атомоксетин подвергается первичному метаболизму при участии изофермента CYP2D6. Основной образующийся окисленный метаболит 4-гидроксиатомоксетин быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях.

Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP2D6, у людей с недостаточной активностью CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома Р450, но более медленно.

Атомоксетин не ингибирует и не усиливает цикл CYP2D6.

Выведение

Средний T_1/2 атомоксетина после приема внутрь составляет 3.6 ч у больных с выраженным метаболизмом и 21 ч у больных с пониженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выделяется с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика у детей и подростков схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика атомоксетина у детей до 6 лет не изучалась.

Дизаверокс можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщинам, которые принимают препарат, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Клинический опыт применения Страттеры при беременности недостаточен, поэтому препарат следует назначать при беременности только в том случае, если ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли атомоксетин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата кормящей матери требуется осторожность.

У детей и подростков с массой тела до 70 кг безопасность однократной и общей суточной дозы, превышающей 1.8 мг/кг, систематически не оценивалась.

Детям и подросткам с массой тела более 70 кг рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной дозы около 80 мг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 120 мг не ранее чем через 2-4 недели после начала приема препарата.

У детей в возрасте до 6 лет недостаточно данных по безопасности и эффективности атомоксетина.

Безопасность и эффективность Страттеры у пациентов пожилого возраста не установлены.

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется принимать отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Несмотря на прием препарата Дизаверокс или любого другого аитиретровирусиого препарата, у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому, пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как, Дизаверокс, предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, плэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Необходимо предупредить пациентов о возможном взаимодействии препарата Дизаверокс с другими препаратами при их сопутствующем приеме.

Гематологические нарушения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудии. Эти явления чаще наблюдаются при назначении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции при сниженном костномозговом резерве до начала лечения. Поэтому у пациентов, получающих Дизаверокс, необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4-6 недель о начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекцией анализы крови рекомендуются контролировать не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, а затем - не реже одного раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-иифекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1-3 месяца. Может потребоваться специальный подбор зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечнеия Дизавероксом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например при концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0 × 10%. Поскольку индивидуально подобрать дозу Дизавсрокса невозможно, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием - ВИЧ-инфекции. Лечение препаратом Дизаверокс необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров).

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (например, прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, острая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела играют важную роль в развитии данного осложнения), о таких случаях сообщают, в особенности, у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия со стеатозом

У пациентов принимавших антиретровирусные препараты - аналоги нуклеозидов, в виде монотерапии или в комбинации, в том числе, ламивудин и зидовудин, описаны редкие, но с возможным летальным исходом, случаи лактоацидоза и выраженной гепатомегалии с жировой дистрофией печени. Большинство случаев регистрировались у женщин.

Клинические симптомы лактоацидоза включают общую слабость, потерю аппетита и внезапную необъяснимую потерю веса, желудочно-кишечные и дыхательные нарушения (одышка и учащение дыхания).

Дизаверокс следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска поражения печени. Прием препарата следует приостановить у пациентов с клиническими и лабораторными симптомами лактоацидоза или гепатотоксичности (включая гепатомегалию и стеатоз даже в отсутствии повышения активности траисаминаз).

Перераспределение подкожно-мировой клетчатки

У некоторых пациентов, получающих коминированную антиретровирусную терпаию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, дорсовисцералыюе отложение жира ("горб буйвола"), похудение конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Перечисленные симптомы у пациентов могут наблюдаться вместе или по отдельности.

Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто относят к липодистрофии, могут вызывать все препараты классов ингибиторов протеазы (ИП) и нуклеозидных ингбиторов обратной транскриптазы (НИОТ), данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст, продолжительность антиретровирусной терапии играет важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время не известны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Следует определять концентрации липидов и глюкозы в сыворотке крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выялена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриалыюй дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Синдром восстановления иммунитета

В начале лечения антиретровирусными средствами ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно обострение воспалительного процесса на фонеи асимптомагической или резидуальной оппортунистической инфекции, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала проведения антиретровирусной терапии. Наиболее значимые примеры - это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Пациенты с заболеваниями печени

У пациентов с ранее выявленными заболеваниями печени (включая хронический гепатит), при применении комбинированной антиретровирусной терапии увеличивается частота нарушений функции печени. Препарат Дизаверокс следует применять с осторожностью у данной категории больных. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности отмены терапии.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита В или С выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Сопутствующий вирусный гепатит В

Препарат Дизаверокс следует применять с осторожностью у пациентов . инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, поскольку после прекращения терапии ламивуднном возможно появление клинических или лабораторных признаков обострения гепатита, что может иметь тяжелые последствия при декомпенсации функции печени. После окончания терапии препаратом Дизаверокс у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В. необходимо следить за биохимическими показателями функции печени и маркерами репликации вируса гепатита В.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Усугубление анемии наблюдалось при сочетанном приеме рибавирина и зидовудина, хотя механизм развития этого явления остается неясным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирнна и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудин-индуцированной анемией в анамнезе. В лих случаях рекомендуется рассмотреть возможность смены режима антнретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с наследственным, врожденным или приобретенным удлинением интервала QT.

Симптомы СДВГ в виде нарушенного внимания и гиперактивности (выявленные более чем в одной социальной среде, например, и дома, и в школе) могут проявляться как недостаточность концентрации, отвлекаемость, чрезмерная нетерпеливость, импульсивность, неорганизованность, неусидчивость и другие схожие расстройства поведения. Диагноз СДВГ должен соответствовать критериям МКБ-10.

На фоне приема препарата в клинических исследованиях у детей и подростков повышалась вероятность развития суицидальных мыслей. В ходе 12 клинических исследований у 2200 пациентов (включая 1357 пациентов, получавших Страттеру и 851 пациента, получавшего плацебо), из них в группе, получавшей Страттеру, в 0.37% случаев было выявлено развитие суицидальных мыслей (5 из 1357 пациентов), в группе плацебо суицидальные мысли не были выявлены. В ходе данных клинических исследований сообщалось об одной суицидальной попытке, завершенных суицидов не было.

В редких случаях у пациентов, принимающих Страттеру, отмечались аллергические реакции - сыпь, ангионевротический отек, крапивница.

Атомоксетин не следует назначать в течение минимум 2 недель после отмены ингибиторов МАО. Лечение ингибиторами МАО не следует начинать в течение 2 недель после отмены атомоксетина.

У многих пациентов, принимающих атомоксетин, отмечалось некоторое увеличение пульса (в среднем на <10 уд./мин) и/или повышение АД (в среднем на <5 мм рт.ст.). В большинстве случаев эти изменения не имели клинически значимого эффекта. Также отмечены случаи ортостатической гипотензии.

На фоне применения психостимуляторов, зарегистрированных для лечения СДВГ в США у детей с грубой патологией сердца, нарушающей его структуру, был выявлен повышенный риск внезапной сердечной смерти. Атомоксетин не относится к классу психостимуляторов, т.к. имеет альтернативный механизм терапевтического действия при лечении СДВГ. Тем не менее, учитывая общее зарегистрированное показание по применению (СДВГ), следует проявлять осторожность при применении атомоксетина у пациентов с тяжелыми физическими перегрузками, одновременным приемом психостимуляторов, с семейным анамнезом внезапной сердечной смерти. Не следует применять атомоксетин у пациентов с грубой патологией сердца.

Сообщалось о редких случаях серьезных повреждений печени на фоне приема атомоксетина (описаны два случая выраженного повышения уровня ферментов печени и билирубина на 2 млн. пациентов). У пациентов с проявлениями желтухи или выявленными лабораторными показателями, свидетельствующими о нарушении функции печени, лечение атомоксетином необходимо отменить.

В клинических исследованиях у взрослых пациентов с СДВГ, принимающих атомоксетин, количество случаев задержки мочеиспускания было выше в сравнении с группой плацебо. Жалобы на задержку мочеиспускания потенциально могут расцениваться как результат применения атомоксетина.

Необходимо прекратить прием атомоксетина в случае развития судорожных припадков, которые не могут быть объяснены иными причинами. С осторожностью следует применять атомоксетин у пациентов с судорожными припадками в анамнезе.

Эффективность лечения атомоксетином более 18 месяцев и безопасность лечения им более 2 лет не были оценены систематически.

Агрессивное поведение или враждебность часто наблюдаются у детей и подростков с СДВГ. Неопровержимых доказательств того, что атомоксетин может вызывать агрессивное поведение или враждебность не существует. Однако в ходе клинических исследований агрессивное поведение или враждебность наблюдались чаще у детей и подростков, принимающих атомоксетин (без статистически достоверных различий по сравнению с группой плацебо). Пациентам, получающим лечение по поводу СДВГ, требуется наблюдение в отношении появления у них агрессивного поведения или враждебности.

Известно о случаях возникновения психотических и маниакальных симптомов, включая галлюцинации, бред и патологический подъем настроения, на фоне применения атомоксетина в терапевтических дозах у детей и подростков. При возникновении указанных симптомов рекомендуется оценить степень их связи с приемом атомоксетина и при необходимости рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Следующие симптомы были отмечены на фоне приема атомоксетина: тревога, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, импульсивность, акатизия. Пациентам, принимающим атомоксетин, требуется наблюдение в отношении развития данных симптомов.

Родители и близкие должны тщательно отслеживать появление всех вышеперечисленных симптомов и суицидальных мыслей у детей и подростков, принимающих атомоксетин, и немедленно сообщать об этом лечащему врачу.

Безопасность и эффективность Страттеры у пациентов пожилого возраста не установлены.

Использование в педиатрии

У детей в возрасте до 6 лет недостаточно данных по безопасности и эффективности атомоксетина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата может сопровождаться сонливостью. В связи с этим пациентам, принимающим Страттеру, следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в т.ч. автомобилем, до тех пор, пока они не будут уверены, что атомоксетин не вызывает никаких нарушений.

Поскольку препарат Дизаверокс содержит ламивудин и зидовудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивуднном невелика, так как только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками в неизменном виде.

Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Препараты с преимущественным печеночным метаболизмом, особенно посредством глюкуронизации, потенциально могут угнетать метаболизм зидовудина. Ниже перечислены некоторые лекарственные средства, представляющие классы препаратов, которые необходимо применять с осторожностью на фоне терапии препаратом Дизаверокс.

Взаимодействия с участием ламивудина

Ламивудин преимущественно выводится с помощью катионной транспортной системы, соответственно, следует помнить о возможности взаимодействия препарата Дизаверокс с лекарственными средствами, имеющими тот же путь выведения.

Триметоприм/сульфаметоксазол: одновременный прием ламивудина и комбинации триметоприма и сульфаметоксазола (160 мг+800 мг, ко-тримоксазол) приводит к повышению концетрации ламивудина в плазме на 40 % при приеме этого препарата в терапевтических дозах. Однако пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ко-тримоксазола и препарата Дизаверокс у пациентов с почечной недостаточностью. Эффект совместного назначения ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения ппевмоцистной пневмонии и токсоплазмоза не изучался. Залцитабин: ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется применять препарат Дизаверокс в комбинации с залцитабином.

Взаимодействия с участием зидовудина

Атовахон: зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику атовахона. Однако, фармакокинетические данные свидетельствуют о том. что атовахон снижает степень метаболизма зидовудина до его глюкуронида (в равновесном состоянии AUC зидовудина увеличивается на 33 %, максимальная концентрация в плазме глюкуронида снижается на 19 %). При назначении зидовудина в дозах от 500-600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной ппевонии атовахоном увеличение частоты побочных реакций, связанных с повышенной концетрацией зидовудина в плазме, маловероятно. При необходимости более длительного сочетания применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клииинческим состоянием пациента.

Кларитромицин: всасывание зидовудина снижается при одноврменном приеме таблеток кларитромицина. Интервал между приемами зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13 % времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28 % его максимальных концентраций в плазме. Однако, при этом общая экспозиция зидовудина (AUC) значительно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: у некоторых пациентов, получавших зидовудин в сочетании с фенитоином, было выявлено снижение концентрации фенитоина в крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают препарат Дизаверокс и фенитоин.

Пробенецид: по некоторым данным, пробенецид увеличивает средний период полувыведения зидовудина и AUC в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскрекция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Рифампицин: ограниченные данные показывают, что при сочетании зидовудина и рифампицина уменьшается AUC зидовудина на 48 ± 34 %. Однако, клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Ставудин: зидовудин может ингибировать процесс внутриклеточного фосфорилировапия ставудина при их одновременном приеме. Таким образом, не рекомендуется совместное применение ставудина и препарата Дизаверокс.

Другие препараты: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, папроксеп, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изоприназин могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида. Перед назначение этих препаратов в сочетании с препаратом Дизаверокс. особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Комбинация с нефротоксичными и миелосупрессивными лекарственными средствами (пеитамидин, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитазин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксорубицин) повышает вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении препарата Дизаверокс и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина.

Для профилактики оппортунистических инфекций применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

При одновременном применении Страттеры с агонистами β₂-адренорецепторов возможно усиление их действия на сердечно-сосудистую систему (данную комбинацию применять с осторожностью). У здоровых взрослых добровольцев влияние препарата сальбутамол в стандартной ингалируемой дозе 200 мкг на показатели гемодинамики было незначительным по сравнению с эффектом указанной дозы этого препарата при в/в введении. Одновременное применение атомоксетина в дозе 80 мг/сут в течение 5 дней не приводило к усилению указанных эффектов альбутерола. ЧСС после многократных ингаляций альбутерола в дозе 800 мкг характеризовалась сходными значениями в условиях как монотерапии, так и в комбинации с использованием атомоксетина.

Одновременное назначение атомоксетина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (нейролептики, антиаритмики, моксифлоксацин, эритромицин, трициклические антидепрессанты, лития карбонат), а также с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса (диуретики) и ингибиторами CYP2D6, повышает риск увеличения продолжительности интервала QT.

Атомоксетин не вызывает клинически значимого ингибирования или индукции изоферментов системы цитохрома Р450, включая СYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9. У пациентов с выраженным метаболизмом субстратов CYP2D6 ингибиторы CYP2D6 увеличивают C_ss атомоксетина в плазме крови в равновесном состоянии до уровня, сходного с таковым у больных с замедленным метаболизмом субстратов CYP2D6.

На основании исследований in vitro предполагается, что назначение ингибиторов цитохрома Р450 пациентам с замедленным метаболизмом субстратов CYP2D6 не увеличивает концентрацию атомоксетина в плазме крови. Пациентам, применяющим препараты ингибиторов CYP2D6, рекомендуется постепенное титрование атомоксетина.

Из-за возможного воздействия на АД Страттеру необходимо применять с осторожностью при сочетании с препаратами, влияющими на АД.

Препараты, повышающие pH желудочного сока (магния гидрохлорид/алюминия гидроксид, омепразол) не влияют на биодоступность атомоксетина.

Препараты, влияющие на секрецию норадреналина, следует с осторожностью назначать одновременно с атомоксетином из-за возможности усиления или синергизма фармакологического эффекта.

Атомоксетин не влияет на связывание с альбумином плазмы варфарина, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина и диазепама.

Требуется осторожность при одновременном применении атомоксетина с препаратами, понижающими порог судорожной активности (антидепрессанты, нейролептики, мефлохин, трамадол).

Симптомы: каких-либо специфических дозозависимых симптомов не выявлено при острой передозировке ламивудина или зидовудина кроме тех, которые перечислены в разделе Побочное действие.

Лечение: рекомендуется контроль состояния пациента и стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ.

Симптомы: при монотерапии наиболее часто - сонливость, возбуждение, гиперактивность, нарушение поведения и симптомы со стороны ЖКТ. Большинство проявлений были легкой и средней степени тяжести. Также отмечались признаки и симптомы активации симпатической нервной системы легкой и средней степени (например, мидриаз, тахикардия, сухость во рту). У всех пациентов отмечался регресс этих симптомов. В некоторых случаях отмечались судороги.

Сообщалось о случаях острой передозировки с летальным исходом при приеме атомоксетина в составе комбинированной терапии (как минимум, с одним препаратом).

Лечение: рекомендуется обеспечить вентиляцию легких, провести мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, а также симптоматическое и поддерживающее лечение. Может быть показано промывание желудка, если прошло немного времени после приема препарата. Может быть полезным активированный уголь для ограничения всасывания. Т.к. атомоксетин имеет высокое сродство с белками плазмы, лечение передозировки путем диализа скорее будет нецелесообразным.