Диласидом и Теронред

Для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном).

Для профилактики приступов стенокардии Диласидом назначают по 2-4 мг 1-2 раза/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 12-16 мг/сут (1 таб. по 4 мг 3-4 раза/сут).

У пациентов пожилого возраста, при печеночной или почечной недостаточности, а также при низком АД дозу препарата необходимо уменьшить.

Таблетки следует принимать через равные промежутки времени с достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Предназначен для приема внутрь.

В составе комбинированной терапии с преднизолоном в низких дозах рекомендуемая суточная доза абиратерона - 1 г 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды.

Если в ходе лечения у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени. Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг 1 раз/сут. Если симптомы гепатотоксичности возникают при дозе 500 мг, терапию абиратероном следует прекратить. При развитии тяжелой формы гепатотоксичности (активность АЛТ превышает ВГН в 20 раз) в любом периоде терапии абиратерон следует отменить, повторное применение в таких случаях невозможно.

• шок, коллапс;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• низкое давление заполнения левого желудочка;
• острая стадия инфаркта миокарда;
• одновременное применение ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила (из-за высокого риска развития артериальной гипотензии);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к молсидомину.

С осторожностью следует назначать препарат при глаукоме (особенно закрытоугольной), нарушении мозгового кровообращения, повышении внутричерепного давления, пациентам со склонностью к артериальной гипотензии, пожилым пациентам, после острого инфаркта миокарда, при почечной и/или печеночной недостаточности.

Тяжелое нарушение функции печени; возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к абиратерону.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, иногда вплоть до коллапса, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: в начале лечения иногда - головная боль, в редких случаях - головокружение; замедление скорости психических и двигательных реакций (в большей степени в начале лечения).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: гиперемия лица, зуд, бронхоспазм; очень редко - кожная сыпь, развитие анафилактического шока.

Со стороны печени: гепатотоксичность, сопровождавшаяся повышением активности АЛТ, ACT и общего билирубина (механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неизвестен).

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - инфекции мочевыводящих путей; часто - гематурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - переломы (за исключением патологических переломов).

Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность функции надпочечников.

Со стороны дыхательной системы: редко - аллергический альвеолит.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гипокалиемия; часто - гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.

Общие нарушения: очень часто - периферические отеки.

Антиангинальный препарат из группы сиднониминов. Активным метаболитом молсидомина является линсидомин (SIN 1A) - соединение, снижающее тонус гладких мышц стенок сосудов и оказывающее антиагрегантное действие. Расслаблению гладких мышц способствует, кроме прочего, увеличение объема вен, благодаря чему увеличивается емкость сосудистого русла и уменьшается венозный возврат, что ведет к уменьшению давления наполнения обоих желудочков. Это в свою очередь уменьшает нагрузку на сердце и улучшает гемодинамические условия в коронарном кровообращении.

Расширение крупных коронарных артерий вызывает снижение ОПСС, уменьшается нагрузка на сердце и уменьшается напряжение стенки миокарда, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, молсидомин уменьшает спазм коронарных артерий и расширяет крупные ветви этих артерий.

Антиагрегантное действие молсидомина имеет клиническое значение при терапии ИБС. В отличие от нитратов, молсидомин не вызывает тахикардии.

Действие молсидомина начинается примерно через 20 мин после приема внутрь, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, длительность действия составляет от 4 до 6 ч.

Средство с антиандрогенной активностью стероидной структуры. Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи С17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион, соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Андроген-чувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например, применение агонистов лю-либерина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и в опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами лю-либерина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.

Абиратерон вызывает снижение концентрации тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов лю-либерина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация ПCA является биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

Всасывание и распределение

После приема внутрь молсидомин всасывается из ЖКТ примерно на 90%. Биодоступность составляет около 65%.

На 11% связывается с белками плазмы. Неизвестно, выделяется ли молсидомин или его метаболиты с грудным молоком.

Молсидомин не кумулирует в организме.

Метаболизм

Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем с образованием активного метаболита сиднонимина-1 (SIN-1), из которого неферментативным путем образуется SIN-1А (N-морфолино-N-аминосинтонитрил) - линсидомин.

Выведение

Молсидомин выводится, прежде всего, почками (90-95%, в т.ч. 2% в неизменном виде) и через кишечник (3-4%). Общий клиренс молсидомина составляет 40-80 л/ч, a SIN-1 - 170 л/ч. T_1/2 молсидомина составляет 1.6 ч, а линсидомина - от 1 до 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелой печеночной недостаточности T_1/2 молсидомина увеличивается, например, при циррозе печени составляет около 13.1 ч. T_1/2 линсидомина также увеличивается примерно до 7.5 ч.

После приема внутрь натощак время достижения С_max активного вещества в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием с пищей, по сравнению с приемом натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению С_max, в зависимости от жирности принятой пищи. Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴С-абиратерона составляет 99.8%. Кажущийся V_d составляет приблизительно 5.630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Абиратерон подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴С-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов - абиратерона сульфат и диоксид абиратерона сульфат - приходилось по 43% общей радиоактивности.

Средний T_1/2 абиратерона в плазме составляет около 15 ч. При пероральном приеме меченного ¹⁴С-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. В кале определялись, главным образом, неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% введенной дозы соответственно).

Применение Диласидома противопоказано при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации.

При необходимости применения Диласидома в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Абиратерон не предназначен для применения у женщин.

Для предотвращения случайного воздействия, беременные женщины или женщины детородного возраста не должны работать с абиратероном без перчаток.

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. В период лечения необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Первый прием препарата должен проводиться под контролем АД.

Диласидом не применим для купирования приступов стенокардии!

У пациентов с высоким риском развития гипотензивной реакции следует индивидуально подходить к дозировке препарата.

В острой фазе инфаркта миокарда Диласидом может быть использован только после стабилизации показателей гемодинамики.

При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.

Препарат можно комбинировать с другими антиангинальными средствами.

При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%) увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Принимая во внимание содержание лактозы, препарат не следует применять у пациентов с редкой формой врожденной непереносимости галактозы, дефицитом лактазы lapp (лактазная недостаточность у некоторых народностей Севера) или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

На время лечения следует исключить прием этанола (алкоголя).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения (особенно в начале терапии) необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют.

Необходима осторожность при применении у пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении АД или развитии гипокалиемии, например, при сердечной недостаточности, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии; при фракции выброса левого желудочка менее 50%, сердечной недостаточности III-IV функционального класса по классификации NYHA. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения абиратерона следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию.

У пациентов, получающих абиратерон, может наблюдаться повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации, минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение ГКС одновременно с абиратероном ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных реакций.

АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Активность сывороточных трансаминаз и уровень билирубина в крови следует измерять до начала лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно определить активность сывороточных трансаминаз, в частности, АЛТ. При повышении, активности АЛТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН, применение абиратерона следует немедленно прекратить; необходим тщательный контроль функции печени.

При отмене преднизолона необходима осторожность и контроль симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

При одновременном применении с антигипертензивными, сосудорасширяющими средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

Одновременное применение молсидомина может потенцировать антигипертензивный эффект стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) с развитием тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении с этанолом повышается риск развития артериальной гипотензии.

В исследовании по оценке влияния абиратерона ацетата, принимаемого совместно с преднизоном, на декстрометорфан (субстрат CYP2D6) при приеме в однократной дозе AUC декстрометорфана увеличилась приблизительно на 200%. AUC₂₄ дектрофана, активного метаболита декстрометорфана, увеличивалась приблизительно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон у пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы, препаратов, в т.ч. декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Необходима осторожность при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Симптомы: сильная головная боль, выраженное снижение АД, тахикардия.

Лечение: в случае, если с момента приема дозы препарата, во много раз превышающей обычную однократную, не прошло более часа - следует рассмотреть возможность промывания желудка. Кроме того, следует начать симптоматическое лечение.