Диметилфумарат-ТЛ и Импортал Н

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

• запор, регулирование стула (в т.ч. при геморрое, подготовке к операциям и после операций на прямой кишке, анальном сфинктере и прилегающей к нему области);
• печеночная энцефалопатия;
• печеночная кома и прекома;
• гипераммониемия.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

Запоры

Рекомендуемые дозировки приведены ниже. В связи с шщивидуальными различиями требуется подбор дозы для достижения стула один раз в день.

Внутрь.

Взрослые (включая пожилых):

Начальная доза составляет 20 г (2 пакетика порошка по 10 г) в виде раствора однократно утром или вечером. У некоторых больных через несколько дней дозу можно снизить до 10 г в сутки.

Дети:

Средняя начальная доза - 0,25 г/кг массы тела:

От 1 до 6 лет: содержимое 0,25-0,5 пакетика в виде раствора внутрь в сутки.

От 6 до 12 лет: содержимое 0,5-1 пакетика в виде раствора внутрь в сутки.

От 12 до 16 лет: содержимое 1-2 пакетиков в виде раствора внутрь в сутки.

Импортал Н следует принимать один раз в день, утром или вечером, с едой или жидкостью (в виде раствора). В зависимости от индивидуальной реакции пациент сам выбирает режим применения - утром или вечером. Слабительный эффект развивается через несколько часов после приема.

Первый слабительный эффект может проявиться на второй или третий день применения.

Печеночная энцефалопатия

Дозировка подбирается в зависимости от индивидуальной реакции пациента. Дозировку увеличивают или уменьшают до достижения эффекта: мягкий стул два раза в день.

Внутрь.

Начальная суточная доза колеблется от 0,5 до 0,7 г/кг массы тела в сутки, делится на 3 приема с едой (в виде раствора).

Применение через назогастральный зонд у госпитализированных больных:

Приготовление 40% раствора:

Растворить 200 г лактитола в 200 мл горячей дистиллированной воды, затем довести водой объем раствора до 500 мл.

При введении через назогастральный зонд или при приеме внутрь, начальная суточная доза колеблется от 1 до 2 мл/кг массы тела 40% раствора, приготовленного, как указано выше. Это соответствует 0,4-0,8 г/кг массы дела в день.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диметилфумарату.

• повышенная чувствительность к лактитолу;
• нарушения проходимости (кишечная непроходимость и пр.);
• детский возраст до 1 года.

Как и все слабительные средства, Импортал Н не следует применять при любых симптомах или подозрениях на органические поражения желудочно-кишечного тракта, а также в случаях абдоминальных болей неизвестной этиологии или ректальных кровотечений. В таких ситуациях до применения слабительных следует использовать другие мероприятия для устранения запора.

Импортал Н противопоказан при галактоземии.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.

Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

В начале лечения Импортал Н может вызывать абдоминальный дискомфорт, в основном вздутие кишечника, реже - боли в животе. Эти эффекты ослабевают или исчезают через несколько дней регулярного приема Импортала Н.

Иногда отмечаются тошнота, ненормальные абдоминальные звуки или зуд в области заднего прохода, реже рвота, нарушение электролитного баланса (при применении длительно высоких доз при лечении печеночной энцефалопатии). У некоторых больных в связи с индивидуальными различиями препарат в рекомендованных дозах может вызывать диарею. Снижение дозировки ослабляет или снимает эти эффекты.

Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Лактитол - производное дисахарида, состоящее из галактозы и сорбитола, не гидролизуется дисахаридазами в тонком кишечнике. В результате он проходит через тонкий кишечник с минимальной абсорбцией и поступает в толстый кишечник, в неизменном виде. В толстом кишечнике под влиянием микрофлоры (преимущественно Bacteroides и Laclobacilli) лактитол метаболизируется в основном до уксусной, пропионовой и масляной кислот. Подкисление содержимого толстой кишки снижает всасывание аммиака. Превращение лактитола в органические .кислоты с короткой цепочкой повышает осмотическое давление в толстой кишке. Это ведет к увеличению содержания воды в каловых массах и их объема, чем и обусловлен слабительный эффект.

Не представляет опасности для зубной эмали.

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

T_max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся V_d монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.

Т_1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Эффект лактитола развивается в толстой кишке, где его биодоступность практически 100%. Соединение абсорбируется в минимальных количествах. До 2% обнаруживается в моче в неизмененном виде.

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.

До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.

Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

Не рекомендуется длительное непрерывное применение слабительных средств. При всех случаях хронического запора сначала следует применять богатую волокнами пищу, достаточное количество жидкости и физические нагрузки. Для того чтобы диарея, обусловленная чрезмерными дозами слабительного, не нарушала электролитный баланс, врач должен подобрать оптимальную дозу для обеспечения стула один раз в день у больных с запорами и два раза в день у больных с циррозом.

У пожилых и ослабленных больных при длительном лечении Импорталом Н необходимо регулярно контролировать электролиты сыворотки крови. При лечении любыми слабительными средствами, до начала их применения следует восстановить нарушенный электролитный баланс, если это имеет место. При лечении Имноргалом Н в кишечнике может накапливаться водород. Если такому больному необходимы процедуры гальванокаустики, то предварительно необходимо очистить кишечник растворами, не вызьтающими брожения. У больных с тошнотой Импортал Н целесообразно принимать во время еды.

Импортал Н не рекомендуется при илеостомии и колоностомии. В случаях стойких запоров необходима консультация врача.

Калорийность лактитола крайне незначительна (2 ккал/г или 8,5 кДж/г). Препарат не влияет на содержание инсулина или глюкозы в плазме крови и поэтому может быть использован у больных диабетом.

Влияние на способность вождения автотранспорта и управления механизмами

Не влияет.

Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.

ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.

В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).

Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.

Так как антациды и неомицин могут нейтрализовать подкисляющее влияние лактитола на стул, их не следует применять совместно у больных с циррозом и печеночной энцефалопатией; однако сочетание данных препаратов у больных с запорами не нарушит слабительного действия.

Как и другие слабительные средства, Импортал Н может усиливать потери калия, вызываемые другими лекарственными средствами (например, тиазидными диуретиками, кортикостероидами, карбеноксолоном, амфотерицином В). При дефиците калия может возрастать риск токсических эффектов сердечных гликозидов при сопутствующей терапии.

Признаком передозировки являются диарея, которую можно прекратить снижением дозы; рвота. Возможно также нарушение электролитного баланса сыворотки крови, что требует соответствующей коррекции.