Диклофенакол и Эсперавир

• ревматоидный артрит;
• псориатический артрит;
• анкилозирующий спондилоартрит;
• остеоартроз периферических суставов и позвоночника;
• ревматические поражения мягких тканей;
• воспалительные отеки мягких тканей;
• травматические повреждения мягких тканей без нарушения целостности кожного покрова (в т.ч. ушибы и растяжения связок, мышц и сухожилий);
• мышечные и суставные боли ревматического и неревматического происхождения (в т.ч. вызванные тяжелыми физическими нагрузками).

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания" ) и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет небольшое количество крема 2-4 г (4-8 см) наносят тонким слоем на кожу над очагом воспаления и слегка втирают до полного всасывания 2-3 раза/сут. Количество препарата, необходимое для нанесения на кожу, зависит от размера болезненной зоны.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуется наносить на кожу до 2 г препарата не чаще 2 раз/сут.

Продолжительность курса лечения не должна превышать 14 дней без консультации врача.

Лекарственный препарат Эсперавир принимают внутрь независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, не измельчая и не разжевывая их, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды).

Применение препарата Эсперавир возможно только под наблюдением врача.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых рекомендуется следующий режим дозирования:

• по 4 капсулы 200 мг или 2 капсулы 400 мг перорально 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Разовая доза составляет 800 мг. Суточная доза составляет 1600 мг. Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение лекарственным препаратом Эсперавир должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

В случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется в зависимости от возраста.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения препарата Эсперавир у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

• бронхиальная астма в сочетании с полипозом слизистой оболочки полости носа;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• нарушение целостности кожных покровов;
• III триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст младше 6 лет;
• повышенная чувствительность к диклофенаку и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВС.

С осторожностью следует применять препарат при печеночной порфирии (фаза обострения), эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, нарушениях функции печени и/или почек тяжелой степени, хронической сердечной недостаточности, бронхиальной астме, нарушении свертывания крови, в I и II триместрах беременности, у пациентов детского возраста младше 12 лет, у пациентов пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к молнупиравиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Эсперавир ;
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Побочные эффекты зависят от индивидуальной чувствительности, величины применяемой дозы и продолжительности лечения.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. везикулезная, папулезная), зуд, жжение, покраснение, контактный дерматит, экзема, фотосенсибилизация, отечность обработанного препаратом участка кожи, шелушение; при длительном применении или применении в высоких дозах - бронхоспазм, анафилактические реакции (в т.ч. шок), генерализованная кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

При появлении побочных эффектов необходимо прекратить применение крема Диклофенакол и обратиться к врачу.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения молнупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней и в течение 14 дней после приема последней дозы препарата, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.

Сводная таблица по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100, но <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000).

По данным клинического исследования препарата Эсперавир не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с приемом препарата.

НПВС для наружного применения. Оказывает местное противовоспалительное и анальгезирующее действие.

Диклофенак - неизбирательно угнетает ЦОГ-1 и ЦОГ-2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов, являющихся основным звеном в процессе развития воспаления.

Диклофенак эффективен для устранения болевого синдрома, уменьшения отечности и гиперемии, связанных с воспалительным процессом.

Входящий в состав препарата ментол обладает местным "охлаждающим" действием. При наружном применении вызывает ослабление или исчезновение болей в месте нанесения, в т.ч. болей в суставах в покое и при движении, уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов. Способствует увеличению объема движений.

Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).

Механизм действия

NHC-TP действует за счет механизма, известного как катастрофа ошибок во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Противовирусная активность

NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EK₅₀) в диапазоне от 0.67 до 2.66 мкмоль в клетках A-549 и от 0.32 до 2.03 мкмоль в клетках Vero 6.

NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 B.1.1.7 (Альфа), B.1351 (Бета), P.1 (Гамма) и B.1.617.2 (Дельта) со значениями EК₅₀ 1.59, 1.77 и 1.32 и 1.68 мкмоль соответственно.

При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными препаратами (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдевир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2 in vitro.

Результаты клинических исследований показали, что прием препарата Эсперавир на 6-7 день терапии приводит к элиминации вируса из организма.

Резистентность

В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.

Фармакокинетика NHC в стабильном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетика NHC после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов.

%CV: геометрический коэффициент вариации.

* Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.

** Значения были получены в исследовании 1 фазы на здоровых добровольцах

Всасывание

После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира, среднее время достижения пика концентрации NHC (T_max) в плазме составляет 1.5 ч.

Распределение

Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.

Выведение

T_1/2 NHC составляет примерно 3.3 ч. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла ≤3% у здоровых добровольцев.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению C_max NHC на 35%, при этом пища существенно не влияла на параметр AUС.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Пациенты детского возраста. Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекция дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется.

В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин/1.73 м² или пациентов, находящихся на диализе, не изучалась.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на воздействие NHC. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Противопоказано применение препарата в III триместре беременности. Применение Диклофенакола в I и II триместрах беременности возможно только после консультации врача.

Опыт применения препарата в период грудного вскармливания отсутствует.

Беременность

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7.5 раз и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2.9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к задержке роста плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0.8 и 6.5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Препарат Эсперавир не рекомендуется во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующих надежные методы контрацепции.

При назначении лекарственного препарата Эсперавир женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания в течение 4 дней.

Период грудного вскармливания

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенца, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы лекарственного препарата Эсперавир .

Фертильность

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз, соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы препарата Эсперавир не требуется в зависимости от возраста.

Диклофенак следует наносить только на неповрежденную кожу, избегая попадания препарата на открытые раны. После нанесения крема не рекомендуется накладывать окклюзионную повязку.

Следует избегать попадания препарата в глаза и на слизистые оболочки.

Перед применением Диклофенакола пациенту необходима консультация врача при наличии следующих заболеваний: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушения функции печени и/или почек, выраженные нарушения со стороны системы кроветворения, бронхиальная астма, ринит, полипы слизистой оболочки полости носа, аллергические реакции в анамнезе.

При длительном применении и/или применении в высоких дозах препарата возможно проявление системных побочных эффектов.

Использование в педиатрии

Не следует применять Диклофенакол у детей в возрасте младше 12 лет без консультации врача.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Эсперавир возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат Эсперавир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении лекарственного препарата Эсперавир женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Пациенты с нарушением функции печени и почек. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, состоящую из 4 капсул, то есть по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния лекарственного препарата ЭСПЕРАВИР на способность управлять автомобилем не проводилось.

Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациенты, получающие НПВС или находящиеся под клиническим наблюдением по поводу какого-либо заболевания, должны проконсультироваться с врачом перед применением препарата Диклофенакол.

Диклофенак может усиливать действие препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию.

Клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами не описано.

Клинических исследований лекарственного взаимодействия с молнупиравиром не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимого лекарственного взаимодействия при приеме молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.

Низкая системная абсорбция активных компонентов препарата при наружном применении делает передозировку практически невозможной. Не исключена возможность передозировки при случайном применении высоких доз препарата внутрь.

Симптомы: головная боль, головокружение, повышенная возбудимость, явления гипервентиляции с повышенной судорожной готовностью (у детей - миоклонические судороги), боли в животе, тошнота, рвота, желудочно-кишечное кровотечение, нарушение функции печени и/или почек.

Лечение: симптоматическое.

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир.

Лечение: в случае передозировки лекарственным препаратом Эсперавир лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества препарата.