Диклофенаклонг и Тиотропиум-Натив

Ингибирование миоза во время операций по поводу катаракты; воспалительный процесс после хирургического вмешательства; профилактика и лечение кистозного отека желтого пятна сетчатки после хирургического удаления катаракты; воспалительные процессы неинфекционного генеза (в т.ч. конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эрозия роговицы, посттравматическое воспаление конъюнктивы и роговицы); болевой синдром при проведении эксимерного лазерного вмешательства; фотофобия после кератотомии.

Частота и длительность применения определяются индивидуально.

Для ингибирования интраоперационного миоза препарат закапывают в конъюнктивальный мешок в течение 2 ч с интервалом 30 мин (всего 4 раза) перед операцией.

Для профилактики кистозного отека макулы препарат закапывают по 1 капле 3-4 раза/сут в течение 2 недель после операции.

При остальных показаниях - по 1 капле 3-4 раза/сут в зависимости от тяжести состояния. Курс лечения может продолжаться от 1 до 2 недель.

Применяют в виде ингаляций 1 раз/сут. Доза зависит от используемой лекарственной формы.

Нарушение кроветворения неясного генеза; эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ в стадии обострения; повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВС; повышенная чувствительность к диклофенаку и вспомогательным компонентам используемого препарата.

С осторожностью: эпителиальный герпетический кератит (в т.ч. в анамнезе); бронхиальная астма, вызванная приемом ацетилсалициловой кислоты; заболевания, вызывающие нарушения свертывания крови (в т.ч. гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям, геморрагический диатез, применение антикоагулянтов); беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; пожилой возраст.

I триместр беременности; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тиотропия бромиду; повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию).

Местные реакции: жжение глаз, нечеткость зрительного восприятия (сразу после закапывания), помутнение роговицы (бельмо), ирит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота.

Аллергические реакции: зуд в глазах, гиперемия, ангионевротический отек лица, лихорадка, озноб, фотосенсибилизация, кожная сыпь (преимущественно эритематозная, крапивница), многоформная экссудативная эритема.

Со стороны пищеварительной системы: небольшая сухость во рту, часто исчезающая при продолжении лечения (≥ 1% и < 10%); кандидоз полости рта (≥ 0.1% и < 1%); запор, гастроэзофагеальный рефлюкс (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), дисфагия.

Со стороны дыхательной системы: дисфония, бронхоспазм, кашель и местное раздражение глотки (≥ 0.1% и < 1%); носовое кровотечение (≥ 0.01% и < 1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия.

Со стороны ЦНС: головокружение (≥ 0.1% и < 1%).

Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания у мужчин с предрасполагающими факторами, инфекции мочевого тракта (≥ 0.01% и < 1%).

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, зуд, реакции повышенной чувствительности, включая реакции немедленного типа (≥ 0.01% и < 1%); в единичных случаях - ангионевротический отек.

Прочие: в единичных случаях - нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления (≥ 0.01% и < 1%); глаукома.

Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием тиотропия бромида.

НПВС, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие. Механизм действия обусловлен неизбирательным ингибированием активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к подавлению синтеза простагландинов.

При местном применении в офтальмологии уменьшает отек и боль при воспалительных процессах неинфекционной этиологии.

Применения диклофенака не влияет на время регенерации ран.

Бронхолитическое средство - блокатор м-холинорецепторов продолжительного действия.

Обладает одинаковым сродством к различным подтипам м-холинорецепторов от м₁ до м₅. В результате ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с м₃-рецепторами, по сравнению с ипратропия бромидом. При ингаляционном введении тиотропия бромид, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия бромида из связи с м₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с м₃-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация после ингаляции тиотропия бромида является следствием местного, а не системного действия.

В клинических исследованиях было показано, что через 30 мин после однократной дозы тиотропия бромид на протяжении 24 ч значительно улучшает функцию легких (увеличение ОФВ₁ и ФЖЕЛ). Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Тиотропия бромид значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. В течение года не наблюдалось толерантности бронходилатирующего эффекта.

Тиотропия бромид значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Тиотропия бромид существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации.

Тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в введения и ингаляции сухого порошка.

При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. C_max в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропия бромид плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия бромида в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.

Связывание с белками плазмы - 72%. V_d - 32 л/кг. В равновесном состоянии C_max в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. C_ss в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.

Не проникает через ГЭБ.

Степень биотрансформации незначительна. Тиотропия бромид расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.

Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, изоферменты CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4 в микросомах печени человека.

После ингаляционного введения терминальный T_1/2 составляет 5-6 дней. Общий клиренс при в/в введении здоровым молодым добровольцам составляет 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения выводится, в основном, с мочой в неизмененном виде - 74%. После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, не всосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия бромида с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC_0-4 на 43%).

При нарушении функции почек после ингаляционного и в/в введения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легком нарушении функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемом у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия бромида в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC_0-4 на 39%). У пациентов с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения почечной функции (КК < 50 мл/мин) после в/в введения ипратропия бромида наблюдалось двойное увеличение его концентрации в плазме крови (82% повышение AUC_0-4), по сравнению с концентрациями в плазме крови, определяемыми после ингаляционного введения сухого порошка.

Противопоказано применение в I триместре беременности.

Во II и III триместрах беременности и в период лактации тиотропия бромид следует применять только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка

Предназначен только для местного применения и не вводится субконъюнктивально или в переднюю камеру глаза.

Противовоспалительное действие диклофенака может маскировать симптомы инфекций. При наличии инфекции или угрозе ее развития одновременно с применением диклофенака назначают местное антибактериальное лечение.

У пациентов с бронхиальной астмой в сочетании с ринитом или хроническим синуситом, поскольку повышен риск аллергических реакций при применении ацетилсалициловой кислоты или НПВС, применение диклофенака может вызвать бронхоспазм.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при вождении транспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять при закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, обструкции шейки мочевого пузыря.

Не предназначен для купирования острых приступов бронхоспазма.

После ингаляции возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Процесс ингаляции может вызвать бронхоспазм.

В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 50 мл/мин).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по изучению влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Случаи головокружения и нечеткости зрения при применении препарата могут оказать негативное влияние на вышеупомянутую способность.

Закапывание в конъюнктивальную полость НПВС, включая диклофенак, вместе с ГКС у пациентов с выраженным корнеальным воспалением может приводить к прогрессированию поражения роговицы (при одновременном применении требуется осторожность).

При необходимости одновременного применения с другими глазными каплями - антибиотиками и бета-адреноблокаторами - интервал между инстилляциями должен составлять не менее 5 мин для предотвращения вымывания активных веществ последующими дозами.

Теоретически возможно, что применение диклофенака в форме глазных капель вместе с лекарственными средствами, снижающими свертываемость крови, или у пациентов с пониженной свертываемостью крови время кровотечения может возрастать.