Дилатренд и Полькортолон

• артериальная гипертензия. Эссенциальная артериальная гипертензия (в виде монотерапии или комбинированной терапии с другими антигипертензивными средствами, например, блокаторами “медленных” кальциевых каналов или диуретиками).
• ишемическая болезнь сердца (в т.ч. у больных с нестабильной стенокардией и безболевой ишемией миокарда).
• хроническая сердечная недостаточность. Лечение легкой, умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточности ишемического или неишемического генеза (для снижения числа осложнений - госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, и смертности, а также улучшения самочувствия и замедления прогрессирования заболевания), при использовании в сочетании с ингибиторами АПФ, диуретиками и, иногда, препаратами дигиталиса (стандартная терапия).

Дилатренд можно назначать как в дополнение к стандартной терапии, так и больным, которые не получают препараты дигиталиса, вазодилататоры, или нитраты.

• эндокринные заболевания: недостаточность коры надпочечников (первичная или вторичная), врожденная гиперплазия надпочечников, подострый тиреоидит;
• тяжело протекающие аллергические заболевания, резистентные к другим методам лечения: контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, реакции повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, круглогодичный или сезонный аллергический ринит;
• заболевания опорно-двигательного аппарата: псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, острый и подострый бурсит, эпикондилит, острый тендовагинит, посттравматический остеоартрит;
• ревматические заболевания: острая ревматическая лихорадка, ревматический миокардит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит (в случаях, резистентных к другим методам лечения), ревматическая полимиалгия, болезнь Хортона;
• системные заболевания соединительной ткани: дерматомиозит, СКВ, мезоартериит гранулематозный гигантоклеточный, системная склеродермия, узелковый периартериит, рецидивирующий полихондрит;
• дерматологические заболевания: эксфолиативный дерматит, герпетиформный буллезный дерматит, тяжелый себорейный дерматит, тяжелая многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), грибовидный микоз, пузырчатка, псориаз тяжелой степени, тяжелые формы экземы, пемфигоид;
• гематологические заболевания: приобретенная аутоиммунная гемолитическая анемия, врожденная (эритроидная) гипопластическая анемия, анемия вследствие гипоплазии костного мозга, вторичная тромбоцитопения у взрослых, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа) у взрослых, гемолиз;
• заболевания печени: алкогольный гепатит с энцефалопатией, хронический активный гепатит;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях;
• онкологические заболевания: лейкозы и лимфомы у взрослых, острые лейкозы у детей;
• неврологические заболевания: туберкулезный менингит с субарахноидальным блоком или при угрозе его возникновения (в комбинации с противотуберкулезной терапией), рассеянный склероз в период обострения;
• тяжелые острые и хронические воспалительные заболевания глаз: тяжелый вялотекущий передний и задний увеит, неврит зрительного нерва, симпатическая офтальмия;
• заболевания органов дыхания: бронхиальная астма (тяжелая форма), бериллиоз, синдром Леффлера, симптоматический саркоидоз, молниеносный или диссеминированный туберкулез легких (в комбинации с противотуберкулезной терапией), аспирационный пневмонит;
• для предупреждения и лечения отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей (в комбинации с другими иммунодепрессивными средствами).

Внутрь, запивая достаточным количеством жидкости.

Эссенциальная гипертензия. Рекомендованная начальная доза составляет 12.5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня, затем по 25 мг 1 раз в сутки. При необходимости в дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей рекомендованной дозы 50 мг 1 раз в сутки (или разделенной на два приема).

Ишемическая болезнь сердца. Рекомендованная начальная доза составляет 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня, после этого - по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости впоследствии дозу можно увеличивать с интервалами не менее 2 недель, доводя до высшей суточной дозы, равной 100 мг, разделенной на 2 приема.

Хроническая сердечная недостаточность. Дозу подбирают индивидуально, необходимо тщательное наблюдение врача. У больных, получающих препараты наперстянки, диуретики и ингибиторы АПФ, следует стабилизировать их дозы до начала лечения Дилатрендом.

Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель, до 6.25 мг 2 раза/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, потом - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. Рекомендованная максимальная доза – 25 мг 2 раза/сут для всех больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для больных с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела менее 85 кг. У пациентов с легкой и умеренной хронической сердечной недостаточностью и массой тела более 85 кг – рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза/сут.

Перед каждым увеличением дозы врач должен осмотреть больного для выявления возможного нарастания симптомов сердечной недостаточности или вазодилатации. При транзиторном нарастании симптомов сердечной недостаточности или задержке жидкости следует увеличить дозу диуретиков, хотя иногда приходится уменьшить дозу Дилатренда или временно отменить его.

Если лечение Дилатрендом прерывают более, чем на 1 неделю, то его назначение возобновляют в меньшей дозе, а затем увеличивают в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Если лечение Дилатрендом прерывают более, чем на 2 недели, то его следует возобновлять в дозе 3.125 мг 2 раза/сут, затем подбирают дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Симптомы вазодилатации можно устранить уменьшением дозы диуретиков. Если симптомы сохраняются, можно снизить дозу ингибитора АПФ (если больной его принимает), а затем, при необходимости, - дозу Дилатренда. В такой ситуации дозу Дилатренда не следует увеличивать, пока симптомы усиливающейся сердечной недостаточности или артериальной гипотензии не стабилизируются.

Дозы для особых групп больных

Нарушение функции почек. Существующие данные по фармакокинетике у больных с различной степенью нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) позволяют полагать, что больным с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы Дилатренда не требуется.

Больные пожилого возраста. Данные, которые продиктовали бы необходимость коррекции дозы, отсутствуют.

Устанавливают индивидуально в зависимости от показаний, эффективности терапии и состояния пациента.

Рекомендуется принимать всю суточную дозу 1 раз/сут утром во время еды (в соответствии с суточным ритмом секреции эндогенных глюкокортикоидов), однако в некоторых случаях может быть необходим более частый прием препарата.

Взрослым и подросткам старше 14 лет назначают в дозе 4-48 мг/сут в 1 или несколько приемов.

Детям назначают препарат в дозе 100-500 мкг/кг массы тела/сут в 1 или несколько приемов.

В случае пропуска приема дозы препарат следует принять как можно быстрее. Если приближается время следующего приема, пропущенную дозу не принимают. Не следует принимать двойную дозу сразу.

Полькортолон следует назначать в минимальной эффективной дозе. При необходимости дозу препарата можно постепенно снизить.

• повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата;
• острая и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, требующая внутривенного введения инотропных средств;
• клинически значимое нарушение функции печени;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность Дилатренда не установлены);
• беременность;
• AV-блокада II и III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма), выраженная брадикардия (менее 50 уд/мин);
• синдром слабости синусового узла;
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• анамнестические указания на бронхоспазм и бронхиальную астму.

С осторожностью применяют препарат при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), депрессии, миастении, гипогликемии, AV-блокаде I степени, тиреотоксикозе, при обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии, стенокардии Принцметала, сахарном диабете, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, феохромоцитоме, почечной недостаточности, псориазе.

• системные микозы;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью назначают Полькортолон при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (протекающих в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным): простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный и подозреваемый), системный микоз, активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

С осторожностью следует назначать препарат в поствакцинальный период (период длительностью 8 недель до и 2 недели после вакцинации), при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД, ВИЧ-инфекция).

Следует соблюдать осторожность при лечении лиц, с такими заболеваниями ЖКТ как эзофагит, гастрит, НЯК с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника.

С осторожностью назначают препарат пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в т.ч. при недавно перенесенном инфаркте миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), при хронической сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, при артериальной гипертензии и гиперлипидемии.

Необходима осторожность при назначении Полькортолона лицам с эндокринными заболеваниями (сахарный диабет /в т.ч. при нарушении толерантности к углеводам/, тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга), при хронической почечной и/или печеночной недостаточности тяжелой степени, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении III-IV степени, полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме, при беременности и в период лактации.

Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой ≥10%, расцениваются как очень частые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥1 % до < 10%, расцениваются как частые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥ 0.1% до < 1%, расцениваются как нечастые. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой от ≥ 0.01% до < 0.1%, расцениваются как редкие. Нежелательные реакции, встречающиеся с частотой < 0.01%, в том числе, отдельные случаи, расцениваются как очень редкие.

Нежелательные реакции у больных с хронической сердечной недостаточностью

Центральная нервная система. очень частые - головокружение, головная боль – обычно легкие и возникающие чаще в начале лечения; астения (в том числе, повышенная утомляемость), депрессия.

Сердечно-сосудистая система. частые - брадикардия, постуральная гипотензия, выраженное снижение АД, отеки (в том числе, генерализованные, периферические, зависящие от положения тела, отеки промежности, отеки нижних конечностей, гиперволемия, задержка жидкости). Нечастые -синкопальные состояния (включая пресинкопальные), атриовентрикулярная блокада и сердечная недостаточность в период увеличения дозы.

Желудочно-кишечный тракт: частые- тошнота, диарея, рвота.

Система кроветворения: редкие - тромбоцитопения. Очень редкие - лейкопения.

Нарушения обмена веществ: частые - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия; у больных с уже имеющимся сахарным диабетом – гипергликемия или гипогликемия, декомпенсация углеводного обмена.

Прочие: частые - нарушения зрения. Редкие - почечная недостаточность и нарушение функции почек у больных с диффузным васкулитом и/или нарушением функции почек.

Нежелательные реакции у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца

Характер побочных действий Дилатренда со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении артериальной гипертензии и длительной терапии ишемической болезни сердца аналогичен таковому при сердечной недостаточности, однако частота их несколько меньше.

Центральная нервная система: частые - головокружение, головная боль и общая слабость, обычно легкие и возникающие, в частности, в начале лечения. Нечастые - снижение настроения, нарушения сна, парестезии.

Сердечно-сосудистая система: частые: брадикардия, постуральная гипотензия, синкопальные состояния, особенно в начале терапии. Нечастые - нарушения периферического кровообращения (похолодание конечностей, обострение синдрома «перемежающейся» хромоты и синдром Рейно), AV-блокада, стенокардия (боли в грудной клетке), симптомы сердечной недостаточности и периферические отеки.

Органы дыхания: частые - бронхоспазм и одышка у предрасположенных больных; редкие - заложенность носа.

Желудочно-кишечный тракт: частые - диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, боли в животе, диарея); нечастые - запор, рвота.

Кожные покровы: нечастые - кожные реакции (аллергическая сыпь, дерматит, крапивница и зуд).

Лабораторные показатели: очень редкие - повышение активности “печеночных” трансаминаз - АЛТ (АЛТ), АСТ (АСТ) и гамма-глютамилтрансферазы, тромбоцитопения и лейкопения.

Прочие: частые - боли в конечностях, уменьшение слезоотделения и раздражение глаз. Нечастые - снижение потенции, нарушение зрения. Редкие - сухость во рту и нарушения мочеиспускания. Очень редкие - кожные аллергические реакции (экзантема, крапивница, зуд, высыпания), обострение псориатических высыпаний, чиханье, заложенность носа, бронхоспазм, одышка (у предрасположенных пациентов), гриппоподобный синдром.

Наличие у препарата бета-адреноблокирующих свойств не исключает возможность манифестации латентно протекающего сахарного диабета, декомпенсации уже имеющегося сахарного диабета или угнетения контринсулярной системы

Со стороны эндокринной системы: вторичная надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарная недостаточность (особенно при стрессовых ситуациях, таких как заболевание, травма, хирургические вмешательства), синдром Иценко-Кушинга (в т.ч. лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, миастения, стрии), задержка полового развития и подавление роста у детей; нарушения менструального цикла, снижение толерантности к глюкозе, манифестация латентного сахарного диабета и повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у больных с сахарным диабетом, гирсутизм.

Со стороны пищеварительной системы: стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки с возможным прободением и кровотечением, панкреатит, эрозивный эзофагит, метеоризм, нарушения пищеварения, тошнота, рвота, повышенный или пониженный аппетит, икота; в редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца), развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности хронической сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, артериальная гипертензия, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза и замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления с синдромом застойного соска зрительного нерва (псевдоопухоль мозга - чаще всего у детей, обычно после слишком быстрого уменьшения дозы; симптомы - головная боль, ухудшение остроты зрения или двоение в глазах); вертиго, псевдоопухоль мозжечка, судороги, головокружение, головная боль, нервозность или беспокойство, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, глаукома, экзофтальм, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы.

Со стороны обмена веществ: отрицательный азотистый баланс в результате катаболизма белка, гипергликемия, глюкозурия, повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, усиленное потоотделение, задержка натрия и жидкости в организме (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости, патологические переломы длинных трубчатых костей), разрыв сухожилий мышц, мышечная слабость, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Дерматологические реакции: стероидные угри, стрии, замедление заживления ран, истончение кожи, петехии, экхимозы, гематомы, склонность к развитию пиодермии и кандидоза.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, анафилактический шок.

Прочие: развитие и обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), лейкоцитурия, синдром отмены.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависят от длительности их применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения.

При кратковременном применении триамцинолона, как и других ГКС, побочные эффекты наблюдаются редко. Побочные эффекты как правило, возникают при длительном применении препарата.

Инструкция по медицинскому применению препарата введена Приказом Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 21.10.05 №56.

Карведилол – блокатор α₁-, β₁,- и β₂-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект, является мощным антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми a-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером.

Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокатолоров) возникает редко.

Селективно блокируя α₁-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление.

Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Эффективность

Артериальная гипертензия. У больных артериальной гипертензией карведилол снижает артериальное давление (АД) за счет сочетанной блокады β- и α₁-адренорецепторов. Снижение АД не сопровождается одновременным увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, которое наблюдается при приеме неселективных бета-адреноблокаторов. Частота сердечных сокращений несколько уменьшается. Почечный кровоток и функция почек у больных с артериальной гипертензией сохраняются. Показано, что карведилол не изменяет ударный объем и уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление; не нарушает кровоснабжение органов и периферический кровоток, в том числе, скелетной мускулатуры, предплечиях, нижних конечностях, кожных покровах, головном мозге и сонной артерии. Похолодание конечностей и повышенная утомляемость во время физической нагрузки отмечаются редко. Гипотензивный эффект карведилола при артериальной гипертензии сохраняется в течение длительного времени.

Ишемическая болезнь сердца. У больных ишемической болезнью сердца карведилол оказывает противоишемическое и антиангинальное действие (увеличение общей продолжительности физической нагрузки, времени до развитиия депрессии сегмента ST глубиной 1 мм и времени до возникновения приступа стенокардии), сохраняющиеся при длительной терапии. Карведилол достоверно снижает потребность миокарда в кислороде и активность симпатоадреналовой системы. Также уменьшает преднагрузку (давление заклинивания в легочной артерии и легочное капиллярное давление) и постнагрузку (общее периферическое сосудистое сопротивление).

Хроническая сердечная недостаточность. Карведилол снижает смертность больных с хронической сердечной недостаточностью любой стадии и функционального класса и хорошо ими переносится (исследования COPERNICUS, COMET).Карведилол значительно уменьшает потребность в госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, он увеличивает фракцию выброса и уменьшает симптоматику у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза. Эффекты карведилола являются дозозависимыми.

Синтетический глюкокортикоидный препарат, является фторированным производным преднизолона. Оказывает сильное противовоспалительное действие и имеет слабый минералокортикоидный эффект.

Тормозит развитие симптомов воспаления за счет уменьшения проницаемости капилляров и снижения накопления макрофагов, лейкоцитов и других клеток в зоне воспаления. Обладает иммунодепрессивным действием, в т.ч. за счет подавления клеточного иммунного ответа.

Подавляет секрецию АКТГ гипофизом, что приводит к уменьшению выработки ГКС и андрогенов корой надпочечников.

Усиливает катаболизм белков, вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови, влияет на липидный обмен, увеличивает концентрацию жирных кислот в сыворотке крови. При длительном лечении возможно перераспределение жировой ткани.

Триамцинолон угнетает образование костной ткани и снижает концентрацию кальция в сыворотке крови, в связи с чем на фоне приема препарата возможно подавление роста костей у детей и подростков и развитие остеопороза у больных всех возрастных групп.

Считается, что 4 мг триамцинолона обладает противовоспалительным действием, равноценным 4 мг метилпреднизолона, 5 мг преднизолона, 0.75 мг дексаметазона, 0.6 мг бетаметазона и 20 мг гидрокортизона.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность карведилола составляет примерно 25%.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени с образованием ряда метаболитов - 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при первом “прохождении” через печень. Показано существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.

В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита имеют более слабые вазодилатирующие свойства, чем карведилол. Два из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую карведилола.

Выведение

Период полувыведения карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс - около 500-700 мл/мин. Выведение происходит, главным образом, с калом, основной путь выведения – через желчь. Небольшая часть дозы выводится через почки в виде различных метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп больных

Больные с нарушением функции почек. При длительной терапии карведилолом интенсивность почечного кровотока сохраняется, клубочковая фильтрация не изменяется.

У больных артериальной гипертензией с почечной недостаточностью площадь под кривой “концентрация-время”, период полувыведения и максимальные плазменные концентрации не изменяются. Почечное выведение неизмененного препарата у больных с почечной недостаточностью уменьшается, однако, изменения фармакокинетических параметров при этом выражены умеренно.

Карведилол является эффективным препаратом для лечения больных с артериальной гипертензией почечного генеза (“почечная гипертензия”), в том числе у пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также у больных, находящихся на гемодиализе или перенесших пересадку почки. Карведилол вызывает постепенное снижение АД как в день проведения диализа, так и в дни без диализа, причем его гипотензивный эффект сопоставим с таковым у больных с нормальной функцией почек. В ходе диализа карведилол не выводится, поскольку он не переходит через диализную мембрану, вероятно, благодаря сильному связыванию с белками плазмы крови.

Больные с нарушением функции печени. У больных с циррозом печени системная биодоступность препарата увеличивается на 80% вследствие уменьшения выраженности метаболизма при первом “прохождении” через печень. Следовательно, карведилол противопоказан больным с клинически манифестным нарушением функции печени (см. “Противопоказания”).Больные пожилого и старческого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику и переносимость карведилола у больных артериальной гипертензией. Дети. Данные по фармакокинетике препарата у пациентов до 18 лет в настоящее время ограничены.

Больные сахарным диабетом. У больных 2 типом (инсулиннезависимым) сахарного диабета и артериальной гипертензией карведилол не влиял на концентрацию глюкозы в крови натощак и после еды, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1) или дозу гипогликемических препаратов. В некоторых клинических исследованиях было показано, что убольных инсулиннезависимым сахарным диабетом карведилол не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе. У больных артериальной гипертензией без сахарного диабета, имевших инсулинорезистентность (синдром Х), карведилол улучшает чувствительность к инсулину. Аналогичные результаты были получены у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым).

Всасывание

После приема внутрь легко абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - 20-30%. Прием препарата вместе с пищей замедляет всасывание триамцинолона в начальной фазе, но не влияет на общую биодоступность препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы (преимущественно с глобулинами) составляет 40%. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и выведение

Биотрансформируется главным образом в печени. Биологический период полураспада составляет примерно 5 ч. Выводится в основном почками в виде неактивных метаболитов.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у него тератогенности.

Достаточного опыта применения Дилатренда у беременных нет. Карведилол противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск для женщины и плода.

У животных карведилол и его метаболиты попадают в грудное молоко. Данных по экскреции препарата с женским молоком нет, поэтому применять его в период лактации не следует.

Применение препарата при беременности возможно только в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Хроническая сердечная недостаточность.У больных с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы Дилатренда может отмечаться нарастание симптомов сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу Дилатренда до стабилизации состояния больного. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу Дилатренда или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы Дилатренда. Дилатренд с осторожностью используют в комбинации с сердечными гликозидами (возможно чрезмерное замедление AV-проводимости).

Функция почек при хронической сердечной недостаточности.При назначении Дилатренда больным с хронической сердечной недостаточностью и низким АД (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата регулируют в зависимости от функционального состояния почек.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Больным с хроническими обструктивными заболеваниями легких (в т.ч. с бронхоспастическим синдромом), не получающим пероральных или ингаляционных противоастматических препаратов, Дилатренд назначают только в том случае, если возможные преимущества его применения превышают потенциальный риск. При наличии исходной наклонности к бронхоспастическому синдрому при приеме Дилатренда в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться респираторный дистресс-синдром. В начале приема и при увеличении дозы Дилатренда этих больных нужно тщательно наблюдать, снижая дозу препарата при появлении начальных признаков бронхоспазма.

Сахарный диабет. С осторожностью препарат назначают больным сахарным диабетом, поскольку он может маскировать или ослаблять симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У больных с сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение Дилатренда может сопровождаться декомпенсацией углеводного обмена.

Заболевания периферических сосудов. Осторожность необходима при назначении Дилатренда пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз. Как и другие бета-адреноблокаторы, Дилатренд может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и крупные хирургические вмешательства. Осторожность требуется у больных, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов Дилатренда и анестетиков.

Брадикардия. Дилатренд может вызвать брадикардию, при уменьшении частоты сердечных сокращений ниже 55 ударов в минуту дозу Дилатренда следует снизить.

Повышенная чувствительность. Необходимо соблюдать осторожность при назначении Дилатренда лицам с анамнестическими указаниями на тяжелые реакции повышенной чувствительности или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.

Псориаз. Больным с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов, Дилатренд можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.

Одновременный прием блокаторов “медленных” кальциевых каналов. У больных, одновременно принимающих блокаторы “медленных” кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно мониторировать ЭКГ и АД.

Феохромоцитома. Больным феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя Дилатренд обладает как бета-, так и альфа-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких больных нет, поэтому его с осторожностью следует назначать больным с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала. Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у больных со стенокардией Принцметала. Опыта назначения Дилатренда этим пациентам нет. Хотя его альфа-адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать карведилол в таких случаях следует с осторожностью.

Контактные линзы. Лица, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Синдром отмены. Лечение Дилатрендом проводится длительно. Его не следует прекращать резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у больных ишемической болезнью сердца.

При хранении на свету возможно изменение цвета таблеток.

В случае необходимости проведения хирургического вмешательства с использованием общей анестезии необходимо предупредить анестезиолога о предшествующей терапии Дилатрендом.

В период лечения исключается употребление этанола.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Исследования по влиянию Дилатренда на способность к вождению транспортных средств или работу с машинами и механизмами не проводились. Из-за индивидуальных реакций на препарат (например, головокружение, общая слабость) она может нарушаться (особенно в начале лечения, при изменении дозирования, а также в случае одновременного приема алкоголя). Следует с осторожностью назначать пациентам, работа которых требует быстрой психомоторной реакции.

В случае возникновения стрессовых ситуаций больным, принимающим Полькортолон, рекомендуется парентеральное введение ГКС.

Внезапное прекращение лечения может вызвать развитие недостаточности коры надпочечников, поэтому дозу Полькортолона следует уменьшать постепенно.

Полькортолон может маскировать симптомы инфекции, снижать устойчивость к инфекции и способность к ограничению ее распространения. Длительное применение Полькортолона увеличивает риск развития вторичных грибковых или вирусных инфекций.

Длительное применение Полькортолона может вызывать развитие катаракты, глаукомы с возможным поражением зрительных нервов.

Больных, принимающих Полькортолон, не следует прививать живыми вирусными вакцинами. Введение инактивированной вирусной или бактериальной вакцины может не вызвать ожидаемого увеличения количества антител. Кроме того, у больных, принимающих ГКС, существует повышенный риск неврологических осложнений во время вакцинации.

Следует помнить, что внезапное прекращение лечения может вызвать развитие недостаточности коры надпочечников, поэтому дозу Полькортолона следует уменьшать постепенно.

При внезапной отмене Полькортолона, особенно после длительного приема, возможно развитие так называемого синдрома отмены, проявляющегося анорексией, повышением температуры тела, мышечными и суставными болями, общей слабостью. Эти симптомы могут появиться даже в случае, когда не отмечено недостаточности коры надпочечников. У больных с гипотиреозом или циррозом печени действие триамцинолона усиливается.

Во время применения Полькортолона могут появиться психические расстройства, такие как эйфория, бессонница, резкие изменения настроения, изменения личности, тяжелая депрессия, симптомы психоза. Существовавшие ранее эмоциональная неустойчивость или психотические тенденции могут во время лечения усиливаться.

При лечении больных с гипопротромбинемией следует с осторожностью назначать одновременно триамцинолон и ацетилсалициловую кислоту.

Использование в педиатрии

При длительном применении Полькортолона в педиатрической практике необходим тщательный контроль роста и развития детей.

Дигоксин.При одновременном приеме карведилола и дигоксина концентрации дигоксина повышаются примерно на 15%. Как дигоксин, так и карведилол, замедляет атриовентрикулярную проводимость. В начале терапии карведилолом, при подборе его дозы или отмене препарата рекомендуется регулярный контроль за концентрацией дигоксина в плазме крови.

Инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать сахароснижающее действие инсулина или пероральных гипогликемических средств. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Больным, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, рекомендуется регулярный контроль глюкозы крови.

Индукторы или ингибиторы печеночного метаболизма. Рифампицин снижает плазменные концентрации карведилола примерно на 70%. Циметидин увеличивает площадь под кривой “концентрация-время” примерно на 30%, но не меняет С_max. Осторожность может потребоваться у больных, получающих индукторы полифункциональных оксидаз, например, рифампицин (снижение концентраций карведилола в плазме крови), а также ингибиторы полифункциональных оксидаз, например, циметидин (повышение плазменных концентраций карведилола). Однако, с учетом относительно незначительного влияния циметидина на концентрацию карведилола, вероятность каких-либо клинически значимых взаимодействий минимальна.

Препараты, cнижающие содержание катехоламинов. Пациенты, принимающие одновременно препараты с бета-адреноблокирующими свойствами, и препараты, снижающие содержания катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы МАО), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Циклоспорин. При назначении карведилола пациентам, перенесшим пересадку почки, у которых развилось хроническое сосудистое отторжение трансплантата, отмечалось умеренное повышение средних минимальных концентраций циклоспорина. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, примерно у 30% больных дозу циклоспорина пришлось уменьшить (в среднем на 20%), остальным пациентам коррекция дозы не понадобилась. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями требуемой суточной дозы циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг концентрации циклоспорина после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина.

Верапамил, дилтиазем и другие антиаритмические средства (пропранолол, амиодарон). Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрикулярной проводимости.

Клонидин. Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-блокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и урежающий сердечный ритм эффекты. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменять бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Блокаторы “медленных” кальциевых каналов. При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко – с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с блокаторами “медленных”кальциевых каналов типа верапамила или дилтиазема рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых антигипертензивных средств (например, α₁-адреноблокаторов) или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект в качестве побочного действия.

Он предотвращает повышение АД, вызываемое введением агониста α₁-адренорецепторов – фенилэфрином, но не влияет на повышение АД, обусловленное ангиотензином II.

Особое внимание следует обращать при проведении общей анестезии на возможность синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и некоторых анестетиков.

При одновременном применении Полькортолона и сердечных гликозидов повышается риск развития нарушений сердечного ритма и других токсических эффектов гликозидов, связанных с гипокалиемией.

При одновременном применении с Полькортолоном барбитураты, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин), рифампицин, глютетимид ускоряют метаболизм триамцинолона (за счет индукции микросомальных ферментов) и ослабляют его действие.

При одновременном применении блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов ослабляют действие Полькортолона.

При совместном применении Полькортолона с амфотерицином В, ингибиторами карбоангидразы возрастает риск развития гипокалиемии, гипертрофии миокарда левого желудочка и недостаточности кровообращения.

При одновременном применении Полькортолона с парацетамолом повышается вероятность возникновения гипернатриемии, периферических отеков, увеличения выведения кальция, повышается риск гипокальциемии, остеопороза, гепатотоксичности парацетамола.

При совместном применении Полькортолона с анаболическими стероидами или андрогенами повышается риск развития периферических отеков, угрей (такая комбинация требует осторожности, особенно в случае заболеваний печени и сердца).

При сочетанном применении гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, усиливают действие Полькортолона за счет увеличения концентрации глобулинов, связывающих ГКС в сыворотке крови, замедления их метаболизма и увеличения T_1/2.

При одновременном применении Полькортолона с холиноблокаторами (атропином) возможно повышение внутриглазного давления.

Антикоагулянты (производные кумарина, индандион, гепарин), стрептокиназа, урокиназа снижают (у некоторых больных повышают) эффективность Полькортолона. Дозу следует определять на основании протромбинового времени и учитывать повышение риска язвенного поражения и кровотечения из ЖКТ.

Совместное применение трициклических антидепрессантов может усиливать психические нарушения, связанные с приемом Полькортолона (такая комбинация не рекомендуется).

При одновременном применении Полькортолон ослабляет действие пероральных гипогликемических препаратов, инсулина, увеличивает концентрацию глюкозы в крови (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических препаратов).

При совместном применении Полькортолона и антитиреоидных препаратов и гормонов щитовидной железы возможно изменение функции щитовидной железы (может потребоваться коррекция дозы или отмена антитиреоидного препарата или гормонов щитовидной железы).

Полькортолон ослабляет действие калийсберегающих диуретиков. Совместное применение может вызвать гипокалиемию.

Полькортолон уменьшает эффективность слабительных препаратов, при этом повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении эфедрин ускоряет биотрансформацию триамцинолона, что может потребовать коррекции дозы Полькортолона.

При совместном применении Полькортолона и иммунодепрессантов повышается риск развития инфекций, лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний.

При применении совместно с изониазидом может происходить снижение концентрации изониазида в плазме крови (в основном у лиц, с быстрым ацетилированием), в таком случае необходимо изменение дозы.

При совместном применении ускоряется метаболизм мексилетина и снижается его концентрация в плазме крови.

При одновременном применении с деполяризующими миорелаксантами гипокальциемия, связанная с применением Полькортолона, может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады.

Полькортолон уменьшает действие НПВС (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты), алкоголя, при этом повышается риск язвенного поражения и развития кровотечения из ЖКТ.

При одновременном применении Полькортолона с лекарственными препаратами или пищей, содержащими натрий, возможно появление периферических отеков и артериальной гипертензии. В такой ситуации необходимо ограничение в диете натрия и отмена лекарственных препаратов с высоким содержанием натрия.

При применении вакцин, содержащих живые вирусы, на фоне применения иммунодепрессивных доз ГКС возможны репликация вирусов и развитие вирусных заболеваний, снижение выработки антител (комбинация не рекомендуется). При одновременном применении с другими вакцинами повышается риск неврологических осложнений и снижается выработка антител.

При совместном применении с фолиевой кислотой возможно повышение потребности в этом препарате.

Симптомы:выраженное снижение АД, брадикардия, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца; возможны нарушения дыхания, бронхоспазм, рвота, спутанность сознания и генерализованные судороги.

Лечение:помимо мероприятий общего характера, необходимо проводить мониторинг и коррекцию жизненноважных показателей, при необходимости - в отделении интенсивной терапии. Можно использовать следующие мероприятия:

а) уложить больного на спину (с приподнятыми ногами)

б) при выраженной брадикардии - атропин по 0.5-2 мг в/в;

в) для поддержания сердечно-сосудистой деятельности - глюкагон по 1-10 мг в/в струйно, затем по 2-5 мг в час в виде длительной инфузии;

г) симпатомиметики (добутамин, изопреналин, орципреналин или эпинефрин (адреналин) в различных дозах, в зависимости от массы тела и терапевтической эффективности. При необходимости введения препаратов с положительным инотропным действием, назначают ингибиторы фосфодиэстеразы. Если в клинической картине передозировки доминирует артериальная гипотензия, вводят норэпинефрин (норадреналин); его назначают в условиях непрерывного мониторинга показателей кровообращения.

При резистентной к лечению брадикардии показано применение искусственного водителя ритма.

При бронхоспазме вводят бета-адреномиметики в виде аэрозоля (при неэффективности - в/в) или аминофиллин в/в.

При судорогах в/в медленно вводят диазепам или клоназепам.

Поскольку при тяжелой передозировке с симптоматикой шока возможно удлинение периода полувыведения карведилола и выведение препарата из депо, необходимо продолжать поддерживающую терапию достаточно длительное время. Продолжительность поддерживающей/дезинтоксикационной терапии зависит от тяжести передозировки, ее следует продолжать до стабилизации состояния больного.

Симптомы: повышение АД, периферические отеки; возможно усиление описанных выше побочных явлений.

Лечение: постепенное снижение дозы и отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.

Прием больших доз препарата не вызывает острую интоксикацию. Но при длительном применении Полькортолона, особенно в больших дозах, существует риск передозировки.