Аллопуринол и Таргоцид

Тяжелые инфекции, вызываемые чувствительными к препарату грамположительными бактериями, в том числе и резистентными к другим антибиотикам (таким как пенициллины, включая метициллин и цефалоспорины), в том числе эти инфекции у пациентов с аллергией к пенициллинам и цефалоспоринам:

• эндокардит;
• септицемия;
• инфекции костей и суставов;
• инфекции нижних дыхательных путей;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции мочевыводящих путей;
• перитонит, возникший при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе (НАПД).

Профилактика инфекционных осложнений при стоматологических и ортопедических операциях при существовании риска развития инфекций, вызываемых грамположительными микроорганизмами.

Для приема раствора внутрь: псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile (связанный с приемом антибактериальных препаратов).

Устанавливают индивидуально, под контролем концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче. Взрослым при приеме внутрь - 100-900 мг/сут, в зависимости от тяжести течения заболевания. Частота приема 2-4 раза/сут после еды. Детям в возрасте до 15 лет - 10-20 мг/кг/сут или 100-400 мг/сут.

Максимальные дозы: при нарушениях функции почек (в т.ч. обусловленных уратной нефропатией) - 100 мг/сут. Увеличение дозы возможно в тех случаях, когда на фоне проводимой терапии сохраняется повышенная концентрация уратов в крови и моче.

Тейкопланин вводится парентерально (внутривенноили внутримышечно). Внутривенное (в/в) введение может быть осуществлено путем либо в/в инъекции в течение 3-5 минут, либо - в/в инфузии в течение 30 минут. У новорожденных препарат должен вводится только в виде внутривенной инфузии.

Режим дозирования у взрослых и подростков 16-18 лет с нормальной функцией почек

Лечение инфекций, вызываемых чувствительными к препарату грамположительными бактериями (эндокардит; септицемия; инфекции костей и суставов; инфекции нижних дыхательных путей; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции мочевыводящих путей)

Для умеренно-тяжелых инфекций кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, инфекций нижних дыхательных путей начальная доза тейкопланина составляет 400 мг однократно в/в в первый день с последующей поддерживающей дозой 200 мг однократно в сутки в/в или внутримышечно (в/м).

Для лечения тяжелых инфекций костей и суставов, септицемии, эндокардита начальная доза составляет 400 мг в/в каждые 12 часов для первых трех доз с последующей поддерживающей дозой 400 мг в/в или в/м один раз в сутки. При тяжелых инфекциях минимальная концентрация в сыворотке крови не должна быть ниже 10 мт/л.

Максимальные концентрации, определяемые через 1 час после в/в введения 400 мг, обычно находятся в интервале от 20 до 50 мг/л.

В отдельных случаях (у ожоговых пациентов или у пациентов с эндокардитом) поддерживающая доза может составлять до 12 мг/кг массы тела в сутки. Стандартные дозы 200 мг и 400 мг соответствуют дозам 3 мг/кг и 6 мг/кг массы тела. У пациентов с массой тела более 85 кг рекомендуется скорректировать дозу препарата с учетом массы тела, придерживаясь такой же терапевтической схемы: умеренно-тяжелые инфекции 3 мг/кг, тяжелые инфекции 6 мг/кг.

Пациенты с перитонитом, развившимся, как осложнение непрерывного амбулаторного перитонеального диализа

После однократной нагрузочной дозы 400 мг внутривенно, в первую неделю вводят по 20 мг/л в каждый резервуар с раствором для перитонеального диализа, во вторую неделю вводят по 20 мг/л в каждый второй резервуар с раствором для перитонеального диализа, в третью неделю вводят по 20 мг/л в резервуар с раствором для перитонеального диализа для ночного диализа.

Антимикробная профилактика при хирургических операциях в ортопедии, при стоматологических операциях (например, профилактика эндокардита у пациентов с искусственными клапанами сердца): 400 мг тейкопланина (или 6 мг/кг при массе пациента более 85 кг) в виде в/в однократной инъекции во время вводного наркоза.

Псевдомембранозный колит, вызванный С.difficile: 200 мг тейкопланина перорально два раза в день.

Режим дозирования у детей

Дети старше 2 месяцев до 16 лет: для большинства грамположительных инфекций рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела в/в с интервалом 12 часов для первых трех доз с переходом на поддерживающую дозу 6 мг/кг массы тела, вводимую в/м или в/в один раз в сутки.

При тяжелых инфекциях и нейтропении рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела в/в с интервалом 12 часов для первых трех доз с переходом на поддерживающую дозу 10 мг/кг массы тела, вводимую в/в один раз в сутки.

Дети младше 2 месяцев, включая новорожденных: рекомендуемая начальная доза составляет 16 мг/кг массы тела в/в в первый день с переходом на поддерживающую дозу 8 мг/кг массы тела в/в один раз в сутки. В/в введение должно осуществляться методом в/в инфузии в течение 30 минут.

Режим дозирования у пациентов пожилого возраста

При нормальной функции почек коррекции режима дозирования не требуется.

Режим дозирования у взрослых с почечной недостаточностью

До 4 дня лечения тсйкопланином коррекции режима дозирования не требуется. Начиная с четвертого дня, вводимая доза должна поддерживать концентрацию тейкопланина в сыворотке на уровне 10 мг/л.

При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 40-60 мл/мин): поддерживающая доза должна быть уменьшена в два раза, либо путем введения прежней дозы один раз в два дня, либо введения половинной дозы один раз в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 40 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе: поддерживающая доза должна быть уменьшена в три раза, либо путем введения прежней дозы каждый третий день, либо введения 1 /3 прежней дозы один раз в сутки. Тейкопланин не выводится при гемодиализе.

Продолжительность лечения

Ответная терапевтическая реакция у большинства пациентов с инфекциями, вызванными чувствительными к антибиотику возбудителями, наблюдается в течение 48-72 часов после начала введения препарата. Общая продолжительность лечения определяется индивидуально и зависит от типа и тяжести инфекции и клинической реакции конкретного пациента. При эндокардите и остеомиелите рекомендуется лечение в течение 3 недель или более; при этом Таргоцид не должен вводиться более 4-х месяцев.

Приготовление раствора

Все содержимое ампулы со стерильной водой нужно медленно ввести во флакон препарата Таргоцид, осторожно покачивая флакон до тех пор, пока порошок полностью не растворится, избегая при этом образования пены. Очень важно, чтобы весь препарат был растворен, даже та его часть, которая находится около пробочки. При взбалтывании раствора образуется пена, которая затрудняет извлечение необходимого объема раствора. Однако если тейкопланин полностью растворен, пена не изменяет концентрацию оставшегося раствора 200 мг/3 мл во флаконе препарата Таргоцид 200 мг и 400 мг/3 мл во флаконе препарата Таргоцид 400 мг. Если раствор получится пенистым, тогда следует оставить его постоять, примерно 15 минут для уменьшения количества пены.

Следует медленно извлекать раствор тейкопланина из флакона, стараясь извлечь его полностью, прокалывая иглой середину резиновой пробочки.

Полученный раствор будет содержать 200 мг тейкопланина в 3 мл во флаконе препарата Таргоцид 200 мг и 400 мг в 3 мл во флаконе препарата Таргоцид 400 мг. Важно, чтобы приготовление раствора проводилось правильно, и раствор тщательно извлекался из флакона; неправильное приготовление раствора может привести к введению меньшей дозы, чем требуется.

Приготовленный раствор является изотоническим и имеет рН 7,2-7,8. Приготовленный раствор может быть непосредственно введен путем инъекции или дополнительно разведен 0,9% раствором натрия хлорида, раствором Рингера, раствором Хартмана, 5 % раствором декстрозы, раствором для перитонеального диализа, содержащим 1,36 % или 3,86 % декстрозы.

• повышенная чувствительность к тейкопланину и другим компонентам препарата.

С осторожностью:

• у пациентов с повышенной чувствительностью к ванкомицину (риск «перекрестной» повышенной чувствительности);
• у пациентов с почечной недостаточностью (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы», и мониторинг состояния слуха, гематологических показателей, показателей функции почек и печени);
• у пациентов, которым проводится длительное лечение (требуется мониторинг состояния слуха, гематологических показателей, показателей функции почек и печени);
• при одновременном лечении другими ототоксическими и нефротоксическими препаратами: аминогликозидами, колистином, амфотерицином В, циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и этакриновой кислотой.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях - артериальная гипертензия, брадикардия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспептические явления (в т.ч. тошнота, рвота), диарея, транзиторное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови; редко - гепатит; в единичных случаях - стоматит, нарушения функции печени (преходящее повышение активности трансаминаз и ЩФ), стеаторея.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в единичных случаях - слабость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, атаксия, сонливость, депрессия, кома, парезы, парестезии, судороги, невропатии, нарушения зрения, катаракта, изменения сосочка зрительного нерва, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - тромбоцитопения, агранулоцитоз и апластическая анемия, лейкопения (наиболее вероятны у больных с нарушениями функции почек).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - интерстициальный нефрит; в единичных случаях - отеки, уремия, гематурия.

Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях - бесплодие, импотенция, гинекомастия, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: в единичных случаях - гиперлипидемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, зуд; в отдельных случаях - ангиоиммунобластная лимфаденопатия, артралгия, повышение температуры, эозинофилия, лихорадка, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Дерматологические реакции: в единичных случаях - фурункулез, алопеция, обесцвечивание волос.

Обычно, Таргоцид хорошо переносится. Нежелательные реакции редко требуют отмены лечения и в большинстве своем бывают умеренными и преходящими; тяжелые нежелательные реакции редки. Были зарегистрированы перечисленные ниже нежелательные реакции.

Местные реакции

Эритема, боль в месте инъекции, тромбофлебит, абсцесс на месте в/м инъекции.

Аллергические реакции

Сыпь, зуд, лихорадка, озноб, бронхоспазм, анафилактические реакции, анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек, редкие сообщения об эксфолиативном дерматите, токсическом эпидермальном некролизе, многоформной эритеме, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Помимо этого сообщалось о связанных с инфузией реакциях, таких как эритема или «приливы» крови к верхней части тела, при этом в анамнезе отсутствовало предшествующее лечение тейкопланином, и они не повторялись при последующем введении препарата со сниженной скоростью или концентрацией препарата. Эти случаи не были специфичными для какой-нибудь определенной концентрации инфузионного раствора и скорости инфузии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея.

Со стороны крови

Агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, громбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение активности «печеночных» трансаминаз и (или) щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Со стороны почек

Повышение концентраций креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

Со стороны центральной нервной системы

Головокружение; головная боль, судороги при внутривенном введении.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Потеря слуха, звон в ушах и вестибулярные расстройства.

Прочие

Суперинфекция (чрезмерное размножение микроорганизмов, нечувствительных к препарату).

Средство, нарушающее синтез мочевой кислоты. Является структурным аналогом гипоксантина. Ингибирует фермент ксантиноксидазу, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Этим обусловлено уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках. При приеме аллопуринола повышается выделение с мочой гипоксантина и ксантина.

Тейкопланин является антибиотиком гликопептидной структуры, демонстрирующим in vitro бактерицидную активность в отношении анаэробных и аэробных грамположительных микроорганизмов. Тейкопланин подавляет рост чувствительных к нему микроорганизмов за счет ингибирования биосинтеза оболочки микробной клетки в местах, отличных от таковых в оболочке микробной клетки, на которые воздействуют бета-лактамные антибиотики.

Тейкопланин обладаег активностью в отношении Staphylococcus spp. (включая штаммы, резистентные к метициллину и другим бета-лактамным антибиотикам). Streptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes. Micrococcus spp, Corenebacterum spp. группы J/К и грамположительных анаэробов, включая Clostridium difficile, Peptococcus spp. In vitro был продемонстрирован синергизм в отношении бактерицидного действия на Staphylococcus aureus при комбинировании тейкопланина с аминогликозидами или имипинемом. In vitro аддитивный и синергидный эффекты в отношении Staphylococcus aureus показала комбинация тейкопланина с рифампицином. В отношении Staphylococcus epidermidis наблюдался синергизм тейкопланина с ципрофлоксацивом. In vitro одноступенчатой резистентности к тейкопланину получено не было, и только после многократных пассажей in vitro вырабатывалась многоступенчатая резистентность. Сообщалось о повышении минимальных подавляющих концентраций (МПК) тейкопланина для некоторых штаммов гемолитических стафилококков. Как правило, у тейкопланина не наблюдается «перекрестной» резистентности с антибиотиками других групп, однако у Enterococcus spp. наблюдалась небольшая «перекрестная» резистентность к тейкопланину и другому гликопептиду - ванкомицину. При определении чувствительности микроорганизмов к тейкопланину используются диски (сенсидиски), содержащие по 30 микрограмм тейкопланина. Штаммы, у которых зона подавления роста имеет диаметр 14 мм или более, считаются чувствительными, те же штаммы, у которых зона подавления роста составляет в диаметре 10 мм и менее, считаются резистентными.

После приема внутрь почти полностью (на 90%) абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется с образованием аллоксантина, который сохраняет способность достаточно длительно ингибировать ксантиноксидазу. C_max аллопуринола в плазме крови достигается в среднем через 1.5 ч, аллоксантина - через 4.5 ч после однократного приема.

T_1/2 аллопуринола составляет 1-2 ч, аллоксантина - около 15 ч. Около 20% принятой дозы выводится через кишечник, остальная часть - почками.

Биодоступность после однократного внутримышечного введения тейкопланина в дозе 3-6 мг/кг массы тела составляет около 90%.

После приема внутрь тейкопланин не абсорбируется и при отсутствии поражения органов пищеварительного тракта не поступает в системный кровоток; 40% от принятой внутрь дозы присутствует в каловых массах в микробиологически активной форме. Изучение профиля плазменных концентраций тейкопланина у человека после его внутривенного введения в дозе 3-6 мг/кг показало двухфазное распределение тейкопланина (с фазой быстрого распределения с периодом полувыведения из плазмы, составляющим около 0,3 часа, с последующей фазой более медленного распределения с периодом полувыведения из плазмы, составляющим около 3 часов), после чего наблюдается медленное выведение тейкопланина с конечным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 150 часов. Такой длительный период полувыведения позволяет вводить препарат однократно в сутки.

При внутривенном введении препарата Таргоцид в дозе 6 мг/кг массы тела в виде 30 минутной инфузии трижды через 12 часов и затем один раз в сутки (через каждые 24 часа) минимальная плазменная концентрация тейкопланина, составляющая 10 мг/л по расчетам могла бы быть достигнута к 4 дню. Расчетные максимальная и минимальная плазменные концентрации в равновесном состоянии, составляющие 64 мг/л и 16 мг/ л, могли бы быть достигнуты к 28 дню лечения. Тейкопланин быстро распределяется в кожу (подкожно-жировую клетчатку) и волдырную жидкость, миокард, легочную ткань и плевральную жидкость, костную ткань и синовиальную жидкость, но плохо проникает в спинномозговую жидкость. Слабо аффинная связь с белками плазмы составляет 90-95%. Объем распределения в равновесном состоянии при внутривенном введении тейкопланина в дозе 3-6 мг составляет 0,94 - 1,41 л/кг. Объем распределения у детей существенно не отличается от такого у взрослых.

После парентерального введения тейкопланина его метаболизм является минимальным (около 3%). 97% введбнного тейкопланина выводится из организма в неизмененном виде. Приблизительно 80% веденной дозы выводится почками. Почечный клиренс после внутривенного введения 3-6 мг/кг находится в диапазоне 10,4 - 12,1 мг/ч/кг. Общий плазменный клиренс находится в диапазоне 11,9-14,7 мл/ч/кг.

Беременность

Не следует применять Таргоцид во время беременности или при подозрении на нее, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери преобладает над возможным вредом для плода. Исследования на животных не выявили тератогенных эффектов у тейкопланина.

Период кормления грудью

Информация об экскреции тейкопланина в грудное молоко отсутствует. При необходимости применения препарата в период лакгации следует решить вопрос о временном прекращении грудного вскармливания.

У детей применяют только при злокачественных новообразованиях (особенно лейкозах), а также при некоторых ферментных нарушениях (синдром Леша-Нихена).

Режим дозирования устанавливается индивидуально, под контролем концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче: детям в возрасте до 15 лет - 10-20 мг/кг/сут или 100-400 мг/сут.

Дети старше 2 месяцев до 16 лет: для большинства грамположительных инфекций рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела в/в с интервалом 12 часов для первых трех доз с переходом на поддерживающую дозу 6 мг/кг массы тела, вводимую в/м или в/в один раз в сутки.

При тяжелых инфекциях и нейтропении рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/кг массы тела в/в с интервалом 12 часов для первых трех доз с переходом на поддерживающую дозу 10 мг/кг массы тела, вводимую в/в один раз в сутки.

Дети младше 2 месяцев, включая новорожденных: рекомендуемая начальная доза составляет 16 мг/кг массы тела в/в в первый день с переходом на поддерживающую дозу 8 мг/кг массы тела в/в один раз в сутки. В/в введение должно осуществляться методом в/в инфузии в течение 30 минут.

При нормальной функции почек у пожилых пациентов коррекции режима дозирования не требуется.

С осторожностью следует применять аллопуринол при нарушениях функции печени и/или почек (в обоих случаях необходимо снижение дозы), гипофункции щитовидной железы. В начальный период курса терапии аллопуринолом необходимо систематическое проведение оценки показателей функции печени.

В период лечения аллопуринолом суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л (под контролем диуреза).

В начале курса лечения подагры может возникнуть обострение заболевания. Для профилактики можно применять НПВС или колхицин (по 0.5 мг 3 раза/сут). Следует учитывать, что при адекватной терапии аллопуринолом возможно растворение крупных уратных камней в почечной лоханке и последующее их попадание в мочеточник.

Асимптоматическая гиперурикемия не является показанием к применению аллопуринола.

У детей применяют только при злокачественных новообразованиях (особенно лейкозах), а также при некоторых ферментных нарушениях (синдром Леша-Нихена).

Для коррекции гиперурикемии у пациентов с опухолевыми заболеваниями аллопуринол рекомендуется применять перед началом лечения цитостатиками. В таких случаях следует применять минимальную эффективную дозу. Кроме того, с целью уменьшения риска отложения ксантинов в мочевыводящих путях необходимо принять меры для поддержания оптимального диуреза и ощелачивания мочи. При одновременном применении аллопуринола и цитостатиков необходим более частый контроль картины периферической крови.

В период приема аллопуринола не допускается употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применять у пациентов, деятельность которых требует высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Таргоцид нужно вводить с осторожностью в случае известной повышенной чувствительности к ванкомицину, так как возможно развитие «перекрестной» аллергии.

Сообщалось о токсическом воздействии на орган слуха, гематологической, печеночной и почечной токсичности тейкопланина. Поэтому следует контролировать состояние слуха, гематологические показатели, функциональное состояние печени и почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов, которым лечение тейкопланивом проводится длительно и у пациентов, одновременно получающих лечение другими ото- и нефротоксическими препаратами (аминогликозидами, колистином, амфотерицином В, циклоспорином, цисплатаном, фуросемидом и этакриновой кислотой).

Суперинфекция: как и в случае с другими антибиотиками, применение тейкопланина, особенно, если оно длительное, может привести к чрезмерному размножению нечувствительных к препарату микроорганизмов (бактерий или грибов); в случае развития суперинфекции во время лечения препаратом, необходимо принять соответствующие меры.

Влияние на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат можег вызывать головокружение и др. побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

При одновременном применении аллопуринол усиливает действие кумариновых антикоагулянтов, аденина арабинозида, а также гипогликемических препаратов (особенно при нарушениях функции почек).

Урикозурические средства и салицилаты в высоких дозах снижают активность аллопуринола.

При одновременном применении аллопуринола и цитостатиков чаще проявляется миелотоксическое действие, чем при раздельном применении.

При одновременном применении аллопуринола и азатиоприна или меркаптопурина наблюдается кумуляция последних в организме, т.к. в связи с ингибированием аллопуринолом активности ксантиноксидазы, необходимой для биотрансформации лекарственных средств, замедляется их метаболизм и элиминация.

С нефротоксическими и ототоксическими препаратами (стрептомицином, неомицином, канамицином, гентамицином, амикацином, тобрамицином, цефалоридином, копистином, амфотерицином В, циклоспорином, цисплатином, фуросемидом, этакриновой кислотой)

При комбинации с указанными выше препаратами возможно увеличение риска развития побочных эффектов при одновременном или следующим друг за другом применении тейкопланина с этими препаратами.

Тейкопланин фармацевтически несовместим с аминогликозидами.

Опыт передозировки у человека

Сообщалось о случаях введения чрезмерно высоких доз по ошибке пациентам детского возраста. В одном сообщении наблюдалось возбуждение, возникшее у 29-дневного новорожденного, которому было введено 400 мг тейкопланина в/в (95 мг/кг массы тела). Во всех остальных случаях не было каких-либо симптомов или отклонений лабораторных показателей, связанных с передозировкой тейкопланина. Возраст пациентов с передозировкой составлял от 1 месяца до 8 лет. По ошибке вводились дозы от 35,7 мг/кг до 104 мг/кг.

Лечение передозировки

Тейкопланин не выводится с помощью гемодиализа. Лечение передозировки должно быть симптоматическим.