Диметилфумарат-ТЛ и Элпида

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

Внутрь в дозе 20 мг 1 раз/сут в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диметилфумарату.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин), пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью).

С осторожностью

Пациенты с тяжелой анемией и панцитопенией, одновременный прием с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450, пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью).

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.

Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - простой герпес; нечасто - генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - аутоиммунный тиреоидит.

Со стороны психики: часто - расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность; нечасто - агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, необычные сновидения, сонливость; нечасто - снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - гиперакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, сухость во рту. рвота; нечасто - дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - выпадение волос, фурункулез.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия легкой степени, полиурия; нечасто - уролитиаз, лейкоцигурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция.

Местные реакции: часто - астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела; нечасто - боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение ГГТ; часто - повышение активности АЛТ, повышение КФК, повышение уровня глюкозы крови; нечасто - повышение ACT, повышение АД, снижение веса.

Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ).

Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность лекарственного средства с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

T_max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся V_d монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.

Т_1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

После приема внутрь быстро всасывается в системный кровоток. C_max активного метаболита при однократном приеме в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3.5 часов. При многократном приеме лекарственного средства в дозе 20 мг/сут C_max активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней.

Прием пищи снижает степень абсорбции лекарственного средства, что приводит к уменьшению C_max активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для AUC в 1.5-2 раза. При этом увеличение времени достижения C_max в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим лекарственное средство рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды.

Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение C_max активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема лекарственного средства в дозе 20 мг/сут.

Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.

Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.

Лекарственное средство практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.

Лекарственное средство является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита лекарственного средства на CYP3A4 в концентрации 0.1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.

В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450.

Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. T_1/2 активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней.

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.

До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.

Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные средства не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лекарственное средство не применяют в качестве монотерапии для лечения ВИЧ инфекции (может привести к развитию устойчивости вируса) или в качестве единственного препарата, добавленного к неэффективному лечению. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.

Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной APT отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Прием пищи влияет на кинетику всасывания лекарственного средства, значительно снижая степень его абсорбции, поэтому прием рекомендован натощак.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной APT возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р.carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Комбинированная APT ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная APTи связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.

Этиология остеонекроза признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную APT. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.

ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.

В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).

Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.

Антиретровирусные средства

В рамках клинического исследования 3 фазы лекарственное средство применяется в составе комплексной APT с фиксированной комбинацией 2 НИОТ - тенофовир и эмтрицитабин. Данная комбинация хорошо переносилась пациентами.

В клиническом исследовании по оценке межлекарственного взаимодействия изучено применение элсульфавирина в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ дарунавиром и ритонавиром, а также ингибитором интегразы ралтегравиром. В целом совместный прием лекарственных средств переносился хорошо. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином в другом клиническом исследовании приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), характерных для атазанавира.

Элсульфавирин индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшать активность лекарственных средств, являющихся субстратами данных изоферментов. Совместный прием данных лекарственных средств должен проводиться с осторожностью.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, активность которых может быть снижена при совместном приеме с элсульфавирином

Субстраты CYP2B6 и CYP3A4:

иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус);

химиотерапевтические средства (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб);

азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол);

макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина);

трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн);

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, норфлуоксетин, сертралин);

другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон);

антипсихотики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид);

опиодные анальгетики (алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол);

бензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам);

снотворные средства (зопиклон, залеплон, золпидем);

статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин; кроме правастатина и розувастатина);

блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил);

антиаритмики (амиодарон, дронедарон, хинидин);

ингибиторы ФДЭ5 (силденафил, тадалафил);

агонисты и антагонисты половых гормонов (финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид);

антагонисты гистаминовых Н₁-рецепторов (терфенадин, астемизол, хлорфенамин);

ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир);

некоторые ГКС (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон).

Другие субстраты CYP2B6:

бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

Другие субстраты CYP3A4:

апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).