Димефосфон и Итоприд

Ацидоз при пневмонии, хронических заболеваниях легких, ОРВИ, сахарном диабете и в послеоперационном периоде; бронхоспастический вариант бронхиальной обструкции (хронический бронхит, бронхиальная астма, в т.ч. атопическая бронхиальная астма у детей); субкомпенсированная гипертензия в "малом" круге кровообращения; поллиноз у детей; преходящие ишемические атаки, ишемический и геморрагический инсульт (начальные проявления, последствия ранее перенесенного инсульта); дисциркуляторная энцефалопатия (в т.ч. на фоне артериальной гипертензии); миелопатия, радикулопатия; нейрохирургическая операционная травма головного и спинного мозга; черепно-мозговая травма (сотрясение и ушиб головного мозга); синдром и болезнь Меньера, вегетативная лабильность; атопический дерматит; инфекционно-воспалительные заболевания кожи и слизистых оболочек: угревая сыпь, рожа, гнойно-воспалительные осложнения в местах выхода спиц аппарата Илизарова; заболевания ЛОР-органов и стоматологические; мукозиты при лучевой терапии злокачественных новообразований; инфицированные раны, трофические язвы; рахитоподобные заболевания у детей; наследственный энтеро-оксалурический синдром.

• для лечения желудочно-кишечных симптомов, связанных с нарушением моторики желудка или его замедленным опорожнением, таких как: вздутие живота, быстрое насыщение, чувство переполнения в желудке после приема пищи, боль или дискомфорт в эпигастральной области, снижение аппетита, изжога, тошнота и рвота;
• функциональная (неязвенная) диспепсия;
• хронический гастрит.

Внутрь (детям рекомендуется запивать молоком, фруктовым соком, сладким чаем; обладает горьким вкусом), 30-50 мг/кг 1-4 раза/сут: при нарушениях мозгового кровообращения и синдроме Меньера - в течение 1-4 нед, при плановых нейрохирургических операциях - 5 дней до и 10-14 дней после операции, при черепно-мозговой травме - 3-8 нед; при вегетативной дисфункции, заболеваниях органов дыхания, ацидозах, при атопической бронхиальной астме (у детей) - 2-4 нед; для профилактики обострения поллиноза - 3 нед перед ожидаемым сезонным ухудшением и в течение всего цветения растения-аллергена.

Наружно. При инфекционно-воспалительно-аллергических заболеваниях кожи и слизистых оболочек - в виде повязок, турунд и примочек с раствором ежедневно в течение 3-14 дней; для профилактики лучевого мукозита - марлевые салфетки, смоченные раствором, укладываются в проекции пучков излучения за 20 мин до экспонирования дозы.

В/в: струйно - содержимое 1-2 ампул разводят в 10-20 мл стерильной воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида, капельно - в 200-400 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Вводят 1-4 раза/сут в течение 7-10 дней.

Взрослым назначают внутрь по 1 таблетке препарата Итоприд-СЗ 50 мг 3 раза/сут до еды. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг. Указанная доза может быть снижена с учетом возраста больного и симптомов.

В клинических исследованиях продолжительность лечения препаратом Итоприд-СЗ составляла до 8 недель.

Гиперчувствительность; хроническая почечная недостаточность II-III ст.; эпилепсия.

• повышенная чувствительность к итоприду или любому вспомогательному компоненту препарата;
• пациенты с желудочно-кишечным кровотечением, механической обструкцией или перфорацией;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 16 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Итоприда гидрохлорид усиливает действие ацетилхолина, что может вызывать холинергические побочные реакции. Препарат следует назначать с осторожностью категории пациентов, для которых появление таких реакций может усугубить течение основного заболевания.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени и почек, наличие сопутствующих заболеваний или другое лечение.

Тошнота, рвота, изжога, диарея (при приеме внутрь), сонливость (в начале лечения).

Следующие побочные эффекты наблюдались у 998 пациентов при применении итоприда в стандартной суточной дозе 150 мг или ниже в ходе 4 плацебо-контролируемых, 4 сравнительных и 13 неконтролируемых интервенционных клинических исследованиях с частотой [часто (≥1/100 и <1/10) и нечасто (≥1/1000 и <1/100)]. В категориях с частотой очень часто (≥1/10), редко (≥1/10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000) нежелательных реакций не наблюдалось.

Со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, диарея; нечасто - повышенное слюноотделение.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, снижение количества лейкоцитов.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь.

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного применения, исходя из имеющихся данных оценить их частоту не представляется возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения и тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидную реакцию.

Со стороны эндокринной системы: повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, тремор.

Со стороны ЖКТ: диарея, запор, боль в животе, повышенное слюноотделение и тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, эритема и зуд.

Со стороны половых органов и молочной железы: гинекомастия.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, ЩФ и уровня билирубина.

Антиацидемическое средство, нормализует кислотно-щелочное состояние при ацидозах различной этиологии - за счет активации метаболических механизмов его регуляции (особенно почечного и легочного), усиления внутриорганного кровотока и тканевого метаболизма. Оказывает церебровазодилатирующее, ноотропное, антидепрессивное, противоотечное, противоишемическое, стресспротекторное, мнемотропное и антиамнестическое, противоаллергическое, мембраностабилизирующее, иммуномодулирующее, антигипоксантное, антимутагенное и радиопротекторное действие, подавляет агрегацию тромбоцитов, стимулирует регенерацию тканей.

Дозозависимо снижает интенсивность перекисного окисления липидов, угнетает спонтанную и АДФ-индуцированную агрегацию, повышает антиоксидантную активность тромбоцитов и уменьшает содержание в них продуктов перекисного окисления липидов.

Улучшает мозговое кровообращение, нормализует тонус мозговых сосудов и кровенаполнение мозга, улучшает венозный отток. Нейротропная активность и церебропротекторные свойства обусловлены воздействием на механизмы нейрометаболической защиты мозга (нормализует углеводный и энергетический обмен, предотвращает активацию перекисного окисления липидов, повышает активность антиоксидантных ферментов в ткани мозга).

При травматическом повреждении головного мозга оказывает благоприятное воздействие на его метаболизм и электрическую активность; устраняет вазомоторную цефалгию; уменьшает потребление кислорода тканями мозга, сердечную и дыхательную недостаточность центрального генеза, способствует регрессу очаговых полушарных и стволовых симптомов. Устраняет аллергическое воспаление, в частности, при развитии лейкотриензависимой реакции непереносимости сульфитов, снижает выраженность проявлений атопической бронхиальной астмы и атопического дерматита. В комплексе с витаминами, ферментами поджелудочной железы и колестирамином у детей с наследственным энтеро-оксалурическим синдромом замедляет прогрессирование болезни и увеличивает продолжительность жизни.

При местном применении оказывает антисептическое действие, повышает защитные функции кожи и слизистых оболочек.

Итоприда гидрохлорид - гастропрокинетик для приема внутрь. Лекарственная форма и состав таблеток обеспечивают немедленное высвобождение действующего вещества.

Итоприд характеризуется двойным механизмом действия: антагонизм к допаминовым D₂-рецепторам и ингибирование ацетилхолинэстеразы. В результате действия итоприда увеличивается концентрация ацетилхолина, что приводит к усилению моторики желудка, повышению тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), ускорению процесса опорожнения желудка и улучшению гастродуоденальной координации.

Итоприда гидрохлорид также оказывает противорвотный эффект за счет взаимодействия с допаминовыми D₂-рецепторами, расположенными в хеморецепторной триггерной зоне продолговатого мозга. Итоприд вызывает дозозависимое подавление рвоты, вызванной апоморфином.

Действие препарата у пациентов с функциональной диспепсией приводит к снижению выраженности симптомов (общая оценка пациентом, постпрандиальная тяжесть в животе, раннее насыщение). Применение итоприда пациентами с диабетическим гастропарезом способствовало ускорению эвакуации из желудка жидкой и твердой пищи. У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) итоприд уменьшает количество преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и уменьшает продолжительность времени с высокой кислотностью в пищеводе (pH <4).

При совместном применении итоприда гидрохлорида с альфа-липоевой кислотой наблюдалось ускорение процесса опорожнения желудка и снижение уровня гастрина и мотилина в сравнении с монотерапией итопридом.

Итоприда гидрохлорид оказывает высокоспецифичное действие на верхний отдел ЖКТ. Итоприда гидрохлорид ускоряет опорожнение желудка. Итоприда гидрохлорид не влияет на сывороточные уровни гастрина.

После однократного перорального приема всасывается достаточно полно. Время достижения C_max- 2-2.5 ч. Легко проходит гистогематические барьеры и распределяется по различным органам и тканям. Наибольшие концентрации создаются в селезенке, мозге и эритроцитах.

Всасывание

Итоприда гидрохлорид быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Относительная биодоступность составляет 60%, что связано с метаболизмом при первом прохождении через печень. Пища не оказывает влияния на биодоступность. С_mах в плазме крови (0.28 мкг/мл) достигается через 0.5-0.75 ч после приема 50 мг итоприда гидрохлорида.

При повторном приеме итоприда гидрохлорида внутрь в дозе 50-200 мг 3 раза/сут в течение 7 дней фармакокинетика препарата и его метаболитов была линейной, а кумуляция оказалась минимальной.

Распределение

Итоприда гидрохлорид на 96% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Связывание с альфа1-кислым гликопротеином составляет менее 15% от общего связывания.

Итоприд активно распределяется в ткани (объем распределения V_dβ= 6.1 л/кг) и обнаруживается в высоких концентрациях в почках, тонком кишечнике, печени, надпочечниках и желудке. Проникновение в головной и спинной мозг минимальное. Итоприд проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Итоприд подвергается активной биотрансформации в печени у человека. Идентифицированы 3 метаболита, только один из которых проявляет небольшую активность, которая не имеет фармакологического значения (примерно 2-3% от таковой итоприда). Первичным метаболитом у человека является N-оксид, который образуется в результате окисления третичной амино-N-диметильной группы.

Итоприд метаболизируется под действием флавин-зависимой монооксигеназы (FMO3). Количество и эффективность изоферментов FMO у человека может отличаться в зависимости от генетического полиморфизма, который в редких случаях приводит к развитию аутосомно-рецессивного состояния, известного под названием триметиламинурии (синдром рыбного запаха).

По данным фармакокинетических исследований CYP-опосредованных реакций in vivo итоприд не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изоферменты CYP2C19 и CYP2E1. Терапия итопридом не влияет на CYP или активность уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы.

Выведение

Итоприда гидрохлорид и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Почечная экскреция итоприда и его N-оксида после однократного приема препарата внутрь в терапевтической дозе (50 мг) у здоровых людей составляла 3.7 и 75.4% соответственно. Т_1/2 итоприда гидрохлорида составляет около 6 ч.

Беременность

На данный момент имеется ограниченное количество данных (менее 300 исходов беременности) по применению итоприда у беременных женщин. Исследования на животных не выявили признаков прямого или непрямого отрицательного влияния итоприда, указывающих на репродуктивную токсичность. В целях предосторожности следует избегать применения итоприда при беременности.

Период грудного вскармливания

Итоприд выделяется с молоком у животных, однако на данный момент отсутствует достаточное количество данных о выделении итоприда с грудным молоком у человека. При кормлении грудью нельзя исключать риск влияния препарата на ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене/перерыве в приеме препарата следует принимать, основываясь на оценке пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы препарата для матери.

Фертильность

Данные о влиянии итоприда на фертильность у человека отсутствуют. Тем не менее, исследования на животных не выявили признаков отрицательного влияния препарата на фертильность.

Противопоказано применение в детском возрасте до 16 лет.

Пациентам пожилого возраста итоприд следует назначать с осторожностью.

При появлении сонливости воздержаться от управления транспортными средствами и занятий, требующих повышенного внимания и скорости реакции.

Итоприд усиливает действие ацетилхолина и может вызвать холинэргические побочные реакции.

Данные о длительном применении препарата отсутствуют.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований относительно влияния итоприда на способность к управлению автомобилем и механизмами не проводилось.

Однако в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора), т.к. применение препарата может вызвать головокружение.

Усиливает антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты.

Метаболическое взаимодействие не ожидается, т.к. итоприд первично метаболизируется под действием флавиновой монооксигеназы, а не с участием системы цитохрома CYP450.

При одновременном применении варфарина, диазепама, диклофенака натрия, тиклопидина гидрохлорида, нифедипина и никардипина гидрохлорида изменений связывания с белками не наблюдалось.

Итоприд усиливает моторику желудка, поэтому препарат может повлиять на всасывание других препаратов, принимаемых внутрь. Особую осторожность следует соблюдать при применении препаратов с низким терапевтическим индексом, а также лекарственных форм с замедленным высвобождением или препаратов с кишечнорастворимой оболочкой.

Противоязвенные препараты, такие как циметидин, ранитидин, тепренон и цетраксат, не влияют на прокинетическое действие итоприда.

Антихолинергические средства могут ослабить эффект итоприда.

При передозировке показаны промывание желудка и симптоматическая терапия.