Дилатренд и Эрелзи

• артериальная гипертензия. Эссенциальная артериальная гипертензия (в виде монотерапии или комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами “медленных” кальциевых каналов или диуретиками).
• ишемическая болезнь сердца (в т.ч. у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).
• хроническая сердечная недостаточность. Лечение легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности ишемического или неишемического генеза (для снижения числа осложнений - госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, и смертности, а также улучшения самочувствия и замедления прогрессирования заболевания), при использовании в сочетании с ингибиторами АПФ, диуретиками и, иногда, препаратами дигиталиса (стандартная терапия).

Дилатренд можно назначать как в дополнение к стандартной терапии, так и больным, которые не получают препараты дигиталиса, вазодилататоры, или нитраты.

Ревматоидный артрит

• лечение активного ревматоидного артрита средней и высокой степени тяжести у взрослых в комбинации с метотрексатом, когда ответ на базисные противовоспалительные препараты (БПВП), включая метотрексат, был неадекватным;
• лечение ревматоидного артрита в виде монотерапии препаратом Эрелзи в случае неэффективности или непереносимости метотрексата;
• лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, не получавших ранее терапию метотрексатом.

Псориатический артрит

• лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, когда ответ на терапию БПВП был неадекватным.

Аксиальная форма спондилоартрита

Анкилозирующий спондилит

• лечение взрослых с тяжелым активным анкилозирующим спондилитом, у которых стандартная терапия не привела к существенному улучшению.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

• лечение взрослых пациентов с тяжелым течением нерентгенологического аксиального спондилоартрита, у которых отмечался неадекватный ответ или резистентность к стандартной терапии, а также имеются объективные признаки активности заболевания, подтвержденные повышением концентрации С-реактивного белка (СРБ) и/или данными МРТ-сканирования.

Псориаз

• лечение взрослых с псориазом умеренной и тяжелой степени выраженности, у которых имеются противопоказания или непереносимость другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию;
• лечение детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг с хроническим псориазом тяжелой степени выраженности, у которых наблюдалась непереносимость или недостаточный ответ на другую системную или фототерапию.

Ювенильный идиопатический артрит

• лечение активного ювенильного идиопатического полиартрита (серопозитивного и серонегативного) у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение распространенного олигоартрита у детей и подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение псориатического артрита у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость метотрексата;
• лечение энтезит-ассоциированного артрита у подростков в возрасте старше 12 лет и с массой тела более 62.5 кг, у которых наблюдалась недостаточная эффективность или непереносимость стандартной терапии.

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

Эссенциальная гипертензия. Рекомендованная начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на два приема).

Ишемическая болезнь сердца. Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, после этого - по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность. Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У больных, получающих препараты наперстянки, диуретики и ингибиторы АПФ, следует стабилизировать их дозы до начала лечения Дилатрендом.

Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель, до 6.25 мг 2 раза/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. Рекомендованная максимальная доза – 25 мг 2 раза/сут для всех больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для больных с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела менее 85 кг. У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг – рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть больного для выявления возможного нарастания симптомов сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов сердечной недостаточности или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда приходится уменьшить дозу Дилатренда или временно отменить его.

Если лечение Дилатрендом прерывают более, чем на 1 неделю, то его назначение возобновляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Если лечение Дилатрендом прерывают более, чем на 2 недели, то его следует возобновлять в дозе 3.125 мг 2 раза/сут, затем подбирают дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, - дозу Дилатренда. В такой ситуации дозу Дилатренда не следует увеличивать, пока симптомы усиливающейся сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Дозы для особых групп больных

Нарушение функции почек. Существующие данные по фармакокинетике у больных с различной степенью нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) позволяют полагать, что больным с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы Дилатренда не требуется.

Больные пожилого возраста. Данные, которые продиктовали бы необходимость коррекции дозы, отсутствуют.

Препарат вводят п/к.

Лечение препаратом Эрелзи должно назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенологического аксиального спондилоартрита, псориаза или ювенильного идиопатического артрита.

Перед введением препарата Эрелзи необходимо внимательно изучить инструкцию по применению шприца/шприц-ручки (в конце данного раздела).

Взрослые

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Аксиальная форма спондилоартрита

Анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит. Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня. Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Псориаз

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня или 50 мг 1 раз в неделю (путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно). В качестве альтернативы можно применять препарат Эрелзи по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 недель. При необходимости продолжения лечения препарат Эрелзи следует вводить в дозе 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Терапию следует проводить до достижения ремиссии и, как правило, не более 24 недель. Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается положительной динамики симптомов. В некоторых случаях продолжительность лечения может составлять более 24 недель.

Продолжительность лечения

У взрослых пациентов в зависимости от оценки врача и индивидуальных особенностей пациента терапию можно проводить непрерывно или с перерывами.

При необходимости повторного назначения препарата Эрелзи следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Рекомендуется назначать дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Длительность терапии у некоторых пациентов может превышать 24 недели.

В случае пропуска дозы в положенное время необходимо ввести препарат сразу же, как только об этом вспомнили, но при условии, что следующая инъекция должна быть не ранее чем через день. В противном случае необходимо пропустить забытую инъекцию и сделать вовремя очередную инъекцию.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется корректировать дозу или способ применения.

У пациентов с нарушением функции печени и почек не требуется корректировать дозу.

Дети (старше 12 лет и имеющие массу тела 62.5 кг и более)

У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62.5 кг применение препарата Эрелзи противопоказано.

Ювенильный идиопатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата Эрелзи 2 раза в неделю с интервалом 3-4 дня.

Альтернативная доза – 50 мг 1 раз в неделю, которая может быть введена путем однократной п/к инъекции 50 мг или двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Лечение препаратом следует прекратить, если после 4 месяцев терапии не наблюдается положительной динамики симптомов.

Псориаз

Рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в неделю. Длительность терапии составляет не более 24 недель.

Введение препарата следует прекратить, если после 12 недель лечения не наблюдается ответа на проводимую терапию.

При необходимости повторного назначения препарата Эрелзи следует соблюдать длительность лечения, указанную выше. Разовая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в неделю.

Ниже представлены инструкции по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненных шприцах и в шприц-ручках.

Пациенты или их родители/опекуны, которые будут проводить инъекции, должны быть проинформированы о том, как правильно проводить инъекцию. В случае, если в дальнейшем инъекции будут проводиться самим пациентом или его родителями/опекуном, то первое введение необходимо осуществить под контролем квалифицированного медицинского персонала.

Перед введением препарата необходимо проверить дату окончания срока годности. В случае, если эта дата уже прошла, не следует использовать шприц или шприц-ручку.

Препарат Эрелзи следует хранить в оригинальной упаковке (картонной пачке) при температуре от 2°С до 8°С. Однократно препарат можно хранить при температуре 25±2°С в течение не более 28 дней (после этого следует вводить препарат, нельзя повторно помещать в холодильник).

Выбор места инъекции

Рекомендуются следующие места для введения препарата Эрелзи : передняя поверхность средней трети бедра; нижняя часть живота, кроме области размером 5 см вокруг пупка; наружная поверхность плеча (см. рисунок ниже). Если пациент делает инъекцию себе, не следует использовать наружную поверхность плеча.

Каждую последующую инъекцию следует выполнять в новое место. Место новой инъекции должно быть на расстоянии не менее 3 см от места предыдущих инъекций. Не вводить препарат в участки, где есть болезненность, покраснение кожи, кровоподтек или уплотнение. Не следует вводить в участки со шрамами или растяжками.

Для пациентов с псориазом: стараться не вводить препарат непосредственно в участки, приподнятые над поверхностью кожи, утолщенные, покрасневшие или в очаги с шелушением ("псориатические бляшки").

Инструкция по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненном шприце

Подготовка к инъекции

Препарат Эрелзи нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с любыми другими препаратами.

Необходимо всегда класть шприц в места, недоступные для детей.

1. Извлечь картонную коробку с предварительно заполненными шприцами с препаратом Эрелзи из холодильника и поместить ее на чистую, хорошо освещенную, ровную рабочую поверхность. Взять один предварительно заполненный шприц. Не встряхивать шприц. Поместить картонную коробку с оставшимися предварительно заполненными шприцами обратно в холодильник.

2. Оставить шприц с раствором Эрелзи на 15-30 мин, чтобы он согрелся до комнатной температуры. Не открывать блистер и не снимать колпачок с иглы шприца, пока он не достигнет комнатной температуры. Не подогревать шприц каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде).

3. Тщательно вымыть руки с мылом в теплой воде.

4. Достать шприц из блистера и убедиться, что раствор в шприце прозрачный или слегка опалесцирующий, допускается наличие небольших полупрозрачных или белых плавающих частиц. В противном случае не вводить раствор. Использовать другой шприц, предварительно заполненный препаратом Эрелзи . Не вводить препарат, если шприц сломан или предохранитель иглы активирован (см. рисунок ниже).

5. Также понадобятся: спиртовая салфетка и ватный шарик или марлевая салфетка.

Подготовка участка кожи и введение раствора Эрелзи

• Круговыми движениями протереть участок кожи, в который предполагается вводить препарат Эрелзи , чистой спиртовой салфеткой.
• Не касаться этой области до выполнения инъекции.

Снять колпачок с иглы. Необходимо соблюдать осторожность, не сгибать и не перекручивать колпачок во время удаления, чтобы не повредить иглу.

При удалении колпачка на конце иглы может появиться капля жидкости – это допустимо.

• Не касаться иглы и избегать ее соприкосновения с любой другой поверхностью. Не касаться поршня и не надавливать на него. Это может привести к вытеканию жидкости из шприца.
• Одной рукой собрать кожу в складку и удерживать ее.
• Второй рукой следует держать шприц как карандаш.
• Быстрым коротким движением направить иглу в кожу под углом от 45° до 90° (со временем удастся найти угол, наиболее удобный для введения). Стараться не вводить иглу в кожу медленно или с чрезмерным усилием.

Затем надавить на поршень, чтобы ввести весь раствор медленно и с постоянной скоростью.

• Удерживать поршень нажатым, как указано на рисунке, около 5 сек.

Удерживая поршень нажатым, осторожно извлечь иглу из кожи. Стараться держать шприц под тем же углом, под которым он был введен.

Осторожно отпустить поршень – игла автоматически закроется предохранителем.

В месте инъекции может возникнуть небольшая кровоточивость. Следует надавить ватным шариком или марлевой салфеткой на место инъекции в течение 10 сек. Не следует тереть место инъекции. Если необходимо, можно наложить повязку.

Утилизация использованного шприца

Предварительно заполненный шприц предназначен только для одноразового применения. Не использовать шприц и иглу повторно. Не пытаться закрыть иглу колпачком повторно. Следует утилизировать иглу, шприц и колпачок в соответствии с указаниями врача или медсестры.

При возникновении вопросов следует обратиться к врачу или медицинской сестре, которые работают с препаратом Эрелзи .

Инструкция по подготовке и введению раствора для п/к введения препарата Эрелзи в предварительно заполненной шприц-ручке

Предварительно заполненная шприц-ручка

Пациенту не следует пытаться выполнить инъекцию самостоятельно, если он не понял, как следует надлежащим образом использовать шприц-ручку. При наличии вопросов, касающихся инъекции, необходимо задать их врачу или медицинской сестре.

Подготовка к инъекции

Препарат Эрелзи нельзя смешивать в одном шприце или флаконе с другими препаратами.

Необходимо всегда класть шприц-ручку в места, недоступные для детей.

1. Извлечь картонную коробку с предварительно заполненными шприц-ручками с препаратом Эрелзи из холодильника и поместить ее на чистую, хорошо освещенную, ровную рабочую поверхность. Взять одну предварительно заполненную шприц-ручку. Не встряхивать шприц-ручку. Поместить картонную коробку с оставшимися предварительно заполненными шприц-ручками обратно в холодильник.

2. Оставить шприц-ручку с раствором Эрелзи на 15-30 мин, чтобы она достигла комнатной температуры. Не снимать колпачок шприц-ручки. Не подогревать шприц-ручку каким-либо другим способом (например, в микроволновой печи или в горячей воде.

3. Следует убедиться, что раствор в шприц-ручке прозрачный или слегка опалесцирующий, допускается наличие небольших полупрозрачных или белых плавающих частиц. В противном случае не вводить раствор. Следует использовать другую шприц-ручку Эрелзи . Не вводить препарат, если шприц-ручка сломана.

4. Также понадобятся: спиртовая салфетка и ватный шарик или марлевая салфетка.

5. Вымыть руки с мылом в теплой воде.

Подготовка участка кожи перед введением раствора Эрелзи

• Круговыми движениями протереть участок кожи, в который предполагается вводить препарат Эрелзи , чистой спиртовой салфеткой и дать высохнуть.
• Не касаться этой области до выполнения инъекции.

Снять колпачок шприц-ручки, повернув его, как показано на рисунке. Не следует пытаться закрыть шприц-ручку колпачком повторно.

Следует использовать шприц-ручку в течение 5 мин после снятия колпачка.

• Не использовать шприц-ручку, если она упала, после того как был снят защитный колпачок.
• Следует держать шприц-ручку под прямым углом (90°) к месту введения.

Введение препарата Эрелзи

• Плотно прижать шприц-ручку к коже для введения препарата. Должно послышаться два щелчка:
  • 1-й щелчок означает начало введения препарата. Следует продолжать плотно прижимать шприц-ручку к коже;
  • зеленый индикатор в смотровом окошке указывает на процесс введения препарата;
  • через несколько секунд послышится 2-й щелчок – он указывает на то, что введение почти завершено.
• Следует убедиться в том, что окошко стало полностью зеленым и индикатор больше не смещается.
• Введение препарата завершено.

Примечание: если индикатор не стал полностью зеленым, следует обратиться к врачу.

В месте инъекции может возникнуть небольшая кровоточивость. Следует надавить ватным шариком или марлевой салфеткой на место инъекции в течение 10 сек. Не следует тереть место инъекции. Если необходимо, можно наложить повязку.

Утилизация использованной шприц-ручки

Предварительно заполненная шприц-ручка предназначена только для одноразового применения. Не использовать шприц-ручку повторно. Не следует пытаться закрыть шприц-ручку колпачком повторно. Следует утилизировать шприц-ручку и колпачок в соответствии с указаниями врача или медсестры.

При возникновении вопросов следует обратиться к врачу или медицинской сестре, которые работают с препаратом Эрелзи .

• повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата;
• острая и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения инотропных средств;
• клинически значимое нарушение функции печени;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность Дилатренда не установлены);
• беременность;
• AV-блокада II и III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма), выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин);
• синдром слабости синусового узла;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму.

С осторожностью применяют препарат при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипогликемии, AV-блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, феохромоцитоме, почечной недостаточности, псориазе.

• повышенная чувствительность к этанерцепту или любому другому компоненту препарата;
• сепсис или риск возникновения сепсиса;
• активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки в возрасте младше 12 лет или с массой тела менее 62.5 кг.

С осторожностью: демиелинизирующие заболевания (рассеянный склероз), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), иммунодефицитные состояния, заболевания, предрасполагающие к развитию или активации инфекций (сахарный диабет, гепатиты), алкогольный гепатит среднетяжелого и тяжелого течения, вирусный гепатит С, дискразия крови, заболевания нервной системы (неврит зрительного нерва, поперечный миелит).

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой ≥10%, расцениваются как очень частые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥1 % до < 10%, расцениваются как частые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥ 0.1% до < 1%, расцениваются как нечастые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥ 0.01% до < 0.1%, расцениваются как редкие. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой < 0.01%, в том числе, отдельные случаи, расцениваются как очень редкие.

Нежелательные реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью

Центральная нервная система. очень частые - головокружение, головная боль – обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения; астения (в том числе, повышенная утомляемость), депрессия.

Сердечно-сосудистая система. частые - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в том числе, генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отеки промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости). Нечастые -синкопальные состояния (включая пресинкопальные), атриовентрикулярная блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.

Желудочно-кишечный тракт: частые- тошнота, диарея, рвота.

Система кроветворения: редкие - тромбоцитопения. Очень редкие - лейкопения.

Нарушения обмена веществ: частые - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у больных с уже имеющимся сахарным диабетом – гипергликемия или гипогликемия, декомпенсация углеводного обмена.

Прочие: частые - нарушения зрения. Редкие - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек.

Нежелательные реакции у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

Характер побочных действий Дилатренда со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении артериальной гипертензии и длительной терапии ишемической болезни сердца аналогичен таковому при сердечной недостаточности, однако частота их несколько меньше.

Центральная нервная система: частые - головокружение, головная боль и общая слабость, обычно легкие и возникающие, в частности, в начале лечения. Нечастые - снижение настроения, нарушения сна, парестезии.

Сердечно-сосудистая система: частые: брадикардия, постуральная гипотензия, синкопальные состояния, особенно в начале терапии. Нечастые - нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты и синдром Рейно), AV-блокада, стенокардия (боли в грудной клетке), симптомы сердечной недостаточности и периферические отеки.

Органы дыхания: частые - бронхоспазм и одышка у предрасположенных больных; редкие - заложенность носа.

Желудочно-кишечный тракт: частые - диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, боли в животе, диарея); нечастые - запор, рвота.

Кожные покровы: нечастые - кожные реакции (аллергическая сыпь, дерматит, крапивница и зуд).

Лабораторные показатели: очень редкие - повышение активности “печеночных” трансаминаз - АЛТ (АЛТ), АСТ (АСТ) и гамма-глютамилтрансферазы, тромбоцитопения и лейкопения.

Прочие: частые - боли в конечностях, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз. Нечастые - снижение потенции, нарушение зрения. Редкие - сухость во рту и нарушения мочеиспускания. Очень редкие - кожные аллергические реакции (экзантема, крапивница, зуд, высыпания), обострение псориатических высыпаний, чиханье, заложенность носа, бронхоспазм, одышка (у предрасположенных пациентов), гриппоподобный синдром.

Наличие у препарата бета-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы

Краткие сведения о профиле безопасности

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся реакции в месте инъекции (такие как боль, припухлость, зуд, покраснение и кровотечение в месте прокола), инфекции (такие как инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции мочевого пузыря и инфекции кожи), аллергические реакции, образование антител, зуд и повышение температуры.

При применении этанерцепта были также зарегистрированы серьезные нежелательные реакции. Антагонисты ФНО, такие как этанерцепт, отрицательно влияют на иммунную систему, а их применение может отрицательно повлиять на защитные свойства организма от инфекций и злокачественных новообразований. Серьезные инфекции поражают менее 1 из 100 пациентов, получающих лечение этанерцептом. Отчеты включали сообщения о летальных и угрожающих жизни инфекциях и сепсисе. Были также зарегистрированы случаи разных злокачественных новообразований при применении этанерцепта, включая рак молочной железы, легкого, кожи и лимфатических узлов (лимфома).

Были также зарегистрированы случаи серьезных гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций. К таковым относятся редкие сообщения о панцитопении и очень редкие сообщения об апластической анемии. При применении этанерцепта центральные и периферические демиелинизирующие заболевания наблюдались редко и очень редко, соответственно. Регистрировались редкие случаи волчанки, патологических состояний, связанных с волчанкой, и васкулита.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

Следующий список нежелательных реакций основан на опыте применения препарата у взрослых пациентов в клинических исследованиях и на опыте пострегистрационного применения препарата.

В рамках системно-органного класса нежелательные реакции распределены по следующим категориям частоты (прогнозируемое количество пациентов, у которых возникает реакция): очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

* См. "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

Сто двадцать девять (129) новых злокачественных новообразований различных видов наблюдалось у 4114 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение этанерцептом в ходе клинических исследований продолжительностью 6 лет, включая 231 пациента, в течение 2 лет получавших лечение этанерцептом в комбинации с метотрексатом в исследовании с активным контролем. Полученные в этих клинических исследованиях значения частоты и заболеваемости соответствовали значениям, ожидаемым для исследуемой популяции. В клинических исследованиях продолжительностью до 2 лет с участием 240 пациентов с псориатическим артритом, получавших этанерцепт, было зарегистрировано всего 2 случая развития злокачественных новообразований. В клинических исследованиях с участием 351 пациента с анкилозирующим спондилитом, продолжительность которых превышала 2 года, было зарегистрировано 6 случаев злокачественных новообразований у пациентов, получавших этанерцепт. В группе, включавшей 2711 пациентов с бляшковидным псориазом, получавших этанерцепт в двойных слепых и открытых исследованиях продолжительностью до 2.5 лет, было зарегистрировано 30 случаев злокачественных новообразований и 43 случая немеланоцитарного рака кожи.

В группе, включавшей 7416 пациентов, получавших лечение этанерцептом в клинических исследованиях ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и псориаза, было зарегистрировано 18 случаев развития лимфомы.

В период пострегистрационного наблюдения также сообщалось о развитии злокачественных новообразований различных видов, включая рак молочной железы и легких, а также лимфому (см. раздел "Особые указания").

Реакции в месте введения препарата

У пациентов с ревматическими заболеваниями, получавших этанерцепт, отмечалась значительно более высокая частота развития реакций в месте введения препарата по сравнению с группой плацебо (36% vs. 9%). Реакции в месте введения препарата, как правило, развивались в первый месяц применения. Средняя продолжительность реакций составляла приблизительно от 3 до 5 дней. В большинстве случаев лечение, в связи с развитием реакций в месте введения препарата, в группах, принимавших этанерцепт, не проводилось. Большинство пациентов, которым назначали лечение по данному поводу, получали средства для наружного применения, такие как кортикостероиды, или антигистаминные препараты внутрь. Кроме того, у некоторых пациентов отмечалось повторное развитие реакций в месте введения препарата, характеризующееся одновременным развитием реакций как в месте самых последних, так и предшествующих инъекций. Как правило, данные реакции носили транзиторный характер и при лечении повторно не развивались.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с бляшковидным псориазом в течение первых 12 недель лечения примерно 13.6% пациентов, получавших лечение этанерцептом, развивались реакции в месте введения препарата по сравнению с 3.4% пациентов, получавших плацебо.

Серьезные инфекционные заболевания

В плацебо-контролируемых исследованиях повышение частоты серьезных инфекций (фатальных, угрожающих жизни, требующих госпитализации или в/в применение антибиотиков) не наблюдалось. Серьезные инфекции, включавшие абсцесс (различной локализации), бактериемию, бронхит, бурсит, воспаление подкожной клетчатки, холецистит, диарею, дивертикулит, эндокардит (подозреваемый), гастроэнтерит, гепатит В, инфекции, вызванные Herpes zoster, язву нижней конечности, инфекцию ротовой полости, остеомиелит, отит, перитонит, пневмонию, пиелонефрит, сепсис, септический артрит, синусит, инфекцию кожных покровов, язву кожных покровов, инфекцию мочевыводящих путей, васкулит и раневую инфекцию, были зарегистрированы у 6.3% пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение этанерцептом до 48 месяцев. В 2-летнем исследовании с активным контролем, в течение которого пациенты получали монотерапию этанерцептом, монотерапию метотрексатом или этанерцепт в комбинации с метотрексатом, частота возникновения серьезных инфекций была одинаковой в трех разных группах. Тем не менее, нельзя исключить вероятность того, что применение этанерцепта в комбинации с метотрексатом могло быть связано с повышением риска развития инфекций.

В плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью до 24 недель не было выявлено различий в частоте возникновения инфекций между группами пациентов с бляшковидным псориазом, получавших этанерцепт и плацебо. Серьезные инфекции, развивавшиеся у пациентов, получавших лечение этанерцептом, включали воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, пневмонию, холецистит, остеомиелит, гастрит, аппендицит, стрептококковый фасциит, миозит, септический шок, дивертикулит и абсцесс. В двойных слепых и открытых исследованиях псориатического артрита была зарегистрирована серьезная инфекция (пневмония) у 1 пациента.

Сообщалось о развитии серьезных и фатальных инфекций при применении этанерцепта, которые были вызваны бактериями, микобактериями (включая туберкулез), вирусами и грибами. В некоторых случаях инфекции развивались в течение нескольких недель после начала лечения этанерцептом у пациентов, имеющих помимо ревматоидного артрита предрасполагающие основные заболевания (например, сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность, с активными и хроническими инфекциями в анамнезе) (см. раздел "Особые указания"). Лечение этанерцептом может повышать смертность пациентов с подтвержденным сепсисом.

При лечении этанерцептом отмечалось развитие оппортунистических инфекций, включая инвазивную грибковую, паразитарную (в т.ч. вызванную простейшими), вирусную (в т.ч. Herpes zoster), бактериальную (в т.ч. вызванную листериями и легионеллами), а также атипичную микобактериальную инфекцию. В объединенных данных клинических исследований общая частота оппортунистических инфекций у 15402 пациентов, получавших этанерцепт, составляла 0.09%. Частота явлений с поправкой на воздействие препарата составляла 0.06 явлений на 100 пациенто-лет. В период пострегистрационного применения препарата приблизительно половина всех клинических случаев оппортунистических инфекций во всем мире была обусловлена инвазивными грибковыми инфекциями. Чаще всего регистрировались инвазивные грибковые инфекции, вызванные грибками рода Candida, Pneumocystis, Aspergillus, и Histoplasma. Более половины летальных исходов пациентов с оппортунистическими инфекциями было обусловлено инвазивными грибковыми инфекциями. Большинство летальных исходов были зарегистрированы у пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis, системными грибковыми инфекциями неустановленной этиологии и аспергиллезом (см. раздел "Особые указания").

Выработка аутоантител

У взрослых пациентов с целью обнаружения аутоантител проводился анализ образцов сыворотки крови, взятых в разные временные точки. Среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых проводилось определение антинуклеарных антител (АНА), доля пациентов, у которых впервые был получен положительный результат теста на антинуклеарные антитела (≥1:40), была выше у пациентов, получавших этанерцепт (11%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (5%). Доля пациентов, у которых впервые отмечалась выработка антител к двуспиральной ДНК, также была выше при оценке с помощью радиоиммунологического анализа (15% пациентов, получавших этанерцепт, по сравнению с 4% пациентов, получавшими плацебо) и с помощью иммунофлуоресцентного анализа на клетках Crithidia luciliae (3% пациентов, получавших этанерцепт, по сравнению с отсутствием антител к двуспиральной ДНК у пациентов, получавших плацебо). Доля пациентов, получавших этанерцепт, у которых отмечалась выработка антикардиолипиновых антител, увеличивалась аналогичным образом по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Влияние длительного лечения этанерцептом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

У пациентов, включая пациентов с положительным ревматоидным фактором, были зарегистрированы редкие случаи образования других аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, которые по данным клинического обследования и биопсии совместимы с подострой кожной формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки.

Панцитопения и апластическая анемия

В период пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях развития панцитопении и апластической анемии, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел "Особые указания").

Интерстициальные заболевания легких

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде интерстициальных заболеваний легких у пациентов, получающих этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.06% (категория частоты "редко"). В контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде интерстициальных заболеваний легких составляла 0.47% (категория частоты "нечасто"). В постмаркетинговых исследованиях сообщались случаи проявления интерстициальных заболеваний легких (включая пневмонит и фиброз легкого), некоторые из которых были со смертельным исходом.

Сопутствующая терапия анакинрой

В исследованиях, в которых взрослые пациенты получали сопутствующее лечение этанерцептом и анакинрой, наблюдалась более высокая частота возникновения серьезных инфекций по сравнению с применением этанерцепта в виде монотерапии, и у 2% пациентов (3/139) развивалась нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм³. Во время нейтропении у одного пациента развился панникулит, который разрешился после госпитализации (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

Повышение активности печеночных ферментов

В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде повышения активности печеночных ферментов у пациентов, получавших этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.54% (категория частоты "нечасто"). В двойных слепых контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде повышения активности печеночных ферментов составляла 4.18% (категория частоты "часто").

Аутоиммунный гепатит

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта при его применении по всем показаниям частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде аутоиммунного гепатита у пациентов, получающих этанерцепт без сопутствующей терапии метотрексатом, составляла 0.02% (категория частоты "редко"). В контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось сопутствующее применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля пациентов) нежелательных явлений в виде аутоиммунного гепатита составляла 0.24% (категория частоты "нечасто").

Побочные реакции у детей

Нежелательные явления у пациентов детского возраста с ювенильным идиопатическим артритом

В целом частота и виды побочных реакций у детей были похожи на те, которые наблюдались у взрослых пациентов. Отличия от взрослых и другие характерные особенности описаны ниже.

Инфекции, которые наблюдались в клинических исследованиях у детей с ювенильным идиопатическим полиартритом в возрасте от 2 до 18 лет, были легкой и умеренной степени выраженности, а их виды не противоречили тем, которые обычно встречаются среди амбулаторных пациентов. Сообщения о тяжелых нежелательных явлениях включали ветряную оспу с симптомами асептического менингита, которые разрешились без осложнений (см. раздел "Особые указания"), аппендицит, гастроэнтерит, депрессию/расстройства личности, язвы кожи, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококками группы А, сахарный диабет 1 типа и инфекции мягких тканей и послеоперационных ран.

В одном исследовании у детей в возрасте от 4 до 17 лет с ювенильным идиопатическим артритом у 43 из 69 (62%) детей была зарегистрирована инфекция во время лечения этанерцептом после 3 месяцев исследования (часть 1, открытое), при этом частота и степень тяжести инфекций была аналогичной у 58 пациентов, которые завершили 12-месячную фазу открытой дополнительной терапии. Типы и частота нежелательных реакций у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом были аналогичными таковым в исследованиях применения этанерцепта у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, причем большинство были легкой степени тяжести. Несколько нежелательных явлений регистрировались чаще у 69 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, которые получали этанерцепт в течение 3 месяцев, в сравнении с 349 взрослыми пациентами с ревматоидным артритом. Эти явления включали головную боль (19% пациентов, 1.7 явления на пациенто-год), тошноту (9%, 1.0 явления на пациенто-год), боль в животе (19%, 0.74 явления на пациенто-год) и рвоту (13%, 0.74 явления на пациенто-год).

В клинических исследованиях ювенильного идиопатического артрита было зарегистрировано 4 случая синдрома активации макрофагов.

В пострегистрационный период были зарегистрированы случаи воспалительного заболевания кишечника и увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим полиартритом, получавших лечение этанерцептом, включая очень незначительное количество случаев, свидетельствующих о возобновлении реакций при повторном назначении препарата (см. раздел "Особые указания").

Нежелательные явления у пациентов детского возраста с бляшечным псориазом

В 48-недельном исследовании у 211 детей возрасте от 4 до 17 лет с детским бляшечным псориазом зарегистрированные нежелательные явления были аналогичными таковым в предыдущих исследованиях у взрослых с бляшечным псориазом.

Инструкция по медицинскому применению препарата введена Приказом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 21.10.05 №56.

Карведилол – блокатор α₁-, β₁,- и β₂-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект, является мощным антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми a-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.

Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокатолоров) возникает редко.

Селективно блокируя α₁-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Эффективность

Артериальная гипертензия. У больных артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады β- и α₁-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у больных с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе, скелетной мускулатуры, предплечиях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

Ишемическая болезнь сердца. У больных ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развитиия депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (общее периферическое сосудистое сопротивление).

Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол снижает смертность больных с хронической сердечной недостаточностью любой стадии и функционального класса и хорошо ими переносится (исследования COPERNICUS, COMET).Карведилол значительно уменьшает потребность в госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, он увеличивает фракцию выброса и уменьшает симптоматику у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Фактор некроза опухоли (TNF, ФНО) является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите. Повышение концентрации ФНО также обнаружено в синовиальных оболочках и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, а также в плазме крови и синовиальных тканях пациентов с анкилозирующим спондилитом. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провоспалительным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми рецепторами ФНО на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба рецептора ФНО присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Свободные (растворимые) рецепторы ФНО регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно как гомотримеры, их биологическая активность зависит от перекрестной сшивки рецепторов ФНО, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют значительно более сильное сродство к ФНО, чем мономерные рецепторы, и являются более сильными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его клеточными рецепторами. Кроме того, использование Fc-фрагмента иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет Т_1/2 из сыворотки крови.

Значительная часть патологических изменений в суставах при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите, а также изменения кожи в виде псориатических бляшек возникают за счет воздействия провоспалительных молекул, вовлеченных в систему, контролируемую ФНО. Механизм действия этанерцепта, по-видимому, заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки. Таким образом, этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать (стимулировать или контролировать) биологический ответ, контролируемый другими молекулами, передающими сигнал по нисходящей (например, цитокины, молекулы адгезии или протеиназы).

У пациентов с активным псориатическим артритом этанерцепт ингибирует прогрессирование структурных повреждений, улучшает физическую активность и снижает вероятность развития поражения периферических суставов.

После прекращения терапии этанерцептом в течение месяца возможно обострение заболевания. Эффективность повторного назначения препарата в течение 24 месяцев после прекращения терапии сравнима с таковой у пациентов, не прерывавших лечение.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность карведилола составляет примерно 25%.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени с образованием ряда метаболитов - 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при первом “прохождении” через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита имеют более слабые вазодилатирующие свойства, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую карведилола.

Выведение

Период полувыведения карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит, главным образом, с калом, основной путь выведения – через желчь. Небольшая часть дозы выводится через почки в виде различных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп больных

Больные с нарушением функции почек. При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, клубочковая фильтрация не изменяется.

У больных артериальной гипертензией с почечной недостаточностью площадь под кривой “концентрация-время”, период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у больных с почечной недостаточностью уменьшается, однако, изменения фармакокинетических параметров при этом выражены умеренно.

Карведилол является эффективным препаратом для лечения больных с артериальной гипертензией почечного генеза (“почечная гипертензия”), в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у больных, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у больных с нормальной функцией почек. В ходе диализа карведилол не выводится, поскольку он не переходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря сильному связыванию с белками плазмы крови.

Больные с нарушением функции печени. У больных с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при первом “прохождении” через печень. Следовательно, карведилол противопоказан больным с клинически манифестным нарушением функции печени (см. “Противопоказания”).Больные пожилого и старческого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику и переносимость карведилола у больных артериальной гипертензией. Дети. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов до 18 лет в настоящее время ограничены.

Больные сахарным диабетом. У больных 2 типом (инсулиннезависимым) сахарного диабета и артериальной гипертензией карведилол не влиял на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов. В некоторых клинических исследованиях было показано, что убольных инсулиннезависимым сахарным диабетом карведилол не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе. У больных артериальной гипертензией без сахарного диабета, имевших инсулинорезистентность (синдром Х), карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым).

Фармакокинетические характеристики этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и псориазом сходны.

Всасывание

Этанерцепт медленно абсорбируется из места п/к инъекции, достигая C_max приблизительно через 48 ч после введения однократной дозы препарата. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении препарата дважды в неделю достигаются в 2 раза более высокие C_ss, чем после введения однократной дозы. После однократного п/к введения 25 мг этанерцепта средняя C_max в плазме крови составляет 1.65±0.66 мкг/мл, AUC – 235±96.6 мкг×ч/мл. Видимого насыщения клиренса в границах дозы не наблюдалось.

Введенная однократно доза этанерцепта 50 мг биоэквивалентна дозе, полученной путем двух инъекций по 25 мг препарата, сделанных практически одновременно.

Распределение

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Среднее значение V_d составляет 7.6 л, в то время как V_d при равновесном состоянии составляет 10.4 л.

Выведение

Этанерцепт медленно выводится из организма. Т_1/2 составляет около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет приблизительно 0.066 л/ч, что несколько ниже значения 0.11 л/ч у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты

Клиренс и кажущийся V_d этанерцепта в группе пациентов от 65 до 87 лет сходны с таковыми у пациентов моложе 65 лет.

Дети

Ювенильный идиопатический артрит. Профиль концентраций в сыворотке крови аналогичен таковому у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Моделирование позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10-17 лет) и взрослых пациентов концентрация этанерцепта в сыворотке крови примерно одинакова, а у детей младшего возраста он будет существенно ниже.

Псориаз. C_ss этанерцепта в сыворотке крови детей в возрасте от 4 до 17 лет с псориазом и детей с ювенильным идиопатическим артритом, которые получали этанерцепт, соответственно, в дозе 0.8 мг/кг 1 раз в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) и 0.4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза 50 мг в неделю) на протяжении 48 и 12 недель были сходными (1.6-2.1 мкг/мл). Значение этого показателя совпадало с таковым у взрослых пациентов с псориазом, которым этанерцепт вводился в дозе 25 мг 2 раза в неделю.

Нарушения функции почек и печени

Несмотря на то, что у пациентов и здоровых добровольцев после введения меченого этанерцепта радиоактивная метка элиминируется через почки, у пациентов с острой почечной или печеночной недостаточностью не наблюдалось увеличения концентрации этанерцепта в плазме крови.

Пол

Явных различий в фармакокинетике этанерцепта у мужчин и женщин нет.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у него тератогенности.

Достаточного опыта применения Дилатренда у беременных нет. Карведилол противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск для женщины и плода.

У животных карведилол и его метаболиты попадают в грудное молоко. Данных по экскреции препарата с женским молоком нет, поэтому применять его в период лактации не следует.

Беременность

Влияние этанерцепта на исходы беременности было изучено в двух наблюдательных когортных исследованиях. В ходе наблюдательного исследования, посвященного сравнению исходов беременности у женщин, принимавших этанерцепт в I триместре, было зарегистрировано повышение частоты возникновения значительных врожденных пороков развития, чем в группе пациентов, не получавших этанерцепт или иные антагонисты ФНО. Типы значительных врожденных пороков соответствовали выявленным в общей популяции; каких-либо особых вариантов таких осложнений выявлено не было. Изменения частоты спонтанных абортов, мертворождений или незначительных врожденных пороков развития отмечено не было. В другом наблюдательном международном реестровом исследовании, в котором сравнивали риск возникновения нежелательных исходов беременности у женщин, получавших этанерцепт в течение первых 90 дней беременности, и у женщин, получавших терапию небиологическими препаратами, не было обнаружено повышения риска возникновения значительных врожденных пороков развития. Данное исследование также не выявило повышения риска возникновения незначительных врожденных пороков развития, преждевременных родов, рождения мертвого плода или инфекций в течение первого года жизни для младенцев, рожденных женщинами, получавшими этанерцепт во время беременности. Применять препарат Эрелзи во время беременности возможно только при очевидной необходимости.

Этанерцепт проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в сыворотке крови младенцев, матери которых получали терапию этанерцептом во время беременности. Клиническое значение этого явления неизвестно, однако у таких младенцев может увеличиваться риск инфекции. Не рекомендуется введение живых вакцин младенцам в течение 16 недель после получения матерью последней дозы этанерцепта.

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать использовать соответствующий способ контрацепции во избежание наступления беременности в течение терапии препаратом Эрелзи и в течение 3 недель после ее прекращения.

Грудное вскармливание

Этанерцепт проникает в грудное молоко после п/к введения. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие лекарственные препараты, могут проникать в грудное молоко, следует либо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата Эрелзи во время грудного вскармливания, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Репродуктивная функция

Доклинические данные по перинатальной и постнатальной токсичности этанерцепта и о влиянии этанерцепта на фертильность и общую репродуктивную способность отсутствуют.

У детей в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62.5 кг применение препарата противопоказано.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется корректировать дозу или способ применения.

Хроническая сердечная недостаточность.У больных с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы Дилатренда может отмечаться нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу Дилатренда до стабилизации состояния больного. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу Дилатренда или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы Дилатренда. Дилатренд с осторожностью используют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Функция почек при хронической сердечной недостаточности.При назначении Дилатренда больным с хронической сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата регулируют в зависимости от функционального состояния почек.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Больным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (в т.ч. с бронхоспастическим синдромом), не получающим пероральных или ингаляционных противоастматических препаратов, Дилатренд назначают только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск. При наличии исходной наклонности к бронхоспастическому синдрому при приеме Дилатренда в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться респираторный дистресс-синдром. В начале приема и при увеличении дозы Дилатренда этих больных нужно тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Сахарный диабет. С осторожностью препарат назначают больным сахарным диабетом, поскольку он может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У больных с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение Дилатренда может сопровождаться декомпенсацией углеводного обмена.

Заболевания периферических сосудов. Осторожность необходима при назначении Дилатренда пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз. Как и другие бета-адреноблокаторы, Дилатренд может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и крупные хирургические вмешательства. Осторожность требуется у больных, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов Дилатренда и анестетиков.

Брадикардия. Дилатренд может вызвать брадикардию, при уменьшении частоты сердечных сокращений ниже 55 ударов в минуту дозу Дилатренда следует снизить.

Повышенная чувствительность. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Дилатренда лицам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Псориаз. Больным с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов, Дилатренд можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.

Одновременный прием блокаторов “медленных” кальциевых каналов. У больных, одновременно принимающих блокаторы “медленных” кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно мониторировать ЭКГ и АД.

Феохромоцитома. Больным феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя Дилатренд обладает как бета-, так и альфа-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких больных нет, поэтому его с осторожностью следует назначать больным с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала. Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у больных со стенокардией Принцметала. Опыта назначения Дилатренда этим пациентам нет. Хотя его альфа-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать карведилол в таких случаях следует с осторожностью.

Контактные линзы. Лица, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Синдром отмены. Лечение Дилатрендом проводится длительно. Его не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у больных ишемической болезнью сердца.

При хранении на свету возможно изменение цвета таблеток.

В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии необходимо предупредить анестезиолога о предшествующей терапии Дилатрендом.

В период лечения исключается употребление этанола.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследования по влиянию Дилатренда на способность к вождению транспортных средств или работу с машинами и механизмами не проводились. Из-за индивидуальных реакций на препарат (например, головокружение, общая слабость) она может нарушаться (особенно в начале лечения, при изменении дозирования, а также в случае одновременного приема алкоголя). Следует с осторожностью назначать пациентам, работа которых требует быстрой психомоторной реакции.

После прекращения лечения препаратом Эрелзи симптомы заболевания могут рецидивировать.

Инфекции

Пациенты должны обследоваться на наличие инфекций до начала применения препарата Эрелзи , в ходе лечения и после окончания курса терапии, принимая во внимание среднюю продолжительность Т_1/2 этанерцепта, равную примерно 70 ч (7-300 ч).

При применении препарата Эрелзи сообщалось о сепсисе, туберкулезе, паразитарных инфекциях (включая вызванные простейшими организмами) и тяжелых инфекциях, в т.ч. оппортунистических, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз и легионеллез (некоторые с летальным исходом), вирусные инфекции (включая вызванные Herpes zoster). Наиболее часто регистрируемые инвазивные грибковые инфекции были вызваны Candida, Pneumocystis, Aspergillus и Histoplasma.

Неправильная диагностика перечисленных инфекций, особенно грибковых и других оппортунистических инфекций, приводила к запоздалому назначению необходимого лечения и, в некоторых случаях, летальному исходу. Во многих случаях пациенты получали терапию другими лекарственными средствами, в т.ч. иммунодепрессантами. При обследовании пациентов нужно принимать во внимание возможность развития у них оппортунистических инфекций, например, эндемичных микозов. Пациенты, у которых новые инфекции развиваются на фоне лечения препаратом Эрелзи , должны находиться под тщательным наблюдением. Лечение препаратом Эрелзи следует прервать, если у пациента развивается тяжелая инфекция. Следует с осторожностью назначать препарат Эрелзи пациентам с частыми или хроническими инфекциями в анамнезе или имеющим сопутствующие заболевания, которые могут способствовать развитию инфекций (например, тяжелый или плохо контролируемый сахарный диабет). Безопасность и эффективность препарата Эрелзи у пациентов с хроническими инфекциями не оценивалась. Следует соблюдать осторожность при применении этанерцепта у пожилых пациентов и обращать особое внимание на развитие инфекций.

Туберкулез

На фоне терапии этанерцептом сообщалось о случаях активного туберкулеза, включая милиарный туберкулез и туберкулез внелегочной локализации. Среди пациентов с ревматоидным артритом, по всей видимости, отмечается более высокая частота развития туберкулезной инфекции. Развитие туберкулеза может быть связано с реактивацией латентной инфекции, а также с развитием новой инфекции. До начала терапии все пациенты должны быть обследованы на наличие активного или латентного туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза относительно заболевания туберкулезом или наличия контактов с туберкулезными пациентами и данных о предшествующей или текущей иммуносупрессивной терапии. У всех пациентов должны быть выполнены необходимые скрининговые исследования, соответствующие локальным требованиям, обязательно включающие туберкулиновый кожный тест и рентгенографию легких. Следует учитывать возможность ложноотрицательного туберкулинового теста, особенно у пациентов в тяжелом состоянии или у пациентов с нарушенным иммунитетом. Также необходимо учитывать возможность развития туберкулеза у пациентов, у которых до начала терапии препаратом Эрелзи не было обнаружено признаков туберкулезной инфекции. Лечащий врач должен контролировать состояние пациента на предмет появления признаков туберкулеза, в т.ч. у пациентов с изначально отрицательными результатами тестов на наличие туберкулезной инфекции.

Не следует применять препарат Эрелзи при наличии у пациента активного туберкулеза. В случае наличия неактивного туберкулеза перед началом терапии препаратом Эрелзи необходимо назначение стандартной противотуберкулезной терапии в соответствии с локальными рекомендациями. В этом случае должно быть тщательно проанализировано соотношение пользы и риска лечения препаратом Эрелзи .

Все пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу при появлении на фоне лечения препаратом Эрелзи или после него жалоб или симптомов, характерных для туберкулеза (например, упорного кашля, потери массы тела, субфебрилитета).

Активация вируса гепатита В

Сообщалось о случаях активации вируса гепатита В у носителей (в т.ч. у пациентов с положительным результатом на анти-HBc и отрицательным HBsAg), которые получали ингибиторы ФНОα, включая этанерцепт. Большая часть этих случаев имела место у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные средства, подавляющие иммунную систему, которые также могут способствовать реактивации вируса гепатита В. Перед применением препарата Эрелзи у пациентов, входящих в группу высокого риска заболевания гепатитом В, необходимо провести соответствующий диагностический поиск. Несмотря на то, что связь с применением этанерцепта не доказана, следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов-носителей вируса гепатита В. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет признаков гепатита В в период применения этанерцепта и в течение нескольких недель после окончания лечения. При появлении симптомов этого заболевания, следует обсудить возможность проведения специфической терапии.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, получавших терапию этанерцептом, однако причинно-следственная связь с применением препарата не доказана. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов с гепатитом С в анамнезе.

Аллергические реакции

Аллергические реакции часто сопутствуют применению этанерцепта. При любых тяжелых аллергических или анафилактических реакциях следует немедленно прекратить лечение препаратом Эрелзи и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

При терапии ингибиторами ФНОα, в т.ч. препаратом Эрелзи , существует возможность угнетения защитных механизмов организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. Однако у взрослых пациентов с ревматоидным артритом на фоне лечения этанерцептом не было выявлено случаев угнетения реакций отсроченной гиперчувствительности, падения концентрации иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У детей с ювенильным идиопатическим артритом в редких случаях развивалась ветряная оспа и симптомы асептического менингита, которые разрешались без осложнений. Пациентам, бывшим в контакте с больными ветряной оспой, следует временно прекратить лечение препаратом Эрелзи и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella zoster.

Эффективность и безопасность лечения препаратом Эрелзи пациентов с иммуносупрессией не изучались.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В постмаркетинговом периоде (см. раздел "Побочное действие") были получены отчеты о различных злокачественных новообразованиях (включая карциному молочной железы и легкого, а также лимфому).

В ряде контролируемых клинических исследований лимфома чаще диагностировалась у пациентов, принимающих ингибиторы ФНОα, чем у пациентов, которые их не получали. С другой стороны, эти случаи были редкими, а период наблюдения за пациентами из группы плацебо был короче, чем за пациентами, получающими лечение ингибиторами ФНОα. Имеются сообщения о развитии лейкоза на фоне терапии ингибиторами ФНОα. Существует высокий риск возникновения лимфомы и лейкоза у пациентов с ревматоидным артритом, являющимся длительным заболеванием, характеризующимся активным воспалением, что само по себе осложняет оценку риска. Последующий анализ клинических исследований этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом не подтвердил и не исключил повышения риска развития онкологических заболеваний на фоне применения этанерцепта. В соответствии с современными данными нельзя исключить возможный риск развития лимфомы, лейкоза или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНОα.

Есть сообщения о развитии злокачественных новообразований (в половине случаев лимфом Ходжкина и неходжкинских лимфом), часть которых имели летальный исход, у детей и подростков, получавших лечение ингибиторами ФНОα, в т.ч. этанерцептом. Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами. В других случаях имели место другие злокачественные новообразования, включая редкие варианты, связанные с иммуносупрессией. При применении препарата необходимо учитывать риск развития злокачественных новообразований.

Рак кожи

Меланома и рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ), были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНОα, включая этанерцепт. Чаще всего РКНМ диагностируют у пациентов с псориазом. Были получены сообщения о развитии карциномы Меркеля. Для всех пациентов, входящих в группу риска, рекомендуются периодическое обследование кожных покровов.

Выработка аутоиммунных антител

Лечение препаратом Эрелзи может сопровождаться образованием аутоиммунных антител (см. раздел "Побочное действие"). Эти антитела не относятся к нейтрализующим и обычно быстро исчезают. Не отмечено корреляции между образованием антител и клинической эффективностью препарата, а также частотой развития побочных реакций.

Единичные случаи формирования аутоантител в сочетании с волчаночноподобным синдромом или сыпью, сходной с подострой формой красной волчанки или дискоидной формой красной волчанки (данные клинического обследования и биопсии) отмечались у пациентов, включая пациентов с ревматоидным артритом с положительным ревматоидным фактором.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях развития панцитопении и очень редких случаях апластической анемии, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших этанерцепт. Следует проявить осторожность при применении препарата Эрелзи у пациентов с указанием на заболевания крови в анамнезе. Все пациенты, их родственники/сиделки должны быть осведомлены о том, что если у пациента во время лечения препаратом Эрелзи развиваются признаки и симптомы, характерные для инфекции или гематологических нарушений (например, продолжительная лихорадка, ангина, синяки, кровотечение, бледность), им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. У таких пациентов рекомендуется срочно провести обследование, включая полный анализ крови. При подтверждении диагноза гематологического заболевания, лечение препаратом Эрелзи следует прекратить.

Поражение ЦНС

Имеются редкие сообщения о развитии демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших терапию этанерцептом. Очень редко сообщалось о развитии периферических демиелинизирующих полиневропатий (включая синдром Гийена-Барре). Исследований применения препарата Эрелзи у пациентов с рассеянным склерозом не проводилось, однако исследования других ингибиторов ФНО при этом заболевании показали возможность его обострения. Перед началом терапии препаратом Эрелзи рекомендуется тщательно оценить соотношение польза-риск, неврологический статус у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, в т.ч. недавно возникшими, а также у пациентов, имеющих повышенный риск развития демиелинизирующего заболевания.

ХСН

Следует соблюдать осторожность в отношении назначения препарата Эрелзи пациентам с ХСН. Сообщалось о редких (<0.1%) случаях развития ХСН, в т.ч. у пациентов без подтвержденного имеющегося заболевания сердечно-сосудистой системы. Некоторые из пациентов были моложе 50 лет. Данные ряда исследований позволяют предположить возможность ухудшения течения ХСН у пациентов, получающих этанерцепт.

Комбинированная терапия

Комбинация этанерцепта и метотрексата не дала неожиданных результатов при исследовании безопасности. Долгосрочное изучение продолжается. Данные по безопасности препарата Эрелзи , который назначали в комбинации с метотрексатом, были схожи с таковыми при применении препарата Эрелзи и метотрексата по отдельности.

Долгосрочная безопасность применения препарата Эрелзи в комбинации с другими базисными противовоспалительными препаратами не исследовалась.

Изучение применения препарата Эрелзи в комбинации с другой системной терапией или фототерапией псориаза не проводилось.

Гранулематоз Вегенера

Частота развития различного типа злокачественных опухолей внекожной локализации была значительно выше у пациентов с гранулематозом Вегенера, получавших этанерцепт, чем в контрольной группе. Поэтому препарат Эрелзи не рекомендуется для лечения пациентов с гранулематозом Вегенера.

Алкогольный гепатит

Применение этанерцепта для лечения алкогольного гепатита не рекомендуется.

Сахарный диабет

Сообщалось о случаях гипогликемии на фоне терапии этанерцептом у пациентов, принимающих гипогликемические препараты, что требовало коррекции их дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Изучение влияния на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой при применении препарата Эрелзи не проводилось. В связи с этим управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой следует с осторожностью.

Дигоксин.При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. Как дигоксин, так и карведилол, замедляет атриовентрикулярную проводимость. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата рекомендуется регулярный контроль за концентрацией дигоксина в плазме крови.

Инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать сахароснижающее действие инсулина или пероральных гипогликемических средств. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Больным, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, рекомендуется регулярный контроль глюкозы крови.

Индукторы или ингибиторы печеночного метаболизма. Рифампицин снижает плазменные концентрации карведилола примерно на 70%. Циметидин увеличивает площадь под кривой “концентрация-время” примерно на 30%, но не меняет С_max. Осторожность может потребоваться у больных, получающих индукторы полифункциональных оксидаз, например, рифампицин (снижение концентраций карведилола в плазме крови), а также ингибиторы полифункциональных оксидаз, например, циметидин (повышение плазменных концентраций карведилола). Однако, с учетом относительно незначительного влияния циметидина на концентрацию карведилола, вероятность каких-либо клинически значимых взаимодействий минимальна.

Препараты, cнижающие содержание катехоламинов. Пациенты, принимающие одновременно препараты с бета-адреноблокирующими свойствами, и препараты, снижающие содержания катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Циклоспорин. При назначении карведилола пациентам, перенесшим пересадку почки, у которых развилось хроническое сосудистое отторжение трансплантата, отмечалось умеренное повышение средних минимальных концентраций циклоспорина. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, примерно у 30% больных дозу циклоспорина пришлось уменьшить (в среднем на 20%), остальным пациентам коррекция дозы не понадобилась. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями требуемой суточной дозы циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг концентрации циклоспорина после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина.

Верапамил, дилтиазем и другие антиаритмические средства (пропранолол, амиодарон). Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Клонидин. Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и урежающий сердечный ритм эффекты. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменять бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Блокаторы “медленных” кальциевых каналов. При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко – с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с блокаторами “медленных”кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств (например, α₁-адреноблокаторов) или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект в качестве побочного действия.

Он предотвращает повышение АД, вызываемое введением агониста α₁-адренорецепторов – фенилэфрином, но не влияет на повышение АД, обусловленное ангиотензином II.

Особое внимание следует обращать при проведении общей анестезии на возможность синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и некоторых анестетиков.

Анакинра

На фоне комбинированной терапии этанерцептом и анакинрой наблюдалось значительное повышение частоты развития серьезных инфекций и нейтропении по сравнению с пациентами, которым вводили только этанерцепт или только анакинру. Совместное применение этанерцепта и анакинры не показало клинического преимущества, поэтому не рекомендуется.

Абатацепт

Одновременное применение абатацепта и этанерцепта сопровождалось повышением частоты серьезных нежелательных явлений. Данная комбинация лекарственных препаратов не продемонстрировала клинических преимуществ, поэтому не рекомендуется.

Сульфасалазин

У пациентов, которым на фоне лечения сульфасалазином вводили этанерцепт, описано значительное снижение числа лейкоцитов по сравнению с теми пациентами, которые принимали только этанерцепт или только сульфасалазин. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении этанерцепта и сульфасалазина.

Отсутствие взаимодействия

Не наблюдалось нежелательного взаимодействия при одновременном применении этанерцепта с глюкокортикоидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), НПВП, анальгетиками или метотрексатом.

Метотрексат

Метотрексат не оказывает влияния на фармакокинетику этанерцепта. Влияние этанерцепта на фармакокинетику метотрексата у человека не изучалось.

Дигоксин

Не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Варфарин

Не обнаружено клинически значимого влияния на фармакокинетику этанерцепта.

Вакцинация

Живые вакцины не следует вводить на фоне лечения этанерцептом. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим этанерцепт.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения этанерцептом дети и подростки по возможности получили все необходимые прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок.

У большинства пациентов с псориатическим артритом, получающих этанерцепт, наблюдалось повышение В-клеточного иммунного ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину, но титры в целом были несколько ниже, двукратное увеличение титров наблюдалось у меньшего числа пациентов по сравнению с пациентами, не получающими этанерцепт.

Симптомы:выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение:помимо мероприятий общего характера, необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненноважных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

а) уложить больного на спину (с приподнятыми ногами)

б) при выраженной брадикардии - атропин по 0.5-2 мг в/в;

в) для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;

г) симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и терапевтической эффективности. При необходимости введения препаратов с положительным инотропным действием, назначают ингибиторы фосфодиэстеразы. Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного мониторинга показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации состояния больного.

При передозировке препаратом Эрелзи пациенту следует немедленно сообщить об этом врачу или фармацевту.

Необходимо сохранить картонную упаковку препарата Эрелзи , даже если она пустая, в соответствии с указаниями лечащего врача.

Максимальная доза препарата Эрелзи не установлена. В рамках клинического исследования здоровым добровольцам вводилась доза 60 мг/м² однократно, что не привело к развитию лимитирующей дозу токсичности. При лечении пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано случаев превышения предельной токсичной дозы. Наивысшая доза, введенная в/в, составила 32 мг/м² с последующим п/к введением 16 мг/м² 2 раза в неделю. Специфический антидот для препарата Эрелзи неизвестен.