Диметинден и Опдиво

Для приема внутрь: крапивница, сенная лихорадка, вазомоторный ринит, пищевая и лекарственная аллергия, ангионевротический отек; как вспомогательное средство при лечении анафилактических реакций и сывороточной болезни; зуд при укусах насекомых, экземе, дерматозах аллергического и неаллергического генеза, при кори, краснухе, ветряной оспе. Профилактическая гипосенсибилизирующая терапия у пациентов, склонных к аллергическим реакциям.

Для наружного применения: зудящие поражения кожи при дерматозах, крапивнице, укусах насекомых, а также при легких ожогах.

Внутрь. Для взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная суточная доза составляет 3-6 мг, разделенная на 3 приема. Детям в возрасте от 1 месяца до 12 лет назначают в суточной дозе из расчета 0,1 мг/кг массы тела. Суточную дозу необходимо разделить на 3 приема.

Наружно. Наносят на пораженный участок кожи 2-4 раза/сут.

В случаях выраженного зуда или распространенных поражений кожи рекомендуется одновременное использование пероральных форм.

Применяют в виде в/в инфузий. Введение следует проводить под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза ниволумаба составляет 3 мг/кг массы тела в виде 60-минутной в/в инфузии каждые 2 недели. Лечение должно продолжаться при наличии клинического эффекта или до появления признаков непереносимой токсичности.

Решение о временном прекращении терапии или о полной отмене средства принимает врач на основании индивидуальной безопасности и переносимости средства.

Повышенная чувствительность к диметиндену; закрытоугольная глаукома, нарушения мочеиспускания (в т.ч. при гипертрофии предстательной железы), детский возраст до 1 месяца (особенно в случае преждевременного рождения).

Для приема внутрь: бронхиальная астма; I триместр беременности; период грудного вскармливания.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; пациенты с показателями исходного функционального статуса ≥2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты; пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза, пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.

Со стороны иммунной системы: при приеме внутрь очень редко - анафилактоидные реакции, включающие отек лица, отек глотки, сыпь, мышечные спазмы и одышку.

Со стороны нервной системы: при приеме внутрь - утомляемость, сонливость (особенно в начале лечения), нервозность, состояние возбуждения, мышечный спазм; редко - головная боль, головокружение, беспокойство.

Со стороны пищеварительной системы: при приеме внутрь возможны тошнота, сухость во рту или в глотке.

Прочие: при приеме внутрь - отеки; редко - кожная сыпь; в единичных случаях - нарушения со стороны дыхательной системы.

При наружном применении: редко - сухость и ощущение жжения в месте нанесения, кожные аллергические реакции.

Инфекционные заболевания: часто - инфекция верхних дыхательных путей; нечасто - бронхит, пневмония; энцефалит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечасто - дегидратация, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто - полиневропатия; редко - синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто - увеит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, васкулит; редко - аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит, одышка, кашель; нечасто - плеврит; редко - инфильтрация легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто - панкреатит; редко - гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, гипербилирубинемия; редко - холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто - витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто - многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко - токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто - ревматическая полимиалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Общие реакции: очень часто - утомляемость; часто - повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто - боль в груди.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто - повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко - гипермагнезиемия.

Блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, производное алкиламина. Оказывает противоаллергическое, противозудное и незначительное антихолинергическое действие. Обладает также выраженным местноанестезирующим эффектом. Вызывает слабо выраженный седативный эффект центрального генеза.

Противоопухолевое средство. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD- L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.

PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т- клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.

Быстро и достаточно полно всасывается при приеме внутрь. Биодоступность около 70%. Связывание с белками плазмы - 90%. Хорошо проникает в ткани, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени путем гидроксилирования и метоксилирования. Выводится с желчью и мочой (90% - в виде метаболита и 10% - в неизмененном виде).

При наружном применении диметинден быстро проникает в кожу; системная биодоступность составляет 10%.

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.

Средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности - 49,7 %); средний V_d в равновесном состоянии - 8,0 л (коэффициент вариабельности - 30,4 %); средний T_1/2 составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности - 101 %). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям ниволумаба в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).

Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь его метаболизма соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Прием внутрь. Диметинден противопоказан к применению для приема внутрь в I триместре беременности. Применение во II-III триместрах беременности возможно под наблюдением врача, только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Наружное применение. Применение в I триместре беременности возможно только после консультации с врачом. Во II и III триместрах беременности, а также в период грудного вскармливания не следует применять на обширных участках кожи, особенно при наличии явлений воспаления или кровоточивости. Кормящим матерям не следует наносить средство на соски молочных желез.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Во время лечения и на период как минимум 5 мес после последнего введения средства женщинам детородного возраста следует применять меры контрацепции.

Прием внутрь. Противопоказан к применению у детей в возрасте до 1 месяца (особенно в случае преждевременного рождения). У детей в возрасте от 1 месяца до 1 года следует применять средство только по назначению врача и при наличии показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, при этом не следует допускать превышения рекомендуемых доз.

Наружное применение. У детей от 1 месяца до 2 лет применяют диметинден только после консультации с врачом.
У младенцев и детей младшего возраста не следует применять средство на обширных участках кожи (особенно при мокнутии и воспалении).

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.

Разрешено применение у пожилых пациентов по показаниям в рекомендуемых дозах.

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

Прием внутрь. У детей в возрасте от 1 месяца до 1 года следует применять средство только по назначению врача и при наличии показаний к применению блокаторов H1-гистаминовых рецепторов, при этом не следует допускать превышения рекомендуемых доз.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не следует заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

Наружное применение. У детей от 1 месяца до 2 лет применяют диметинден только после консультации с врачом.
У младенцев и детей младшего возраста не следует применять средство на обширных участках кожи (особенно при мокнутии и воспалении). При выраженном зуде или при поражении обширных участков кожи диметинден можно применять только после консультации с врачом. При наружном применении диметиндена на обширных участках кожи следует избегать инсоляции.
Неэффективен при зуде, связанном с холестазом.

При применении ниволумаба возможны тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем как минимум в течение 5 мес после введения последней дозы, так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением ГКС.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии ГКС, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы ГКС проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.

Иммуносупрессивную терапию препаратами, отличными от ГКС, назначают в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении ГКС.

Применение ниволумаба следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы ГКС или проведения иммуносупрессивной терапии.

Ниволумаб следует отменить при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменить без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, головокружение, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения ниволумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

При одновременном применении со средствами, оказывающими угнетающее влияние на миокард, возможно усиление действия последних.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами или антихолинергическими средствами увеличивается риск повышения внутриглазного давления.

Ингибиторы МАО могут вызывать усиление антихолинергического и седативного действия диметиндена.

При одновременном применении диметинден усиливает действие анксиолитиков, снотворных средств.

При одновременном употреблении этанола наблюдается замедление скорости реакций.

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных ГКС и других иммунодепрессантов перед назначением терапии ниволумабом. После начала терапии ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ниволумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения не снижает эффективности ниволумаба.