Димиа и Цимевен

• контрацепция;
• контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести;
• контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС).

• лечение угрожающей жизни или зрению манифестной ЦМВ инфекции у лиц с иммунодефицитами, включая СПИД;
• профилактика манифестной ЦМВ инфекции у больных после трансплантации органов.

Таблетки следует принимать внутрь ежедневно, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды, в порядке, указанном на блистерной упаковке. Таблетки принимают в непрерывном режиме в течение 28 дней по 1 таблетке в сутки. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение "отмены", как правило, начинается на 2-3 день после начала приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток (последний ряд) и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки. Прием таблеток из новой упаковки всегда нужно начинать в один и тот же день недели, а кровотечения "отмены" будут наступать примерно в одни и те же дни каждого месяца.

Как начинать прием препарата Димиа

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата Димиа следует начинать в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения), в этом случае дополнительных мер контрацепции не требуется. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного трансдермального пластыря)

Предпочтительно начать прием препарата Димиа на следующий день после приема последней таблетки, не содержащей гормоны (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке), или на следующий день после приема последней таблетки, содержащей гормоны, из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку). Прием препарата Димиа следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Женщина может перейти с "мини-пили" на препарат Димиа в любой день (без перерыва); с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном – в день его удаления, с инъекционного контрацептива – в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно после самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре

Начинать прием препарата Димиа следует не ранее 21-28 дня после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием начат позднее, необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Димиа . Однако если половой контакт имел место до начала приема препарата, должна быть исключена беременность или следует дождаться первой менструации.

Прекращение приема препарата Димиа

Прекратить прием препарата можно в любое время. Если женщина не планирует беременность или женщине противопоказана беременность, потому что она принимает потенциально опасные для плода препараты, нужно обсудить с врачом другие методы контрацепции.

Если женщина планирует беременность, рекомендуется прекратить прием препарата и подождать естественного менструального кровотечения, и уже потом пытаться забеременеть. Это поможет более точно рассчитать срок беременности и время родов.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск таблеток, не содержащих гормоны (зеленых), из последнего (4-го) ряда блистера можно игнорировать. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления приема таблеток, не содержащих гормоны (зеленых). Следующие рекомендации относятся только к пропуску таблеток, содержащих гормоны (белых).

Если опоздание в приеме препарата составило менее 24 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна как можно скорее принять пропущенную таблетку, а следующие таблетки принимать в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 24 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток, тем выше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1. Прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

Если опоздание в приеме содержащих гормоны (белых) таблеток составило более 24 ч, необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

При пропуске таблеток в период с 1-го по 7-й день приема. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учесть возможность наступления беременности.

При пропуске таблеток в период с 8-го по 14-й день приема. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала таблетки правильно, необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

При пропуске таблеток в период с 15-го по 24-й день приема. Риск снижения надежности неизбежен из-за приближающегося периода приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток. Нужно строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости применять дополнительные контрацептивные методы. В противном случае женщине необходимо применять первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней:

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся содержащие гормоны (белые) таблетки в упаковке. Все не содержащие гормоны (зеленые) таблетки из последнего ряда следует выбросить и незамедлительно начинать прием таблеток из следующей упаковки. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся содержащие гормоны (белые) таблетки во второй упаковке, но могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.
2. Женщина может также прервать прием содержащих гормоны (белых) таблеток из текущей упаковки. Затем она должна принимать не содержащие гормоны (зеленые) таблетки из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начинать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропустила прием содержащих гормоны (белых) таблеток и во время приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток кровотечение "отмены" не наступило, необходимо исключить беременность.

Допускается прием не более двух таблеток в сутки.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры. Если в течение 3-4 ч после приема содержащей гормоны (белой) таблетки была рвота или диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, следует принять дополнительную содержащую гормоны (белую) таблетку.

Отсрочка начала кровотечения "отмены"

Для того, чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из следующей упаковки препарата Димиа , пропустив прием зеленых таблеток, не содержащих гормоны, из текущей упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен по желанию на любой срок, пока не закончатся содержащие гормоны (белые) таблетки из второй упаковки, то есть примерно на 3 недели позже обычного.

Если планируется более раннее начало очередного цикла, нужно в любой момент завершить прием содержащих гормоны (белых) таблеток из второй упаковки, выбросить оставшиеся гормоносодержащие таблетки и начинать прием не содержащих гормоны (зеленых) таблеток (максимально в течение 4 дней), а затем начинать прием содержащих гормоны (белых) таблеток из новой упаковки. В этом случае примерно через 2-3 дня после приема последней гормоносодержащей таблетки из предыдущей упаковки должно начаться кровотечение "отмены". На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" маточные кровотечения. Далее регулярный прием препарата Димиа возобновляется после окончания периода приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток.

Как изменять день начала кровотечения "отмены"

Для того чтобы перенести начало кровотечения "отмены" на другой день недели, женщине следует сократить следующий период приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены", и в дальнейшем будут "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток из следующей упаковки.

Применение у особых категорий пациенток

Девочки-подростки. Препарат Димиа показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Пациентки пожилого возраста. Препарат Димиа не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Препарат Димиа противопоказан женщинам с острыми или хроническими заболеваниями печени тяжелой степени, печеночной недостаточностью (до нормализации показателей функции печени).

Пациентки с почечной недостаточностью. Препарат Димиа противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью.

Взрослые и дети старше 12 лет

Стандартное дозирование для лечения ЦМВ ретинита

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг массы тела в течение 1 часа, через каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14-21 дня (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Стандартное дозирование для профилактики у больных после трансплантации

Начальная терапия: в/в инфузия в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа, через каждые 12 часов на протяжении 7-14 дней (для больных с нормальной функцией почек).

Поддерживающая терапия: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или по 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью

Дозы следует корригировать, как показано в нижеследующей таблице.

Клиренс креатинина можно рассчитать по концентрации креатинина в сыворотке по следующей формуле:

для мужчин = 140 - возраст [лет]) х масса тела [кг] / 72 х 0.011 х концентрация креатинина в сыворотке [мкмоль/л]

для женщин = 0.85 х показатель для мужчин

Поскольку у больных с почечной недостаточностью дозу ганцикловира следует корректировать, необходимо тщательно мониторировать концентрации креатинина в сыворотке или клиренс креатинина.

Больные с лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией

У больных, получающих ганцикловир, наблюдались случаи выраженной лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, миелосупрессии и апластической анемии.

Не следует начинать лечение препаратом при абсолютном числе нейтрофилов менее 500 клеток/мкл или тромбоцитов – менее 25000 клеток/мкл или при гемоглобине менее 8 г/дл (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Больные пожилого и старческого возраста

Поскольку у лиц старческого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир следует назначать строго с учетом функции почек (см. выше).

Дети

Прием препарата противопоказан детям в возрасте до 12 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

Метод приготовления раствора препарата Цимевен

1. Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, вводя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парабены (парагидроксибензоаты), поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.
2. Встряхнуть флакон, чтобы растворить препарат.

Осмотреть приготовленный раствор на предмет наличия механических примесей.

Приготовленный раствор во флаконе устойчив при комнатной температуре в течение 12 часов. Ставить его в холодильник нельзя.

Инструкция по обращению с препаратом

Поскольку ганцикловир считается потенциальным канцерогеном и мутагеном для человека, при обращении с ним нужно соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Необходимо избегать вдыхания или прямого контакта порошка, содержащегося во флаконах, или непосредственного контакта раствора с кожей и слизистыми оболочками. Раствор препарата Цимевен имеет щелочную реакцию (рН 11). При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки это место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза их тщательно промывают простой водой.

Подготовка и введение инфузионного раствора

Из флакона с ганцикловиром (концентрация 50 мг/мл) набирают рассчитанную (с учетом массы тела больного) дозу препарата и добавляют в базовый инфузионный раствор (0.9% раствор хлорида натрия, 5% водный раствор декстрозы, раствор Рингера или Рингер-лактата). Вводить ганцикловир в концентрации более 10 мг/мл не рекомендуется.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими внутривенно вводимыми препаратами.

Поскольку ганцикловир разводится небактериостатической стерильной водой, для уменьшения риска бактериального обсеменения инфузионный раствор нужно использовать в пределах 24 часов после приготовления.

Инфузионный раствор нужно хранить в холодильнике; замораживать его не рекомендуется.

Препарат нельзя вводить внутривенно быстро или струйно!

Избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность. Внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН (около 11) раствора ганцикловира.

Нельзя превышать рекомендуемую дозу, а также менять режим введения или скорость инфузии.

Прием препарата Димиа противопоказан при наличии следующих заболеваний/состояний/факторов риска:

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда и инсульт; продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие выраженного или множественных факторов риска ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или наличие одного из таких серьезных факторов риска, как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия.

• объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией или обширная травма;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• наличие опухолей печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. половых органов и молочной железы, или подозрение на них;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• беременность, в т.ч. предполагаемая;
• период грудного вскармливания;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир или комбинацию этих веществ;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав препарата входит лактозы моногидрат);
• повышенная чувствительность к арахису или сое;
• гиперчувствительность к дроспиренону, этинилэстрадиолу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

В случае выявления или развития впервые какого-либо из этих заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата прием препарата Димиа следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. и препарата Димиа , в каждом случае индивидуально:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий (курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте до 50 лет у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень; неосложненные пороки клапанов сердца; нарушение сердечного ритма);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; а также флебит поверхностных вен);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, гестационный герпес, хорея Сиденхема);
• послеродовый период;
• эпилепсия;
• депрессия.

• абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина меньше 8 г/дл;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или любому другому компоненту препарата.
• из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности.

С осторожностью почечная недостаточность.

Нежелательные реакции, возможные при применении комбинации дроспиренона и этинилэстрадиола, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

* Частота нерегулярных кровотечений уменьшается по мере увеличения длительности приемакомбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.

Дополнительную информацию о ВТЭ и АТЭ, мигрени, раке молочной железы (РМЖ) см. также в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Дополнительная информация

Ниже перечислены серьезные нежелательные реакции, встречающиеся у женщин на фоне приема КОК.

Опухоли

• Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, несколько повышена. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Другие состояния

• у пациенток с гипертриглицеридемией повышен риск панкреатита во время приема КОК;
• повышение АД;
• состояния, развивающиеся или ухудшающиеся во время приема КОК, но их связь не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес; снижение слуха, связанное с отосклерозом;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы;
• нарушения функции печени;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• хлоазма.

Взаимодействие

Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами (индукторы ферментов) может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

ВИЧ-инфицированные пациенты

Клинические побочные эффекты, которые отмечались у ≥2% больных, внутривенно получавших ганцикловир, независимо от их причинно-следственной связи с применением препарата и степени тяжести:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: гипестезия, состояние тревоги.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, боль в животе, дисфагия, кандидоз пищевода.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, пневмоцистная пневмония, кашель с мокротой, застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгии.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкреатининемия;

Дерматологические реакции: зуд.

Прочие: лихорадка, кандидоз, инфекции в месте введения, сепсис, в т.ч. вторичный сепсис, анорексия, инфекция, вызванная Mycobacterium avium complex, боль различной локализации, в т.ч. боль в грудной клетке, бактериемия, воспаление в месте введения.

Больные после трансплантации

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, внутривенно получавших ганцикловир для лечения или профилактики манифестной ЦМВ инфекции после трансплантации костного мозга, независимо от их причинно-следственной связи с применением препарата и степени тяжести:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, тремор, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, снижение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, диспепсия, вздутие живота.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, лейкопения.

Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка.

Дерматологические реакции: эксфолиативный дерматит.

Со стороны органов чувств: кровоизлияние в глаз.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгии.

Лабораторные показатели: повышение концентрации креатинина, активности «печеночных» трансаминаз, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия.

Прочие: поражение слизистых оболочек, лихорадка, дрожь, сепсис, анорексия, отек лица.

Клинические нежелательные явления, которые отмечались у ≥5% больных, получавших внутривенно ганцикловир после пересадки сердца, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата или серьезности:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль (18%), спутанность сознания (5%), периферическая нейропатия (7%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение артериального давления (20%).

Со стороны мочеполовой системы: ухудшение функции почек (14%), почечная недостаточность (12%).

Со стороны обмена веществ и питания: отеки (9%).

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот (5%).

Прочие: инфекции (18%).

Из-за высокой биодоступности внутривенно вводимого ганцикловира нельзя исключить, что при внутривенном введении препарата могут отмечаться такие же нежелательные явления, как и в исследованиях с пероральным приемом ганцикловира.

Для полной характеристики профиля безопасности внутривенно вводимого ганцикловира ниже приводятся соответствующие нежелательные явления, выявленные с большей частотой при пероральном приеме ганцикловира у ВИЧ- инфицированных или пациентов после пересадки органов, независимо от степени их тяжести и причинно-следственной связи с применением препарата. Некоторые нежелательные явления при пероральном приеме ганцикловира могут быть связаны именно с этим способом приема препарата:

Со стороны центральной и периферической нервной системы: депрессия, головокружение, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: вазодилатация (снижение АД, покраснение кожи лица).

Со стороны пищеварительной системы: запор, холангит, метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ и питания: сахарный диабет, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение массы тела.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатическая желтуха.

Дерматологические реакции: усиление потоотделения.

Со стороны органов чувств: амблиопия, нарушения вкуса.

Прочие: асцит, астения, кровотечения, бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание.

Прочие нежелательные явления

Ниже приводятся значимые нежелательные явления, которые не были указаны выше, т.к. не удовлетворяли критериям включения (менее 2%):

Со стороны центральной и периферической нервной системы: возбуждение, судороги, галлюцинации, психоз, расстройство мышления, «кошмарные» сновидения, атаксия, кома, сухость во рту, эйфория, нервозность, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия (в том числе, желудочковая), тромбофлебит глубоких вен, мигрень, флебит.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, недержание кала, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: апластическая анемия, миелосупрессия, эозинофилия; потенциально угрожающие жизни кровотечения на фоне тромбоцитопении; эпизоды инфекций, обусловленные угнетением костного мозга и иммунной системы (местные и системные инфекции и сепсис).

Со стороны мочеполовой системы: учащенное мочеиспускание.

Со стороны костно-мышечной системы: миастенический синдром.

Дерматологические реакции: дерматит, акне, алопеция, простой герпес, крапивница.

Со стороны органов чувств: отслойка сетчатки, нарушения зрения, слепота, снижение слуха, боли в глазном яблоке, глаукома, деструкция стекловидного тела.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности креатинфосфокиназы и ЛДГ в крови, гипогликемия.

Прочие: кахексия, обезвоживание, слабость, тромбоз в месте инъекции, абсцесс в месте инъекции, отек в месте инъекции, боли в месте инъекции, кровоизлияния в месте инъекции, недомогание, реакции фотосенсибилизации.

Опыт пострегистрационного применения препарата

Побочные эффекты, в соответствии со спонтанными сообщениями при применении ганцикловира у ВИЧ- инфицированных пациентов и других больных с ослабленным иммунитетом (например, после трансплантации), для которых нельзя исключить причинно-следственную связь с применением препарата: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин.

В остальном побочные эффекты, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны тем, которые отмечались в клинических исследованиях.

Димиа – комбинированный гормональный контрацептивный препарат с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивных препаратов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменения в эндометрии.

При правильном применении индекс Перля (число беременностей на 100 женщин в год) составляет менее 1. При пропуске приема таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, что снижает риск развития анемии. Применение КОК с более высокой дозой эстрогена (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск развития рака эндометрия и яичников, неизвестно, относится ли это также и к низкодозированным КОК.

Прогестаген дроспиренон, входящий в состав препарата Димиа , обладает слабым антиминералокортикоидным действием. Предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с задержкой жидкости, вызываемой эстрогенами, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром (ПМС). Показана клиническая эффективность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом. Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению симптомов акне (угрей), жирности кожи и волос (себореи). Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого организмом.

Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением концентрации ЛПВП в плазме крови.

Механизм действия

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении цитомегаловируса человека (ЦМВ), вирусов простого герпеса 1-ого и 2-ого типа (Herpes simplex 1 и 2), вируса герпеса человека 6, 7 и 8 типа, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата у больных, инфицированных цитомегаловирусом.

В ЦМВ- инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется под действием вирусной протеинкиназы с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием нескольких клеточных киназ, в результате чего образуется ганцикловиртрифосфат, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, приводящего к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC₅₀), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру основано на определении in vitro: медиана IC₅₀ превышает 1.5 мкг/мл (6.0 мкМ). Устойчивость ЦМВ к ганцикловиру развивается редко (около 1%). Резистентность отмечалась у пациентов со СПИДом и ЦМВ ретинитом, никогда не получавших ганцикловир. В первые 6 месяцев лечения ЦМВ ретинита препаратом Цимевен (в инфузиях или в капсулах) вирусная резистентность определяется у 3-8% больных. Устойчивость вируса отмечалась также у больных, длительно получающих терапию препаратом Цимевен в инфузиях по поводу ЦМВ ретинита. Главный механизм резистентности ЦМВ к ганцикловиру – снижение способности образовывать активный трифосфат. Были описаны устойчивые вирусы, содержащие мутации в гене UL97 ЦМВ, отвечающем за фосфорилирование ганцикловира. Описаны также мутации в гене вирусной ДНК-полимеразы, определяющие вирусную резистентность к ганцикловиру, причем вирусы с этой мутацией могут быть устойчивыми и к другим препаратам, действующим на ЦМВ.

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме дроспиренон быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max дроспиренона в плазме крови составляет около 38 нг/мл и достигается примерно через 1-2 ч после однократного приема.

Биодоступность - 76-85%. Одновременный прием с пищей не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в плазме крови, с T_1/2 соответственно 1.6±0.7 ч и 27.0±7.5 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или с кортикостероид-связывающим глобулином. Всего 3-5% от общей концентрации дроспиренона в плазме крови присутствует в свободном виде. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся V_d дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон активно метаболизируется после приема внутрь. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом цитохрома Р450 CYP3А4.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

Равновесная концентрация

Во время циклового приема максимальная C_ss дроспиренона в плазме крови достигается между 7 и 14 днем приема препарата и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме крови примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), обусловленное соотношением Т_1/2 в терминальной фазе и интервала дозирования.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью. C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови. Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь достигается через 1-2 ч и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма при "первом прохождении" составляет приблизительно 60%. Одновременный прием пищи снижал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных пациенток, тогда как у других подобных изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется T_1/2, составляющим приблизительно 24 ч. Этинилэстрадиол в значительной степени, но неспецифически, связывается с сывороточным альбумином (примерно 98.5%) и вызывает возрастание концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окисленные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла приема препарата, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1.5-2.3 раза.

Всасывание

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ- инфицированным пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24) колеблется от 21.4±3.1 до 26.0±6.06 мкг х час/мл. Максимальная концентрация препарата в плазме (С_max) находилась в диапазоне от 7.59±3.21 и 8.27±1.02 до 9.03±1.42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет 0.5-0.8 л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0.25-5.67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2.5 мг/кг через каждые 8 или 12 часов составляет 24-67% от концентраций в плазме и равна 0.50-0.68 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 1-2%.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1.6 до 5.0 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения - почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89.6±5.0% от внутривенно введенной дозы ганцикловир обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2.64±0.38 до 4.52±2.79 мл/мин/кг, а почечный клиренс – от 2.57±0.69 до 3.48±0.68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101% введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2.73±1.29 до 3.98±1.78 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Заболевания почек

Гемодиализ уменьшает концентрации ганцикловира в плазме после внутривенного и перорального введения в дозах 1.25-5.0 мг/кг примерно на 50%.

При использовании прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа - 3.3-4.5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был ниже (4.0-29.6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удалялся больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50% до 63%.

Пожилые пациенты

Исследований у лиц старше 65 лет не проводилось.

Беременность

Прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата Димиа следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Димиа , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение препарата противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка/

Препарат категории С (по классификации FDA– U.S. FoodandDrugAdministration).

Во время лечения ганцикловиром следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата. Безопасность ганцикловира при беременности у человека не установлена. Назначения препарата беременным женщинам следует избегать, если только потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие после воздействия ганцикловира не изучалось, однако нельзя исключить, что ганцикловир может выводиться с молоком и вызывать серьезные нежелательные реакции у грудного ребенка. Кормящие матери должны быть проинструктированы о необходимости прекратить кормление грудью при приеме препарата Цимевен.

Применение препарата до установления менархе не показано.

Противопоказание: детский возраст до 12 лет.

Эффективность и безопасность ганцикловира у детей, в том числе при врожденной и неонатальной ЦМВ инфекции, не установлены. Из-за вероятности отдаленной канцерогенности и токсического действия на репродуктивную систему, следует проявлять чрезвычайную осторожность. Преимущества лечения должны превосходить возможный риск.

Препарат не показан после наступления менопаузы.

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае усугубления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития ВТЭ и АТЭ (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Повышенный риск развития ВТЭ, связываемый с применением КОК, обусловлен наличием в его составе эстрогена. Лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском ВТЭ. При применении других КОК, таких как комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол, риск развития ВТЭ в 2 раза выше. Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск развития ВТЭ присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Повышение риска отмечается также и при возобновлении применения КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК. Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы ТГВ включают следующее: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание, внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе, чувство тревоги, сильное головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела, внезапно возникшие спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием, внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения, внезапные затруднения при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с приступом судорог или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести, сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной, дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, гортань, руку, желудок; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, чувство тревоги или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием препарата Димиа противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ более 30 кг/м²);
• семейного анамнеза (например, при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии у близких родственников или родителей в возрасте до 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КОК;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургического оперативного вмешательства, обширной тяжелой травмы. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска:

• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Примерно у 9-12 из 10000 женщин, принимающих КОК, содержащих дроспиренон, может развиться ВТЭ в течение года, тогда как для КОК, содержащих левоноргестрел, этот показатель составил около 6 из 10000 женщин.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения "польза-риск", следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния/заболевания может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ), является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы (РМЖ), диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления симптомов депрессии, в т.ч. вскоре после начала приема препарата Димиа .

Клинические исследования показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Существует теоретический риск развития гиперкалиемии у пациенток с нарушением функции почек при исходной концентрации калия на верхней границе нормы, одновременно принимающих лекарственные средства, приводящие к задержке калия в организме. У женщин с повышенным риском развития гиперкалиемии рекомендуется контроль концентрации калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата Димиа .

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД. Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес; снижение слуха, связанное с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не вернутся к норме.

Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на показатели функции печени

При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН было зарегистрировано чаще у пациенток, применяющих этинилэстрадиолсодержащие КОК.

В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией противовирусных препаратов пациентка, принимающая КОК дроспиренон + этинилэстрадиол, должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала лечения. Возобновить прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол можно не раньше чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным действием.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема препарата Димиа необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное медицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что КОК не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: при пропуске содержащих гормоны (белых) таблеток, при рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструального цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное диагностическое обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время приема зеленых таблеток, не содержащих гормоны, может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат принимался согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого препарат принимался нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения "отмены", до продолжения приема препарата следует исключить беременность. Особое значение это имеет для женщин, принимающих сопутствующие препараты с тератогенным действием. И хотя наступление беременности на фоне регулярного приема препарата Димиа маловероятно, при малейшем подозрении на беременность следует выполнить тест на беременность.

Соя

Препарат Димиа , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лецитин соевый. Пациентам с аллергией на арахис и сою не следует принимать данный лекарственный препарат.

Краситель солнечный закат желтый

Таблетки плацебо содержат краситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния приема препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Не выявлено никакого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами при приеме КОК.

Ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием, может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или стойко угнетать сперматогенез (см. разделы «Беременность и период кормления грудью» и «Побочное действие»).

У больных, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Не следует начинать лечение ганцикловиром, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25000 клеток/мкл или гемоглобин меньше 8 г/дл (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Побочное действие»).

В ходе лечения рекомендуется мониторировать число форменных элементов крови, включая число тромбоцитов. У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от КК (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникать судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания и/или кома.

У больных, принимающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в стандартных рекомендованных дозах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При одновременном приеме ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Одновременный прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным или нефротоксичным эффектами, может привести к развитию аддитивной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

У больных, принимающих ганцикловир, могут возникать судорожные припадки, сонливость, головокружение, атаксия, спутанность сознания. Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При развитии этих симптомов пациентам следует отказаться от вождения транспортных средств и работы с машинами и механизмами.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Димиа , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени необходимо продолжить после того как закончен прием содержащих гормоны (белых) таблеток из текущей упаковки, следует пропустить прием не содержащих гормоны (зеленых) таблеток и начинать прием препарата Димиа из новой упаковки.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс действующих веществ комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, бозентан, лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различным влиянием на клиренс действующих веществ комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. При совместном применении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов). Сильные и средней активности ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации эстрогена и/или прогестагена в плазме крови.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние комбинации дроспиренон+ этинилэстрадиол на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1А1 и CYP1А2, а также необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов изофермента CYP1A2 в плазме крови могут возрастать незначительно (например, теофиллина) или умеренно (например, мелатонина и тизанидина).

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без, ассоциируется с повышением активности АЛТ по сравнению с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита С женщин.

Другие формы взаимодействия

У пациенток с нормальной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови.

Одновременное применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. При совместном приеме с данными препаратами концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема контрацептива.

Взаимодействие при внутривенном введении ганцикловира

Степень связывания ганцикловира с белками плазмы составляет всего лишь 1-2%, поэтому взаимодействий, обусловленных вытеснением препаратов из мест связи с белками плазмы, ожидать не следует.

Диданозин: установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме стойко повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг массы тела/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это возрастание нельзя объяснить изменением канальцевой секреции препарата, поскольку процент выведения диданозина повышался. Данное увеличение AUC может быть вызвано либо повышенной биодоступностью, либо уменьшением скорости метаболизма. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, больных следует тщательно наблюдать во избежание токсичности диданозина.

Имипенем/циластатин: у больных, одновременно получавших ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Этот препарат следует назначать в комбинации с препаратом Цимевен только в том случае, предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск развития побочных эффектов.

Микофенолата мофетил (ММФ): одновременное назначение этих препаратов, потенциально конкурирующих при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и ММФ, необходимо соблюдать рекомендации по дозированию ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек (такими как: дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксикарбамид). Следовательно, эти препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, когда предполагаемая польза от лечения препаратом превышает потенциальный риск развития побочных эффектов (см. раздел «Особые указания»).

Данные о передозировке препарата Димиа отсутствуют.

Симптомы: тошнота, рвота, у девочек-подростков при случайном приеме - кровянистые выделения из влагалища до наступления менархе.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

При передозировке в некоторых случаях никаких нежелательных явлений не возникало. У большинства пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений.

Гематологическая токсичность: панцитопения, миелосупрессия, аплазия костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: нарастание гематурии у пациента с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина.

Гастроинтестинальная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Кроме того, одному взрослому пациенту интравитреально был введен избыточный объем раствора ганцикловира для внутривенного введения, после чего у него развилась временная потеря зрения и окклюзия центральной артерии сетчатки вследствие повышения внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для снижения концентрации ганцикловира в плазме при передозировке препарата Цимевен можно применять гемодиализ и гидратацию (см. раздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»). У больных с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами (см. раздел «Особые указания»).