Диметилфумарат-ТЛ и Сюрванта

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

Только для эндотрахеального введения.

Препарат, содержащий берктанат, должен применяться врачами, имеющими опыт проведения интубации, искусственной вентиляции легких и ухода за недоношенными новорожденными, или под его наблюдением.

Значительное улучшение оксигенации может быть достигнуто в течение нескольких минут после введения, для предотвращения гипероксии необходим тщательный медицинский контроль и мониторинг системной оксигенации.

Доза составляет 100 мг/кг массы тела, исходя из массы тела на момент рождения.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диметилфумарату.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.

Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 11.9% - транзиторная брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: 9.8% - снижение сатурации кислорода.

В ходе процедуры введения: менее 1% - рефлюкс препарата в эндотрахеальную трубку, бледность, вазоконстрикцию, снижение АД, закупорку эндотрахеальной трубки, повышение АД, гипокапнию, гиперкапнию и апноэ.

При анализе всех контролируемых клинических исследований различий в частоте внутричерепных кровоизлияний выявлено не было. Однако в одном исследовании, в котором берактант вводился однократно в лечебных целях, и в другом исследовании профилактического многократного введения препарата распространенность внутричерепных кровоизлияний была значительно выше среди пациентов, получавших берактант (63.3% против 30.8%, Р=0.001; и 48.8% против 34.2%, Р=0.047 соответственно).

Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Механизм действия берактанта основан на снижении поверхностного натяжения альвеолярных стенок при дыхании и предотвращении спадания альвеол в конце выдоха (экспираторной фазы). Дефицит легочного сурфактанта вызывает респираторный дистресс-синдром (РДС) у недоношенных новорожденных.

Берактант восполняет количество сурфактанта и восстанавливает поверхностную активность легких у недоношенных новорожденных.

После эндотрахеального введения берактант быстро распределяется по альвеолярному пространству, что приводит к стабилизации альвеол и повышению их сопротивляемости спаданию во время дыхания, что, в конечном счете, улучшает альвеолярное дыхание.

В клинических исследованиях с участием недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом после введения одной дозы берактанта наблюдалось улучшение оксигенации.

Также у этих детей наблюдалось снижение потребности в кислороде, а также повышение артериально-альвеолярного коэффициента оксигенации (а/АрО₂). Кроме того, наблюдалось значительное снижение потребности в респираторной поддержке, что подтверждалось более низкими значениями среднего сопротивления дыхательных путей. В большинстве случаев эти явления сохранялись в течение не менее 72 часов после введения одной дозы берактанта.

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

T_max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся V_d монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.

Т_1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Применяется по показаниям.

Отсутствует опыт применения берактанта у пациентов с массой тела менее 600 г и более 1750 г.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.

До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.

Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

Берактант способен быстро оказать воздействие на оксигенацию и поверхностную активность легких. В связи с этим, препарат, содержащий берактант, следует применять только в условиях высокоспециализированных отделений, где работают специалисты, имеющие опыт проведения интубации, ИВЛ и ухода за недоношенными новорожденными. При лечении барктантом необходим частый мониторинг системных показателей кислорода и углекислого газа в артериальной крови или при чрескожном измерении.

В ходе введения берактанта были отмечены случаи транзиторной брадикардии и снижения сатурации кислорода. В случае развития этих нежелательных реакций, процедуру следует прекратить, и принять надлежащие меры по улучшению состояния ребенка. После стабилизации состояния ребенка следует возобновить процедуру.

Отсутствует опыт применения берактанта у пациентов с массой тела менее 600 г и более 1750 г, а также в сочетании с другими методами лечения РДС (например, высокочастотная искусственная вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация).

В контролируемых клинических исследованиях у новорожденных, получавших лечение берактантом, был отмечен повышенный риск развития внутрибольничного сепсиса. Повышенный риск развития сепсиса у детей, получавших лечение берактантом, не был ассоциирован с увеличением смертности среди этих детей. Возбудители были сходными в группе детей, получавших лечение, и в контрольной группе. По распространенности других инфекционных заболеваний значимых различий между группами отмечено не было.

Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.

ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.

В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).

Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.