Диласидом и Рипэг

Туберкулез (начальная фаза легочного и внелегочного процесса), в т.ч. в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин).

Для профилактики приступов стенокардии Диласидом назначают по 2-4 мг 1-2 раза/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 12-16 мг/сут (1 таб. по 4 мг 3-4 раза/сут).

У пациентов пожилого возраста, при печеночной или почечной недостаточности, а также при низком АД дозу препарата необходимо уменьшить.

Таблетки следует принимать через равные промежутки времени с достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Внутрь. Дозы рассчитывают, исходя из рекомендуемых суточных доз 4 составляющих компонентов: этамбутола - 15-25 мг/кг, рифампицина - 8-12 мг/кг (не более 600 мг), изониазида - 5-10 мг/кг (не более 300 мг), пиразинамида - 20-35 мг/кг (не более 3 г). Курс лечения - 1-3 мес.

• шок, коллапс;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• низкое давление заполнения левого желудочка;
• острая стадия инфаркта миокарда;
• одновременное применение ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила (из-за высокого риска развития артериальной гипотензии);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к молсидомину.

С осторожностью следует назначать препарат при глаукоме (особенно закрытоугольной), нарушении мозгового кровообращения, повышении внутричерепного давления, пациентам со склонностью к артериальной гипотензии, пожилым пациентам, после острого инфаркта миокарда, при почечной и/или печеночной недостаточности.

Желтуха; острый гепатит; неврит зрительного нерва; детский возраст; повышенная чувствительность к компонентам препарата, печеночная и/или почечная недостаточность, беременность, период лактации.

С осторожностью

Эпилепсия, психоз, подагра, пожилой возраст.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, иногда вплоть до коллапса, ортостатическая гипотензия.

Со стороны ЦНС: в начале лечения иногда - головная боль, в редких случаях - головокружение; замедление скорости психических и двигательных реакций (в большей степени в начале лечения).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: гиперемия лица, зуд, бронхоспазм; очень редко - кожная сыпь, развитие анафилактического шока.

Изониазид

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны ЦНС: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны ЦНС: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Антиангинальный препарат из группы сиднониминов. Активным метаболитом молсидомина является линсидомин (SIN 1A) - соединение, снижающее тонус гладких мышц стенок сосудов и оказывающее антиагрегантное действие. Расслаблению гладких мышц способствует, кроме прочего, увеличение объема вен, благодаря чему увеличивается емкость сосудистого русла и уменьшается венозный возврат, что ведет к уменьшению давления наполнения обоих желудочков. Это в свою очередь уменьшает нагрузку на сердце и улучшает гемодинамические условия в коронарном кровообращении.

Расширение крупных коронарных артерий вызывает снижение ОПСС, уменьшается нагрузка на сердце и уменьшается напряжение стенки миокарда, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, молсидомин уменьшает спазм коронарных артерий и расширяет крупные ветви этих артерий.

Антиагрегантное действие молсидомина имеет клиническое значение при терапии ИБС. В отличие от нитратов, молсидомин не вызывает тахикардии.

Действие молсидомина начинается примерно через 20 мин после приема внутрь, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, длительность действия составляет от 4 до 6 ч.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях развития. Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу.

Изониазид - противотуберкулезное средство, угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий.

Пиразинамид - производное никотинамида, обладает высокой противотуберкулезной активностью, действие может быть как бактерицидным, так и бактериостатическим (зависит от концентрации и чувствительности возбудителя).

Этамбутол проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, одного или более метаболитов, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий (активен в отношении интенсивно делящихся клеток). Подавляет рост и размножение Mycobacterium tuberculosis, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. При монотерапии этамбутолом устойчивость микобактерий развивается достаточно быстро.

Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин в низких концентрациях действует бактерицидно на Mycobacterium tuberculosis, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии рифампицином относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Всасывание и распределение

После приема внутрь молсидомин всасывается из ЖКТ примерно на 90%. Биодоступность составляет около 65%.

На 11% связывается с белками плазмы. Неизвестно, выделяется ли молсидомин или его метаболиты с грудным молоком.

Молсидомин не кумулирует в организме.

Метаболизм

Молсидомин биотрансформируется в печени ферментативным путем с образованием активного метаболита сиднонимина-1 (SIN-1), из которого неферментативным путем образуется SIN-1А (N-морфолино-N-аминосинтонитрил) - линсидомин.

Выведение

Молсидомин выводится, прежде всего, почками (90-95%, в т.ч. 2% в неизменном виде) и через кишечник (3-4%). Общий клиренс молсидомина составляет 40-80 л/ч, a SIN-1 - 170 л/ч. T_1/2 молсидомина составляет 1.6 ч, а линсидомина - от 1 до 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При тяжелой печеночной недостаточности T_1/2 молсидомина увеличивается, например, при циррозе печени составляет около 13.1 ч. T_1/2 линсидомина также увеличивается примерно до 7.5 ч.

Рифампицин

Рифампицин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч после приема. У разных лиц (здоровые взрослые и дети) C_max препарата в крови могут сильно варьировать. Прием пищи уменьшает всасывание рифампицина.

После абсорбции рифампицин быстро выделяется в желчь, после чего подвергается печеночно-кишечной рециркуляции. Из-за насыщаемости механизмов билиарной экскреции при приеме высоких доз рифампицина, его экскреция в желчь может замедляться. В ходе печеночно-кишечной рециркуляции происходит постепенное деацетилирование рифампицина. Образующийся метаболит сохраняет антибактериальную активность. Деацетилирование уменьшает кишечную реабсорбцию и способствует выведению рифампицина.

Рифампицин хорошо распределяется в организме человека, создавая эффективные концентрации во многих органах и жидкостях, включая спинномозговую жидкость. Однако в обычных условиях, за исключением менингитов, концентрация в спинномозговой жидкости бывает низкой. Примерно 80% рифампицина связывается с белками плазмы крови. Большая часть свободной фракции является не ионизированной и поэтому свободно проникает в ткани.

T_1/2 составляет от 3 до 5 ч, снижаясь до 2-3 ч при повторных приемах. Скорость элиминации в течение первых 6-10 дней лечения возрастает в связи с аутоиндукцией печеночных ферментов микросомального окисления.

Изониазид

Изониазид быстро абсорбируется после приема внутрь. Скорость и степень абсорбции снижаются при приеме вместе с пищей. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч после приема дозы. Изониазид хорошо распределяется и проникает в большинство органов, тканей и жидкостей организма человека (спинномозговую, плевральную, асцитную, слюну, пот), а также в фекалии. Препарат проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сравнимых с таковыми в плазме. Связывание с белками крови очень низкое, приблизительно от 0 до 10%.

Изониазид ацетилируется с помощью N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетилизониазида. Далее он трансформируется в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин. Моноацетилгидразин ассоциируется с гепатотоксичностью за счет образования реактивного промежуточного метаболита (диацетилгидразина). Скорость ацетилирования является генетически обусловленной: «медленные» ацетиляторы характеризуются относительным дефицитом печеночной N-ацетилтрансферазы. Около 50% лиц европеоидной расы и афроамериканцев являются «медленными» ацетиляторами. Большинство эскимосов и азиатов монголоидного происхождения, а именно японцев, китайцев и вьетнамцев, являются «быстрыми» ацетиляторами.

T_1/2 в основном составляет 1-4 ч, но в зависимости от скорости ацетилирования может варьировать между 0.5 и 6 ч. Около 75-95% дозы экскретируется почками в течение 24 ч, в первую очередь в виде неактивных метаболитов N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты.

Пиразинамид

Пиразинамид хорошо абсорбируется из ЖКТ. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 1-2 ч у взрослых и около 3 ч у детей.

Пиразинамид быстро распределяется внутри организма. Пиразинамид гидролизируется микросомальной деаминазой до пиразиноевой кислоты, активного метаболита, и затем гидроксилируется ксантиноксидазой до 5-гидрокипиразиноевой кислоты.

Пиразинамид экскретируется почками, главным образом в виде метаболитов. Только 3% дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 около 10 ч.

Этамбутол

Этамбутол хорошо абсорбируется после приема внутрь. Его биодоступность составляет приблизительно 80%. Сопутствующий прием пищи на абсорбцию не влияет. Максимальные плазменные концентрации достигаются через 2-4 ч после приема дозы.

Этамбутол хорошо распределяется в большинстве тканей. Он не проходит в спинномозговую жидкость. Однако у пациентов с туберкулезным менингитом в спинномозговой жидкости могут достигаться терапевтические концентрации. В эритроцитах концентрация в 2-3 раза выше, чем в сыворотке. Связывание с белками крови низкое (от 20 до 30%).

Этамбутол метаболизируется в печени, до 15% препарата метаболизируется до неактивных метаболитов. T_1/2 этамбутола составляет от 3 до 4 ч, но увеличивается до 8 ч у пациентов с нарушенной функцией почек. До 80% экскретируется почками в течение 24 ч (по крайней мере, 50% в неизмененном виде и до 15% в виде неактивных метаболитов). Около 20% препарата выводится с калом в неизмененном виде.

Применение Диласидома противопоказано при беременности (особенно в I триместре) и в период лактации.

При необходимости применения Диласидома в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Лечение во время беременности и в период лактации может проводиться только в случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказание — детский возраст.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста

Первый прием препарата должен проводиться под контролем АД.

Диласидом не применим для купирования приступов стенокардии!

У пациентов с высоким риском развития гипотензивной реакции следует индивидуально подходить к дозировке препарата.

В острой фазе инфаркта миокарда Диласидом может быть использован только после стабилизации показателей гемодинамики.

При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.

Препарат можно комбинировать с другими антиангинальными средствами.

При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%) увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать коррекции дозы препарата.

Принимая во внимание содержание лактозы, препарат не следует применять у пациентов с редкой формой врожденной непереносимости галактозы, дефицитом лактазы lapp (лактазная недостаточность у некоторых народностей Севера) или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

На время лечения следует исключить прием этанола (алкоголя).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения (особенно в начале терапии) необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Во время длительной терапии необходим периодический контроль функции почек, печени, кроветворной системы.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови.

Перед началом лечения, а также периодически во время лечения (ежемесячно - при дозе этамбутола, превышающей 15 мг/кг/сут) рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента (определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения, офтальмоскопию). Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом этамбутола. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Восстановление остроты зрения обычно происходит через недели или месяцы после отмены препарата.

Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению кожного зуда, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня мочевой кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

При одновременном применении с антигипертензивными, сосудорасширяющими средствами возможно усиление антигипертензивного действия.

Одновременное применение молсидомина может потенцировать антигипертензивный эффект стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (таких как риоцигуат) с развитием тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.

При одновременном применении с этанолом повышается риск развития артериальной гипотензии.

Антациды, опиоидные анальгетики, антихолинергические средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина.

Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) назначают спустя 4 ч после приема рифампицина.

Рифампицин снижает активность (вследствие индукции ферментных систем печени и ускорения метаболизма) пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, хинидина, мексилетина), ГКС, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, бета-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла и циметидина.

Антациды уменьшают абсорбцию изониазида.

Изониазид повышает концентрацию фенитоина в крови (усиливает побочные эффекты фенитоина), снижает эффективность пероральных контрацептивных средств, пероральных гипогликемических лекарственных средств, теофиллина, толазомида, витамина B₁ (увеличивает его выведение); уменьшает выведение триазолама; снижает содержание цинка в крови (увеличивает его выведение).

Симптомы: сильная головная боль, выраженное снижение АД, тахикардия.

Лечение: в случае, если с момента приема дозы препарата, во много раз превышающей обычную однократную, не прошло более часа - следует рассмотреть возможность промывания желудка. Кроме того, следует начать симптоматическое лечение.