Диласидом и Фактор VII

Лечение и профилактика нарушений свертывания крови, вызванных наследственным или приобретенным дефицитом фактора VII;

• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у больных с врожденным дефицитом фактора VII (гипо- или апроконвертинемия);
• острые кровотечения и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах при приобретенном дефиците фактора VII вследствие приема оральных антикоагулянтов;
• дефицит витамина К (например, при нарушении его всасывания в ЖКТ, при длительном парентеральном питании);
• печеночная недостаточность (например, при гепатите, циррозе печени, тяжелом токсическом поражении печени).

Для профилактики приступов стенокардии Диласидом назначают по 2-4 мг 1-2 раза/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 12-16 мг/сут (1 таб. по 4 мг 3-4 раза/сут).

У пациентов пожилого возраста, при печеночной или почечной недостаточности, а также при низком АД дозу препарата необходимо уменьшить.

Таблетки следует принимать через равные промежутки времени с достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Продолжительность заместительной терапии и дозы зависят от выраженности дефицита фактора VII, локализации и обширности кровотечения или кровоизлияния, а также клинического состояния больного. Назначаемая доза фактора VII рассчитывается в международных единицах (МЕ) согласно существующим стандартам ВОЗ для препаратов, содержащих фактор VII. Активность фактора VII в плазме может рассчитываться в процентах от нормы и в международных единицах.

Одна международная единица активности фактора VII эквивалентна активности фактора VII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет требуемой дозы основан на эмпирическом наблюдении, согласно которому 1 Международная Единица (ME) фактора VII на килограмм массы тела увеличивает активность фактора VII в плазме крови примерно на 1,9 % (0,019 МЕ/мл) относительно нормального уровня активности.

Требуемая доза определяется с помощью следующей формулы:

Необходимая доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение активности Фактора VII (МЕ/мл) х 53* {единица, поделенная на наблюдаемое восстановление (мл/кг)}

*(поскольку 1: 0,019 = 52,6)

При определении дозы и частоты введения препарата в каждом конкретном случае следует учитывать клинический эффект.

При выборе интервала введения следует учитывать, что T_1/2 фактора VII очень короткий - примерно 3-5 ч.

Если необходимо длительно поддерживать высокий уровень фактора VII в плазме, следует вводить препарат с интервалом 8-12 ч.

Коррекция дозы при заболеваниях печени не требуется.

Способ введения

Приготавливать раствор для в/в введения из лиофилизата фактора VII следует непосредственно перед введением. Используйте только прилагаемый набор для введения. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте раствор, если он мутный или в нем есть механические включения. Все использованные материалы и неиспользованный раствор подлежат утилизации в соответствии с установленными правилами.

Приготовление раствора из лиофилизированного концентрата

1. Закрытый флакон с растворителем нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с концентратом фактора VII и растворителем, продезинфицировать резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть и затем снять защитную упаковку с одного конца иглы-переходника, входящей в комплект. Проткнуть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы-переходника, не дотрагиваясь до самой иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проткнуть свободным концом иглы-переходника резиновую пробку флакона с концентратом фактора VII. За счет вакуума растворитель перетечет во флакон с концентратом фактора VII.
6. Отсоединить флаконы, удалив иглу-переходник из флакона с концентратом фактора VII. Для более быстрого растворения концентрата флакон осторожно вращают и покачивают.
7. Для осаждения пены после полного растворения концентрата вставить во флакон имеющуюся в комплекте воздуховодную иглу. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

В/в струйное введение

1. Провернуть и затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и насадить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, насадить иглу-бабочку или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).
3. При введении в домашних условиях пациент должен сложить все использованные материалы в упаковку из-под препарата и сдать в лечебное учреждение, где он наблюдается для контроля.

В/в капельное введение

При в/в капельном введении следует использовать одноразовую систему для трансфузии с фильтром.

• шок, коллапс;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• низкое давление заполнения левого желудочка;
• острая стадия инфаркта миокарда;
• одновременное применение ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила (из-за высокого риска развития артериальной гипотензии);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к молсидомину.

С осторожностью следует назначать препарат при глаукоме (особенно закрытоугольной), нарушении мозгового кровообращения, повышении внутричерепного давления, пациентам со склонностью к артериальной гипотензии, пожилым пациентам, после острого инфаркта миокарда, при почечной и/или печеночной недостаточности.

• синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и/или гиперфибринолиз до устранения причин, лежащих в его основе;
• наличие в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
• возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или к каким-либо из его компонентов.

Вследствие опасности развития тромбоэмболических осложнений препарат с особой осторожностью следует применять у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС, инфаркт миокарда, заболевания печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде, новорожденных и лиц с высоким риском развития тромбоэмболии или ДВС-синдрома. В этих случаях необходимо соотносить возможную пользу от применения Фактора VII с риском развития указанных осложнений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, иногда вплоть до коллапса, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: в начале лечения иногда - головная боль, в редких случаях - головокружение; замедление скорости психических и двигательных реакций (в большей степени в начале лечения).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: гиперемия лица, зуд, бронхоспазм; очень редко - кожная сыпь, развитие анафилактического шока.

Редко наблюдается развитие аллергических реакций (таких как крапивница, тошнота, рвота, бронхоспазм, снижение АД), в некоторых случаях - тяжелая анафилаксия (в т.ч. шок).

В редких случаях отмечалась лихорадка. При лечении факторами протромбинового комплекса, одним из которых является фактор VII, возможны тромбоэмболические осложнения, особенно в случаях, когда назначаются высокие дозы препарата и/или у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболии.

Антиангинальный препарат из группы сиднониминов. Активным метаболитом молсидомина является линсидомин (SIN 1A) - соединение, снижающее тонус гладких мышц стенок сосудов и оказывающее антиагрегантное действие. Расслаблению гладких мышц способствует, кроме прочего, увеличение объема вен, благодаря чему увеличивается емкость сосудистого русла и уменьшается венозный возврат, что ведет к уменьшению давления наполнения обоих желудочков. Это в свою очередь уменьшает нагрузку на сердце и улучшает гемодинамические условия в коронарном кровообращении.

Расширение крупных коронарных артерий вызывает снижение ОПСС, уменьшается нагрузка на сердце и уменьшается напряжение стенки миокарда, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, молсидомин уменьшает спазм коронарных артерий и расширяет крупные ветви этих артерий.

Антиагрегантное действие молсидомина имеет клиническое значение при терапии ИБС. В отличие от нитратов, молсидомин не вызывает тахикардии.

Действие молсидомина начинается примерно через 20 мин после приема внутрь, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, длительность действия составляет от 4 до 6 ч.

Фактор VII - один из витамин-К-зависимых факторов нормальной человеческой плазмы, компонент внешнего пути системы свертывания крови. Он является зимогеном сериновой протеазы фактора VIla, который запускает внешний путь системы свертывания крови. Введение концентрата человеческого фактора VII повышает концентрацию фактора VII в плазме и обеспечивает временную коррекцию дефекта системы свертывания крови у больных с дефицитом фактора VII.

Всасывание и распределение

После приема внутрь молсидомин всасывается из ЖКТ примерно на 90%. Биодоступность составляет около 65%.

На 11% связывается с белками плазмы. Неизвестно, выделяется ли молсидомин или его метаболиты с грудным молоком.

Молсидомин не кумулирует в организме.

Метаболизм

Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем с образованием активного метаболита сиднонимина-1 (SIN-1), из которого неферментативным путем образуется SIN-1А (N-морфолино-N-аминосинтонитрил) - линсидомин.

Выведение

Молсидомин выводится, прежде всего, почками (90-95%, в т.ч. 2% в неизменном виде) и через кишечник (3-4%). Общий клиренс молсидомина составляет 40-80 л/ч, a SIN-1 - 170 л/ч. T_1/2 молсидомина составляет 1.6 ч, а линсидомина - от 1 до 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелой печеночной недостаточности T_1/2 молсидомина увеличивается, например, при циррозе печени составляет около 13.1 ч. T_1/2 линсидомина также увеличивается примерно до 7.5 ч.

При в/в введении Фактора VII повышение его концентрации в плазме крови пациента составляет 60-100%; T_1/2 в среднем равен 3-5 ч.

Применение Диласидома противопоказано при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации.

При необходимости применения Диласидома в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Безопасность Фактора VII при беременности не подтверждалась контролируемыми клиническими исследованиями. Поэтому Фактор VII может назначаться во время беременности и при лактации только по строгим показаниям

Первый прием препарата должен проводиться под контролем АД.

Диласидом не применим для купирования приступов стенокардии!

У пациентов с высоким риском развития гипотензивной реакции следует индивидуально подходить к дозировке препарата.

В острой фазе инфаркта миокарда Диласидом может быть использован только после стабилизации показателей гемодинамики.

При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.

Препарат можно комбинировать с другими антиангинальными средствами.

При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%) увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Принимая во внимание содержание лактозы, препарат не следует применять у пациентов с редкой формой врожденной непереносимости галактозы, дефицитом лактазы lapp (лактазная недостаточность у некоторых народностей Севера) или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

На время лечения следует исключить прием этанола (алкоголя).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения (особенно в начале терапии) необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Так как Фактор VII является белковым препаратом, возможно появление аллергических реакций. Пациенты должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в т.ч. генерализованная), чувство стеснения в груди, свистящее дыхание, падение АД и анафилаксия. При появлении этих симптомов больные должны немедленно прервать лечение и обратиться к своему лечащему врачу.

При развитии шока следует действовать в соответствии, с установленными на данный момент правилами лечения шока.

Основываясь на опыте применения человеческого плазменного протромбинового комплекса, можно говорить о повышении риска тромбоэмболических осложнений и ДВС-синдрома у пациентов, получающих человеческий плазменный фактор VII.

Теоретически, заместительная терапия фактором VII может привести к развитию у пациента ингибиторов к фактору VII. Однако, до настоящего времени в клинической практике не было описано ни одного подобного случая.

Количество натрия в максимальной дневной дозе может превышать 200 мг, что следует учитывать при использовании у больных, находящихся на диете с пониженным содержанием натрия.

Фактор VII производится из человеческой плазмы. При введении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи вирусов. Это также касается возбудителей, природа которых в настоящее время неизвестна.

Риск передачи вирусов максимально снижен в результате выполнения целого ряда мер безопасности, а именно:

• отбора доноров на основе данных медицинского обследования и скрининга крови и плазмы каждого донора, а также пулов плазмы на HBsAg и антитела к вирусам ВИЧ и гепатита С;
• тестирования пулов плазмы на наличие геномного материала вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также парвовируса В19;
• применения в процессе производства методов инактивации/удаления вирусов. На вирусах-возбудителях и/или вирусах-моделях установлена эффективность этих методов в отношении вирусов гепатитов А, В и С, ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Однако, эффективность применяемых методов инактивации/удаления вирусов может быть недостаточной в отношении некоторых безоболочечных вирусов, например, парвовируса В19, а также в отношении неизвестных в настоящее время вирусов. Инфицирование парвовирусом В19 может быть опасным для беременных женщин (инфицирование плода), а также для лиц с иммунодефицитом или повышенной продукцией эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

Пациентам, получающим человеческий плазменный фактор VII, рекомендуется вакцинация против гепатитов А и В.

В настоящее время недостаточно данных, позволяющих рекомендовать назначение Фактора VII детям младше 6 лет.

В интересах пациента рекомендуется при каждом введении Фактора VII регистрировать серию и номер введенного препарата для контроля.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Никакого влияния на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами отмечено не было.

При одновременном применении с антигипертензивными, сосудорасширяющими средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

Одновременное применение молсидомина может потенцировать антигипертензивный эффект стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) с развитием тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении с этанолом повышается риск развития артериальной гипотензии.

Никаких взаимодействий человеческого плазменного Фактора VII с другими лекарственными препаратами отмечено не было.

Перед введением Фактор VII не следует смешивать с другими препаратами. При использовании венозного катетера рекомендуется промывать его изотоническим физиологическим раствором до и после введения Фактора VII.

Влияние на лабораторные показатели

У больных, получающих большие дозы Фактора VII, при проведении коагулологических тестов, чувствительных к гепарину, следует учитывать наличие гепарина в препарате. При необходимости действие гепарина можно нейтрализовать добавлением к исследуемому образцу протамина.

Симптомы: сильная головная боль, выраженное снижение АД, тахикардия.

Лечение: в случае, если с момента приема дозы препарата, во много раз превышающей обычную однократную, не прошло более часа - следует рассмотреть возможность промывания желудка. Кроме того, следует начать симптоматическое лечение.

При использовании больших доз препаратов, содержащих фактор VII, отмечались случаи инфаркта миокарда, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому в случае передозировки у пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, вероятность развития этих осложнений повышается.