Диметилфумарат-ТЛ и Менюгейт

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

• специфическая профилактика менингококковой инфекции группы С, вызванной Neisseria meningitises у детей с 2-месячного возраста, подростков и взрослых.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

Разовая доза составляет 0,5 мл для всех возрастов.

Лиофилизат должен быть растворен растворителем (0,6 мл), поставляемом в упаковке, непосредственно перед применением. Перед введением раствор необходимо осторожно встряхнуть. После растворения: непрозрачная суспензия беловатого цвета без посторонних включений. Растворенная вакцина хранению не подлежит и должна быть использована немедленно.

Перед растворением необходимо слегка встряхнуть шприц, содержащий растворитель с алюминия гидроксидом. Наконечник шприца удаляют и заменяют на соответствующую иглу. Извлекают полный объем раствора из шприца (0,6 мл) и используют его для растворения лиофилизата вакцины во флаконе.

Слегка встряхивают флакон с раствором до полного растворения вакцины (что обеспечивает связывание антигена с адъювантом). Используя вторую иглу подходящего диаметра, набирают в шприц растворенную вакцину.

Препарат вводят внутримышечно в дельтовидную мышцу, либо в переднюю латеральную часть бедра у детей младшего возраста.

Менюгейт не должен смешиваться в одном шприце с другими вакцинами.

Вакцину нельзя вводить внутривенно или подкожно.

Первичная вакцинация

Детям от 2 до 12 мес включительно вакцину вводят двукратно с интервалом в 2 мес. Детям старше 12 мес, подросткам и взрослым вакцину вводят однократно.

Ревакцинация

У детей, получивших курс вакцинации на первом году жизни, при необходимости проводят однократную ревакцинацию не ранее чем через 1 год после завершения курса вакцинации.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диметилфумарату.

• гиперчувствительность к любому из компонентов вакцины, включая дифтерийный анатоксин;
• реакции гиперчувствительности на предыдущее введение Менюгейта.

Иммунизация вакциной Менюгейт должна быть отложена у пациентов с острыми инфекционными и неинфекционными заболеваниями или обострением хронических заболеваний до полного выздоровления.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.

Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

При оценке побочных действий препарата в основу легли следующие критерии по частоте их проявления: очень часто (≥10%), часто (от 1 до 10%), от случая к случаю (от 0,1 до 1%), редко (от 0,01 до 0,1%), очень редко (< 0,01%, включая единичные случаи).

Побочные реакции регистрировались ежедневно в течение 6 дней.

Побочные действия отмечавшиеся у всех возрастных групп, выявленные в ходе клинических исследований.

Местные и системные реакции:

Очень часто: реакции в месте инъекции (покраснение, отек, уплотнение и боль).

Часто: повышение температуры тела более 38,0° С.

Побочное действие отмеченное у младенцев (первый год жизни) и детей до 2-х лет.

Нарушении со стороны ЖКТ:

Очень часто: диарея и анорексия, рвота ( у детей до 1 года).

Часто: рвота (у детей до 2-х лет).

Общие реакции:

Очень часто: раздражительность, сонливость, нарушения сна.

Часто: плаксивость.

Побочные действия отмечавшиеся у детей старшего возраста и взрослых

Общие и системные реакции:

Очень часто: недомогание, головная боль ( у детей младших классов).
Часто: головная боль (у детей старших классов).

Нарушения со стороны ЖКТ:

Очень часто: тошнота ( у взрослых).

Нарушения в мышечной и костной системах:

Очень часто: миалгия и арталгия.

Побочные действия отмечавшиеся в ходе постмаркетинговых исследований (у всех возрастных групп).

Наиболее часто отмечавшимися реакциями были: головокружение, лихорадка, головная боль, тошнота, рвота и обмороки.

Частота побочных действий, приведенная ниже, основана на суммированных данных, полученных из отчета о спонтанных побочных эффектах при использовании Менюгейта и других менингококковых вакцин.

Нарушения нервной системы.

Очень редко: головокружение, судороги включая лихорадочные судороги, обмороки, гиперчувствительность, гипотония.

Были получены единичные сообщения о развитии припадков после вакцинации Менюгейтом. Отчеты о припадках были получены при вакцинации детей с имеющейся эпилепсией. У младенцев припадки были обычно связаны с лихорадкой, вероятнее всего, с фебрильными судорогами.

В очень редких случаях после вакцинации менингококковои фуппы С конъюгированной вакциной сообщалось о развитии нарушений зрения и светобоязни. Как правило, такие побочные реакции были ассоциированы с другими неврологическими симптомами, такими как головная боль и головокружение.

Нарушения со стороны дыхательной системы: апноэ у недоношенных младенцев (беременность минее 28 недель).

Нарушения со стороны ЖКТ:

Очень редко: тошнота, рвота и диарея.

Кожные проявление:

Очень редко: сыпь, крапивница, зуд, пурпура, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивена-Джонсона.

Нарушения в мышечных, соединительных тканях и костной системе:

Очень редко: лимфоденопатия, реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, отек лица, ангионеврический отек, анафилактический шок.

Было получено сообщение о рецидиве нефротического синдрома связанного с вакцинацией коньюгированной вакциной против менингококковои инфекции группы С.

Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Стандартизированные серологические показатели, коррелирующие с достижением защитного иммунного ответа для конъюгированных менингококковых группы С вакцин отсутствуют.

Данные клинических исследований о двукратной вакцинации детей первого года жизни при сравнении схемы введения 2, 3 и 4 мес и схемы введения 2 и 4 мес проведенных у 241 ребенка показали, что через 1 мес после завершения первичной вакцинации сывороточные бактерицидные антитела в титре 1:8 и более определялись соответственно у 100 % и 98% привитых.

Иммунный ответ, развивающийся после введения вакцины Менюгейт у детей младшего возраста, детей и подростков, превосходит таковой при использовании полисах аридных менингококковых вакцин, и сравним с иммунным ответом у взрослых.

В отличие от неконъюгированных менингококковых полисахаридных вакцин, Менюгейт индуцирует образование иммунологической памяти. Продолжительность защитного иммунитета не установлена.

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

T_max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся V_d монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.

Т_1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Беременность

Данные по применению вакцины Менгогейт у беременных женщин отсутствуют. В исследовании на кроликах с введением вакцины Менюгейт на различных стадиях беременности не выявили какого-либо риска для плода. Принимая во внимание тяжесть течения менингококковой инфекции группы С, не рекомендуется откладывать вакцинацию в случаях, когда существует высокий риск заражения данной инфекцией.

Лактация

Информация по безопасности применения вакцины Менюгейт в период кормления грудью отсутствует. Для принятия решения о вакцинации и период лактации необходимо определить соотношение пользы от вакцинации и возможного риска заражения.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.

До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.

Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

Менюгейт не защищает от заболеваний менингококковой этиологии вызванных другими серогруппами менингококков (А, В, 29-Е, Н, I, K, L, W₁₃₅ , X, Y, или Z, включая нетипируемые).

Данные о возможности применения данной вакцины для контроля эпидемической вспышки менингококковой инфекции при проведении постэкпозиционной профилактики отсутствуют.

У лиц, страдающих дефицитом гуморального иммунитета, вакцинация может не обеспечивать развитие достаточного протективного иммунитета. ВИЧ инфекция не является противопоказанием для иммунизации, однако специального исследования эффективности Менюгейта у лиц с иммунодефицитами не проводилось. У лиц, страдающих дефицитом системы комплемента, и лиц с функциональной или анатомической аплазией селезенки степень защиты и эффективность не установлены.

Входящий в состав вакцины Менюгейт белок CRM₁₉₇, не заменяет вакцинацию против дифтерии. В связи с чем схемы введения вакцин, содержащих дифтерийный анатоксин, не должны претерпевать изменения.

Острые инфекционные и неинфекционные заболевания являются основанием отложить вакцинацию Мeнюгейтом, за исключением тех случаев, когда, по мнению лечащего врача, задержка вакцинации влечет гораздо более высокий риск для здоровья. Как правило, небольшие расстройства состояния здоровья, без повышения температуры тела, такие как слабо выраженные инфекции верхних дыхательных путей, не являются противопоказанием к вакцинации.

При первичной иммунизации недоношенных детей (беременность менее 28 недель), и детей с ранее наблюдавшимися осложнениями дыхательных органов, следует принимать во внимание потенциальный риск апноэ и необходимость мониторинга дыхательных путей в течение 48-72 ч после вакцинации. При принятии решения о вакцинации в этих случаях необходимо оценивать возможный риск и пользу.

Применение вакцины Менюгейт у лиц с тромбоцитопенией или нарушением свертываемости крови специально не исследовалось. При принятии решения о внутримышечной вакцинации лиц с риском кровотечения необходимо оценивать возможный риск и пользу.

Необходимо проинформировать родителей или опекунов о схеме иммунизации, применяемой для данной вакцины, указать на возможность применения жаропонижающих препаратов и подчеркнуть необходимость сообщать о развитии любых побочных реакций.

Колпачок шприца содержит 10% натурального каучука и хотя в данном случае риск развития аллергической реакции на латекс очень мал. врачи проводящие вакцинацию, должны оценить риск прежде чем проводить вакцинацию лицам с имеющейся гиперчувствительности к латексу.

Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.

ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.

В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).

Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.

Введение Менюгейта одновременно со следующими вакцинами (в разные участки тела) не уменьшает иммунный ответ к каким-либо из перечисленных антигенов:

• Полиомиелитная вакцина (инактивированная или живая);
• Дифтерийный и столбнячный анатоксины и АКДС вакцина (цельноклеточная или ацелюлярная);
• Haemophilus influenzae тип b (Hib) коньюгированная вакцина;
• Вакцина против гепатита В (моно или ассоциированная);
• Комбинированные вакцины корь-краснуха-паротит и соответствующие моновакцины;
• 7-ми валентная пневмококковая коньюгированная вакцина;
• Гексавалентная вакцина (АКДС-Гепатит В-Полио-Хиб).