Димиа и Онириа

• контрацепция;
• контрацепция и лечение угревой сыпи (acne vulgaris) средней степени тяжести;
• контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома (ПМС).

Нарушения сна:

• затрудненное засыпание;
• ранние и ночные пробуждения.

Таблетки следует принимать внутрь ежедневно, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды, в порядке, указанном на блистерной упаковке. Таблетки принимают в непрерывном режиме в течение 28 дней по 1 таблетке в сутки. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение "отмены", как правило, начинается на 2-3 день после начала приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток (последний ряд) и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки. Прием таблеток из новой упаковки всегда нужно начинать в один и тот же день недели, а кровотечения "отмены" будут наступать примерно в одни и те же дни каждого месяца.

Как начинать прием препарата Димиа

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивных препаратов в предыдущем месяце

Прием препарата Димиа следует начинать в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения), в этом случае дополнительных мер контрацепции не требуется. Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с других комбинированных контрацептивных препаратов (КОК, контрацептивного вагинального кольца или контрацептивного трансдермального пластыря)

Предпочтительно начать прием препарата Димиа на следующий день после приема последней таблетки, не содержащей гормоны (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке), или на следующий день после приема последней таблетки, содержащей гормоны, из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку). Прием препарата Димиа следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивных препаратов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Женщина может перейти с "мини-пили" на препарат Димиа в любой день (без перерыва); с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном – в день его удаления, с инъекционного контрацептива – в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно после самопроизвольного или медицинского аборта в I триместре беременности. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительных мерах контрацепции.

После родов (при отсутствии грудного вскармливания) или прерывания беременности во II триместре

Начинать прием препарата Димиа следует не ранее 21-28 дня после родов (при отсутствии грудного вскармливания) или после прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре. Если прием начат позднее, необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток препарата Димиа . Однако если половой контакт имел место до начала приема препарата, должна быть исключена беременность или следует дождаться первой менструации.

Прекращение приема препарата Димиа

Прекратить прием препарата можно в любое время. Если женщина не планирует беременность или женщине противопоказана беременность, потому что она принимает потенциально опасные для плода препараты, нужно обсудить с врачом другие методы контрацепции.

Если женщина планирует беременность, рекомендуется прекратить прием препарата и подождать естественного менструального кровотечения, и уже потом пытаться забеременеть. Это поможет более точно рассчитать срок беременности и время родов.

Прием пропущенных таблеток

Пропуск таблеток, не содержащих гормоны (зеленых), из последнего (4-го) ряда блистера можно игнорировать. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления приема таблеток, не содержащих гормоны (зеленых). Следующие рекомендации относятся только к пропуску таблеток, содержащих гормоны (белых).

Если опоздание в приеме препарата составило менее 24 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна как можно скорее принять пропущенную таблетку, а следующие таблетки принимать в обычное время.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 24 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток, тем выше вероятность беременности.

При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1. Прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;
2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

Если опоздание в приеме содержащих гормоны (белых) таблеток составило более 24 ч, необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

При пропуске таблеток в период с 1-го по 7-й день приема. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учесть возможность наступления беременности.

При пропуске таблеток в период с 8-го по 14-й день приема. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала таблетки правильно, необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.

При пропуске таблеток в период с 15-го по 24-й день приема. Риск снижения надежности неизбежен из-за приближающегося периода приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток. Нужно строго придерживаться одного из двух следующих вариантов. При этом, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости применять дополнительные контрацептивные методы. В противном случае женщине необходимо применять первую из следующих схем и дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней:

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся содержащие гормоны (белые) таблетки в упаковке. Все не содержащие гормоны (зеленые) таблетки из последнего ряда следует выбросить и незамедлительно начинать прием таблеток из следующей упаковки. Кровотечение "отмены" маловероятно, пока не закончатся содержащие гормоны (белые) таблетки во второй упаковке, но могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток.
2. Женщина может также прервать прием содержащих гормоны (белых) таблеток из текущей упаковки. Затем она должна принимать не содержащие гормоны (зеленые) таблетки из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начинать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропустила прием содержащих гормоны (белых) таблеток и во время приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток кровотечение "отмены" не наступило, необходимо исключить беременность.

Допускается прием не более двух таблеток в сутки.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры. Если в течение 3-4 ч после приема содержащей гормоны (белой) таблетки была рвота или диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, следует принять дополнительную содержащую гормоны (белую) таблетку.

Отсрочка начала кровотечения "отмены"

Для того, чтобы отсрочить начало кровотечения "отмены", необходимо продолжить дальнейший прием таблеток из следующей упаковки препарата Димиа , пропустив прием зеленых таблеток, не содержащих гормоны, из текущей упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен по желанию на любой срок, пока не закончатся содержащие гормоны (белые) таблетки из второй упаковки, то есть примерно на 3 недели позже обычного.

Если планируется более раннее начало очередного цикла, нужно в любой момент завершить прием содержащих гормоны (белых) таблеток из второй упаковки, выбросить оставшиеся гормоносодержащие таблетки и начинать прием не содержащих гормоны (зеленых) таблеток (максимально в течение 4 дней), а затем начинать прием содержащих гормоны (белых) таблеток из новой упаковки. В этом случае примерно через 2-3 дня после приема последней гормоносодержащей таблетки из предыдущей упаковки должно начаться кровотечение "отмены". На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться "мажущие" выделения и/или "прорывные" маточные кровотечения. Далее регулярный прием препарата Димиа возобновляется после окончания периода приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток.

Как изменять день начала кровотечения "отмены"

Для того чтобы перенести начало кровотечения "отмены" на другой день недели, женщине следует сократить следующий период приема не содержащих гормоны (зеленых) таблеток на желаемое количество дней. Чем короче интервал, тем выше риск, что у нее не будет кровотечения "отмены", и в дальнейшем будут "мажущие" выделения и/или "прорывные" кровотечения во время приема таблеток из следующей упаковки.

Применение у особых категорий пациенток

Девочки-подростки. Препарат Димиа показан только после наступления менархе. Имеющиеся данные не предполагают коррекции дозы у данной группы пациенток.

Пациентки пожилого возраста. Препарат Димиа не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Препарат Димиа противопоказан женщинам с острыми или хроническими заболеваниями печени тяжелой степени, печеночной недостаточностью (до нормализации показателей функции печени).

Пациентки с почечной недостаточностью. Препарат Димиа противопоказан женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с острой почечной недостаточностью.

Флакон снабжен капельницей. 1 мл соответствует 25 каплям, что эквивалентно 10 мг золпидема.

Капли для приема внутрь следует принимать вместе с жидкостью (водой) непосредственно перед сном.

Продолжительность лечения должна быть как можно короче. В среднем, она должна составлять от нескольких дней до двух недель и не должна превышать 4 недели, включая период отмены. Отмена должна проходить с учетом индивидуальных особенностей пациента.

В случае длительного приема препарата для снижения возможности разьшия "рикошетной" бессонницы отмена золпидема должна проводиться постепенно (сначала снижение суточной дозы и затем отмена препарата).

Взрослые

Рекомендованная суточная доза составляет 10 мг (25 капель). Суточная доза золпидема не должна превышать 10 мг.

Прием препарата Димиа противопоказан при наличии следующих заболеваний/состояний/факторов риска:

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда и инсульт; продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие выраженного или множественных факторов риска ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или наличие одного из таких серьезных факторов риска, как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия;
  • тяжелая дислипопротеинемия.

• объемные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией или обширная травма;
• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в настоящее время или в анамнезе;
• печеночная недостаточность, острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• наличие опухолей печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• хроническая почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность;
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. половых органов и молочной железы, или подозрение на них;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• беременность, в т.ч. предполагаемая;
• период грудного вскармливания;
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир или комбинацию этих веществ;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав препарата входит лактозы моногидрат);
• повышенная чувствительность к арахису или сое;
• гиперчувствительность к дроспиренону, этинилэстрадиолу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата.

В случае выявления или развития впервые какого-либо из этих заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения препарата прием препарата Димиа следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. и препарата Димиа , в каждом случае индивидуально:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболий (курение; тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в возрасте до 50 лет у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; контролируемая артериальная гипертензия; мигрень; неосложненные пороки клапанов сердца; нарушение сердечного ритма);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; а также флебит поверхностных вен);
• наследственный ангионевротический отек;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, гестационный герпес, хорея Сиденхема);
• послеродовый период;
• эпилепсия;
• депрессия.

• повышенная чувствительность к золпидему и другим вспомогательным компонентам препарата;
• тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность;
• синдром апноэ во сне;
• тяжелая дыхательная недостаточность;
• I триместр беременности и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, депрессия, алкоголизм, наркомания и другие виды зависимости, II и III триместры беременности, дыхательная недостаточность легкой и средней степени, тяжелая миастения gravis, пациенты с психическими заболеваниями.

Нежелательные реакции, возможные при применении комбинации дроспиренона и этинилэстрадиола, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

* Частота нерегулярных кровотечений уменьшается по мере увеличения длительности приемакомбинации дроспиренон + этинилэстрадиол.

Дополнительную информацию о ВТЭ и АТЭ, мигрени, раке молочной железы (РМЖ) см. также в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Дополнительная информация

Ниже перечислены серьезные нежелательные реакции, встречающиеся у женщин на фоне приема КОК.

Опухоли

• Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, несколько повышена. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

Другие состояния

• у пациенток с гипертриглицеридемией повышен риск панкреатита во время приема КОК;
• повышение АД;
• состояния, развивающиеся или ухудшающиеся во время приема КОК, но их связь не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес; снижение слуха, связанное с отосклерозом;
• у женщин с наследственным ангионевротическим отеком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы;
• нарушения функции печени;
• болезнь Крона, язвенный колит;
• хлоазма.

Взаимодействие

Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами (индукторы ферментов) может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (> 1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна - на основании доступных данных определение частоты возникновения невозможно.

Частота развития большинства побочных эффектов зависит от дозы. Побочные эффекты чаще отмечаются у женщин, чем у мужчин.

Со стороны центральной и периферической нервной системы:

Часто: сонливость, ощущение опьянения, головная боль, головокружение, усиление бессонницы, антероградная амнезия (эффекты амнезии могут ассоциироваться с поведенческими реакциями), риск развития которой увеличивается пропорционально дозе, галлюцинации (в том числе зрительные и слуховые), повышенная возбудимость, «кошмарные» сновидения, эмоциональная лабильность, вертиго, атаксия.

Нечасто: мигрень, парастезии, тремор, спутанность сознания, снижение концентрации внимания (при недостаточности времени сна), раздражительность, эйфория.

Редко: агрессивность, бред, психотические расстройства, сомнамбулизм, неадекватное поведение и другие нарушения в поведении (эти реакции чаще случаются у пожилых людей).

Очень редко: гнев.

Частота неизвестна: дисфория, поведенческие расстройства, лекарственная зависимость (может развиться в том числе и при приеме терапевтических доз), при отмене препарата синдром "отмены" или "рикошетная" бессонница, снижение либидо, привыкание к препарату (снижение седативного и снотворного действия при применении в течение нескольких недель). Большинство побочных эффектов со стороны психики являются парадоксальными реакциям.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: диарея.

Нечасто: тошнота, рвота, абдоминальные боли, дисфагия, метеоризм, икота, гастроэнтерит.

Редко: повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Не очень часто: мышечная слабость, артрит.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки:

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница, повышенная потливость.

Редко: бледность, отек Квинке.

Со стороны органов зрения:

Нечасто: диплопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Нечасто: тахикардия, цереброваскулярные расстройства, повышение и снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия.

Со стороны органов дыхания:

Нечасто: бронхит, кашель, одышка.

Со стороны эндокринной системы:

Нечасто: гипергликемия.

Прочие:

Часто: чувство усталости.

Нечасто: травмы, падения (главным образом у пациентов пожилого возраста), периферические отеки, лихорадка.

При появлении любых нежелательных явлений, не перечисленных в настоящей инструкции по применению, следует обратиться к врачу.

Димиа – комбинированный гормональный контрацептивный препарат с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивных препаратов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, к наиболее важным из которых относятся подавление овуляции и изменения в эндометрии.

При правильном применении индекс Перля (число беременностей на 100 женщин в год) составляет менее 1. При пропуске приема таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, менструальный цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения, что снижает риск развития анемии. Применение КОК с более высокой дозой эстрогена (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск развития рака эндометрия и яичников, неизвестно, относится ли это также и к низкодозированным КОК.

Прогестаген дроспиренон, входящий в состав препарата Димиа , обладает слабым антиминералокортикоидным действием. Предупреждает увеличение массы тела и появление отеков, связанных с задержкой жидкости, вызываемой эстрогенами, что обеспечивает хорошую переносимость препарата. Дроспиренон оказывает положительное воздействие на предменструальный синдром (ПМС). Показана клиническая эффективность комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в облегчении симптомов тяжелой формы ПМС, таких как выраженные психоэмоциональные нарушения, нагрубание молочных желез, головная боль, боль в мышцах и суставах, увеличение массы тела и другие симптомы, ассоциированные с менструальным циклом. Дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью и способствует уменьшению симптомов акне (угрей), жирности кожи и волос (себореи). Это действие дроспиренона подобно действию естественного прогестерона, вырабатываемого организмом.

Дроспиренон не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью. Все это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

В сочетании с этинилэстрадиолом дроспиренон демонстрирует благоприятный эффект на липидный профиль, характеризующийся повышением концентрации ЛПВП в плазме крови.

Золпидем представляет собой снотворное средство, относящееся к группе имидазопиридинов. Отличаясь по структуре от бензодиазепинов, золпидем оказывает седативное действие, при этом анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие выражено незначительно.

Эффект наступает быстро. Золпидем быстро абсорбируется из ЖКТ.

Согласно классификации аллостерические участки комплекса γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), с которыми связываются бензодиазепины, называются со-модулирующими участками или рецепторами. К настоящему времени было идентифицировано три подтипа: ω₁ ω₂ и ω₃. В отличие от бензодиазепинов, которые неселективно связываются и активируют все три подтипа ω-рецепторов, золпидем селективно связывается с ω₁-рецептором, поэтому седативное действие препарата наблюдается при меньших дозах, чем дозы необходимые для развития миорелаксирующего, противосудорожного и анксиолитического эффекта.

ω₁-рецепторы в основном находятся в четвертом слое сенсорной коры больших полушарий, в мозжечке, варолиевом мосте и нижних бугорках четверохолмия. Золпидем показал низкое сродство к ω₂-рецепторам (поясничный отдел позвоночника, гиппокамп) и ω₃-рецепторам (определенные периферические области). Фармакологическое действие золпидема отличается от действия бензодиазепинов. Взаимодействие с ω-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионных каналов хлора.

Укорачивает время засыпания., уменьшает число ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна и улучшает его качество. Удлиняет II стадию сна и стадии глубокого сна (III и IV).

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме дроспиренон быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. C_max дроспиренона в плазме крови составляет около 38 нг/мл и достигается примерно через 1-2 ч после однократного приема.

Биодоступность - 76-85%. Одновременный прием с пищей не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в плазме крови, с T_1/2 соответственно 1.6±0.7 ч и 27.0±7.5 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или с кортикостероид-связывающим глобулином. Всего 3-5% от общей концентрации дроспиренона в плазме крови присутствует в свободном виде. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с белками плазмы крови. Средний кажущийся V_d дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.

Метаболизм

Дроспиренон активно метаболизируется после приема внутрь. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона. Дроспиренон также является субстратом для окислительного метаболизма, катализируемого изоферментом цитохрома Р450 CYP3А4.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон выводится только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении примерно 1.2:1.4. T_1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

Равновесная концентрация

Во время циклового приема максимальная C_ss дроспиренона в плазме крови достигается между 7 и 14 днем приема препарата и составляет приблизительно 70 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в плазме крови примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), обусловленное соотношением Т_1/2 в терминальной фазе и интервала дозирования.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Пациентки с почечной недостаточностью. C_ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови. Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетика дроспиренона не изучалась у пациенток с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови после однократного приема внутрь достигается через 1-2 ч и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма при "первом прохождении" составляет приблизительно 60%. Одновременный прием пищи снижал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных пациенток, тогда как у других подобных изменений не отмечалось.

Распределение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется T_1/2, составляющим приблизительно 24 ч. Этинилэстрадиол в значительной степени, но неспецифически, связывается с сывороточным альбумином (примерно 98.5%) и вызывает возрастание концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному первичному метаболизму в кишечнике и печени. Этинилэстрадиол и его окисленные метаболиты первично конъюгированы с глюкуронидами или сульфатом. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла приема препарата, причем концентрация этинилэстрадиола в плазме крови увеличивается примерно в 1.5-2.3 раза.

После приема дозы 5 мг и 10 мг C_max составляют соответственно 59 иг/мл и 121 нг/мл, ТC_max от 0,5-3 ч (среднее ТC_max 1,6 ч).

При наличии еды в желудке всасывание золпидема слегка замедляется. Для ускорения наступления сна золпидем не следует принимать одновременно или непосредственно после приема пищи. Фармакокинетика золпидема остается неизменной в течение нескольких недель применения.

Биодоступность золпидема достигает 70 %, связь с белками плазмы - 92 %.

Существует линейная зависимость между дозой препарата и концентрацией золпидема в плазме.

Метаболизируется в печени с образованием трех неактивных метаболитов, которые выводятся почками (около 60%) и через кишечник (около 40%).

T_1/2 золпидема составляет от 0,7-3,5 ч (в среднем около 2,4 ч).

Общий клиренс золпидема составляет 0,26 л/ч/кг, объем распределения 0,54 л/кг.

Не индуцирует микросомальные ферменты печени. Не кумулирует.

У лиц пожилого возраста клиренс в плазме крови может снижаться без существенного увеличения T_1/2, (в среднем 3 ч), при этом C_max увеличивается на 50 %. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс увеличивается незначительно. У пациентов с печеночной недостаточностью увеличивается биодоступность, T_1/2 возрастает до 10 ч.

Беременность

Прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата Димиа следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Димиа , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому применение препарата противопоказано до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и оказывать влияние на здоровье ребенка/

Препарат Онириа противопоказан в I триместре беременности. В случае необходимости назначения препарата Онириа во II и III триместрах беременности следует тщательно оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода и новорожденного. В исследованиях на животных не выявлено тератогенного и эмбриотоксического действия препарата.

Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае планируемой или наступившей беременности, а во время лечения препаратом Онириа пациентки должны применять надежные методы контрацепции.

В случае приема золпидема в конце беременности или во время родов (даже в низких дозах) возможно развитие у новорожденного гипотермии, преходящего угнетения дыхания или апноэ, аксиальной гипотонии, снижения артериального давления, а также нарушений сосания.

Кроме того, у детей, рожденных матерями, которые в конце беременности длительно принимали седативные/снотворные препараты, может сформироваться физическая зависимость, и имеется риск развития синдрома «отмены» в постнатальном периоде. Золпидем проникает в грудное молоко, поэтому противопоказан к применению в период грудного вскармливания. При необходимости применения препарата Онириа в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение препарата до установления менархе не показано.

Препарат не показан после наступления менопаузы.

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Если какие-либо из состояний, заболеваний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КОК, в т.ч. комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до начала приема препарата. В случае усугубления, усиления или первого проявления любого из этих состояний, заболеваний или факторов риска, женщина должна проконсультироваться со своим врачом для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития ВТЭ и АТЭ (таких как ТГВ, ТЭЛА, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения). Данные заболевания отмечаются редко.

Повышенный риск развития ВТЭ, связываемый с применением КОК, обусловлен наличием в его составе эстрогена. Лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связаны с самым низким риском ВТЭ. При применении других КОК, таких как комбинация дроспиренон + этинилэстрадиол, риск развития ВТЭ в 2 раза выше. Выбор в пользу КОК с более высоким риском развития ВТЭ может быть сделан только после консультации с женщиной, позволяющей убедиться, что она полностью понимает риск ВТЭ, связанный с приемом данного контрацептива, влияние препарата на существующие у нее факторы риска и то, что риск развития ВТЭ максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск развития ВТЭ присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Повышение риска отмечается также и при возобновлении применения КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

ВТЭ может оказаться жизнеугрожающей или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).

ВТЭ, проявляющаяся как ТГВ или ТЭЛА, может произойти при применении любых КОК. Крайне редко при применении КОК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, печеночных, брыжеечных, почечных, мозговых вен и артерий или сосудов сетчатки глаза.

Симптомы ТГВ включают следующее: односторонний отек нижней конечности или вдоль вены на нижней конечности, боль или дискомфорт в нижней конечности только в вертикальном положении или при ходьбе, локальное повышение температуры в пораженной нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов на нижней конечности.

Симптомы ТЭЛА: затрудненное или учащенное дыхание, внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканием, острая боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе, чувство тревоги, сильное головокружение, учащенное или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть истолкованы неверно как признаки других более часто встречающихся и менее тяжелых состояний/заболеваний (например, инфекция дыхательных путей).

АТЭ может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда.

Симптомы инсульта: внезапная слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела, внезапно возникшие спутанность сознания, проблемы с речью и пониманием, внезапная одно- или двухсторонняя потеря зрения, внезапные затруднения при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или координации движений, внезапная, тяжелая или продолжительная головная боль без видимой причины, потеря сознания или обморок с приступом судорог или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отечность и незначительная синюшность конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда включают: боль, дискомфорт, чувство давления, тяжести, сжатия или распирания в груди, в руке или за грудиной, дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, гортань, руку, желудок; холодный пот, тошнота, рвота или головокружение, сильная слабость, чувство тревоги или одышка; учащенное или нерегулярное сердцебиение.

АТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу.

У женщин с сочетанием нескольких факторов риска или высокой выраженностью одного из них следует рассматривать возможность их взаимоусиления. В подобных случаях степень повышения риска может оказаться более высокой, чем при простом суммировании факторов. В этом случае прием препарата Димиа противопоказан (см. раздел "Противопоказания").

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• ожирения (ИМТ более 30 кг/м²);
• семейного анамнеза (например, при наличии в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии у близких родственников или родителей в возрасте до 50 лет). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КОК;
• в случае длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях, в области таза или нейрохирургического оперативного вмешательства, обширной тяжелой травмы. В этих ситуациях следует прекратить прием КОК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять его в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 ч) может также являться фактором риска развития ВТЭ, особенно при наличии других факторов риска:

• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Примерно у 9-12 из 10000 женщин, принимающих КОК, содержащих дроспиренон, может развиться ВТЭ в течение года, тогда как для КОК, содержащих левоноргестрел, этот показатель составил около 6 из 10000 женщин.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и тромбофлебита поверхностных вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КОК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относится следующее: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения "польза-риск", следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния/заболевания может уменьшить связанный с ним риск тромбоза.

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ), является персистирующая папилломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развития РШМ при длительном применении КОК. Однако связь с приемом КОК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны со скринингом на предмет патологии шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции, большее количество половых партнеров).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы (РМЖ), диагностированного у женщин, принимающих КОК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

В редких случаях на фоне применения КОК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Подавленное настроение и депрессия являются общеизвестными нежелательными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезной и является широко известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует обратиться к своему врачу в случае возникновения перепадов настроения и появления симптомов депрессии, в т.ч. вскоре после начала приема препарата Димиа .

Клинические исследования показали отсутствие влияния дроспиренона на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Существует теоретический риск развития гиперкалиемии у пациенток с нарушением функции почек при исходной концентрации калия на верхней границе нормы, одновременно принимающих лекарственные средства, приводящие к задержке калия в организме. У женщин с повышенным риском развития гиперкалиемии рекомендуется контроль концентрации калия в плазме крови во время первого цикла приема препарата Димиа .

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличием этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КОК.

Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимые повышения отмечались редко. Тем не менее, если во время приема КОК развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КОК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД. Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме КОК, но их связь с приемом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; гестационный герпес; снижение слуха, связанное с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КОК до тех пор, пока показатели функциональных проб печени не вернутся к норме.

Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КОК.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КОК (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться во время приема КОК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КОК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Влияние на показатели функции печени

При проведении клинических исследований с участием пациенток, получающих курс терапии вирусного гепатита С (комбинацию лекарственных препаратов, содержащих омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без) повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН было зарегистрировано чаще у пациенток, применяющих этинилэстрадиолсодержащие КОК.

В случае необходимости проведения курса терапии данной комбинацией противовирусных препаратов пациентка, принимающая КОК дроспиренон + этинилэстрадиол, должна быть переведена на альтернативные методы контрацепции (негормональные или контрацептивы, содержащие только гестаген) до начала лечения. Возобновить прием комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол можно не раньше чем через 2 недели после окончания курса терапии противовирусными препаратами.

Лабораторные тесты

Прием КОК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме крови, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным действием.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением приема препарата Димиа необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное медицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (включая обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев.

Следует предупредить женщину, что КОК не предохраняют от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена в следующих случаях: при пропуске содержащих гормоны (белых) таблеток, при рвоте и диарее или в результате лекарственного взаимодействия.

Недостаточный контроль менструального цикла

На фоне приема КОК могут отмечаться нерегулярные кровотечения ("мажущие" кровянистые выделения и/или "прорывные" кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла приема препарата.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное диагностическое обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин во время приема зеленых таблеток, не содержащих гормоны, может не развиться кровотечение "отмены". Если препарат принимался согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого препарат принимался нерегулярно, или если отсутствуют подряд два кровотечения "отмены", до продолжения приема препарата следует исключить беременность. Особое значение это имеет для женщин, принимающих сопутствующие препараты с тератогенным действием. И хотя наступление беременности на фоне регулярного приема препарата Димиа маловероятно, при малейшем подозрении на беременность следует выполнить тест на беременность.

Соя

Препарат Димиа , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лецитин соевый. Пациентам с аллергией на арахис и сою не следует принимать данный лекарственный препарат.

Краситель солнечный закат желтый

Таблетки плацебо содержат краситель солнечный закат желтый, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния приема препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Не выявлено никакого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами при приеме КОК.

Во всех случаях перед назначением снотворного следует устанавливать причину нарушений сна и проводить коррекцию (в том числе и медикаментозную) лежащих в их основе причин. Сохранение бессонницы в течение 7-14 дней лечения указывает на наличие первичных психических расстройств и/или нарушений со стороны нервной системы. Поэтому для выявления этих нарушений необходимо регулярно проводить переоценку состояния пациента.

Психические заболевания

Снотворные, такие как золпидем, не рекомендуются в качестве основного лечения при психических заболеваниях.

Депрессия

Применение золпидема у пациентов с симптомами депрессии, как и других препаратов с седативным/снотворным действием, требует соблюдения особой осторожности. Таким пациентам должно проводиться лечение депрессии и не следует назначать бензодиазепины и близкие им по эффектам препараты в монотерапии в связи с тем, что эти препараты могут маскировать симптомы депрессии, которая на их фоне может продолжать развиваться с сохранением или усилением суицидальных тенденций. В связи с тем, что причиной бессонницы может быть депрессия, то в случае сохранения упорной бессонницы следует проводить повторную оценку психического состояния пациента с целью выявления возможной депрессии.

Амнезия

Седативные/снотворные препараты, такие как золпидем, могут вызвать антероградную амнезию. Это состояние наиболее часто наблюдается через несколько часов после приема препарата и поэтому для снижения риска его развития, пациенты должны иметь условия для непрерывного 8-часового сна.

Психические и «парадоксальные» реакции

Как известно при применении седативных/снотворных, в т.ч. и золпидема, могут возникать следующие состояния: усиление бессонницы, ночные кошмары, ажитация, нервозность, бред, галлюцинации, спутанность сознания и ониризм, психотические симптомы, расторможенность с импульсивностью, эйфория, повышенная возбудимость, антероградная амнезия, повышенная внушаемость, агрессивность.

Эти реакции могут сопровождаться следующими потенциально опасными для пациента или окружающих поведенческими расстройствами: необычным для пациента поведением с явлениями автоматизма, аутоагрессией или агрессией по отношению к окружающим, с последующей амнезией.

При возникновении этих эффектов прием золпидема должен быть прекращен. Вероятность возникновения этих эффектов выше у пациентов пожилого возраста.

Сомнамбулизм и связанное с ним сложное поведение

У некоторых лиц бензодиазепины и близкие им препараты могут вызывать синдром комбинированных расстройств сознания, поведения и памяти разной степени выраженности. У пациентов, получающих золпидем, наблюдалось хождение во сне и другое связанное с ним сложное поведение: управление автомобилем в полусонном состоянии, приготовление и прием пищи, звонки по телефону, совершение полового акта при неполном пробуждении с амнезией этих действий. Прием алкоголя и других препаратов с угнетающим ЦНС действием совместно с золпидемом, а также прием золпидема в дозах, превышающих рекомендованную дозу, по-видимому, увеличивает риск возникновения такого поведения. Если пациент сообщает о эпизоде(ах) такого поведения прием препарата Онириа следует прекратить.

Привыкание

После курсового приема в течение нескольких недель седативных/снотворных препаратов, подобных золпидему, возможно некоторое снижение их седативного и снотворного эффектов.

Формирование зависимости

Применение бензодиазепинов и близких им по эффектам препаратов, особенно продолжительное, может привести к формированию физической и/или психической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается при увеличении дозы препарата и продолжительности лечения, он также выше у пациентов с алкоголизмом или злоупотреблением другими лекарственными препаратами и нелекарственными веществами в анамнезе. Такие пациенты при получении снотворных должны находиться под особенно тщательным наблюдением.

Однако зависимость может возникать и при применении терапевтических доз и/или у пациентов без индивидуальных факторов риска.

При применении препарата Онириа в терапевтических дозах зависимости от препарата наблюдается крайне редко.

В случае возникновения зависимости от препарата Онириа при прекращении его приема возможно развитие синдрома "отмены", часто встречающимися симптомами которого являются: бессонница головная боль и миалгия, дисфория, тревога, напряженность мышц и раздражительность. Реже (в более тяжелых случаях синдрома "отмены") наблюдаются ажитация или даже эпизоды спутанности сознания, дереализация, деперсонализация, онемение и парестезия конечностей, чрезмерная чувствительность к свету, шуму, физическому контакту, галлюцинации и судороги.

Синдром "отмены" может наблюдаться в течение нескольких дней после прекращения лечения препаратом Онириа. При приеме золпидема (как и других бензодиазепинов короткого действия) возможно возникновения симптомов синдрома "отмены" в интервале между двумя приемами, особенно в высоких дозах.

Вне зависимости от показаний к применению комбинация золпидема с бензодиазепинами увеличивает риск развития зависимости. Имеются сообщения о случаях злоупотребления препаратом.

"Рикошетная" бессонница

Преходящий синдром при отмене лечения снотворными в виде возвращения бессонницы в усиленной форме. Он может сочетаться с другими реакциями, включая изменения настроения, беспокойство и дисфорию. Важно, чтобы пациент был предупрежден о возможности феномена «рикошета», что уменьшит тревогу по поводу возникновения таких симптомов при прекращении приема препарата.

Риск кумуляции

Бензодиазепины и родственные соединения остаются в организме в течение приблизительно пяти периодов полувыведения. У пациентов пожилого возраста или у пациентов с недостаточностью функции печени возможно значительное увеличение T_1/2, что может приводить к кумуляции золпидема при его повторном приеме. Исходя из особенностей фармакокинетики золпидема, при почечной недостаточности кумуляция не ожидается.

Применение у пациентов пожилого возраста

При назначении бензодиазепинов и родственных им соединений пациентам пожилого возраста необходимо соблюдать осторожность в связи с опасностью развития седативного и/или миорелаксирующего эффектов, которые могут привести к падениям с серьезными последствиями.

Пациентов следует всегда предупреждать о рекомендованной продолжительности лечения, которая определяется видом бессонницы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Онириа необходимо соблюдать осторожность при управлении транспоргными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Если после приема препарата Онириа продолжительность сна не была достаточной, то возрастает риск нарушений психомоторных реакций, что может представлять дополнительную опасность при управлении транспортом и занятии другими потенциально опасными видами деятельности.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию дроспиренон + этинилэстрадиол

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к "прорывным" маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочная терапия

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Димиа , рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если применение препарата-индуктора микросомальных ферментов печени необходимо продолжить после того как закончен прием содержащих гормоны (белых) таблеток из текущей упаковки, следует пропустить прием не содержащих гормоны (зеленых) таблеток и начинать прием препарата Димиа из новой упаковки.

Долгосрочная терапия

Женщинам, длительно принимающим препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, рекомендуется использовать другой надежный негормональный метод контрацепции.

Вещества, увеличивающие клиренс действующих веществ комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов): фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, бозентан, лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренз) и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различным влиянием на клиренс действующих веществ комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол. При совместном применении комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически значимо.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов). Сильные и средней активности ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как противогрибковые препараты из группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, антибиотики группы макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации эстрогена и/или прогестагена в плазме крови.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сут при совместном приеме с КОК, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола, повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза соответственно.

Влияние комбинации дроспиренон+ этинилэстрадиол на другие лекарственные препараты

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать изоферменты цитохрома Р450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором изоферментов CYP2C19, CYP1А1 и CYP1А2, а также необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как концентрации субстратов изофермента CYP1A2 в плазме крови могут возрастать незначительно (например, теофиллина) или умеренно (например, мелатонина и тизанидина).

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременное применение этинилэстрадиолсодержащих препаратов с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир, дасабувир в сочетании с рибавирином или без, ассоциируется с повышением активности АЛТ по сравнению с ВГН у здоровых и инфицированных вирусом гепатита С женщин.

Другие формы взаимодействия

У пациенток с нормальной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови.

Одновременное применение комбинации дроспиренон + этинилэстрадиол с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. При совместном приеме с данными препаратами концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема контрацептива.

Перед приемом препарата пациент должен сообщить врачу о всех лекарственных препаратах, которые он принимает, включая отпускаемые без рецепта.

Не рекомендуемые комбинации: этанол усиливает седативное действие золпидема.

Комбинации, требующие осторожности при применении: лекарственные средства (ЛС), угнетающие ЦНС (нейролептики, барбитураты, другие снотворные средства, анксиолитики/седативные, антидепрессанты с седативным действием, наркотические анальгетики, противокашлевые средства центрального действия), противоэпилептические средства, ЛС для общей анестезии, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов с седативным эффектом, гипотензивные средства центрального действия; баклофен; талидомид; пизотифен - усиление угнетающего действия на ЦНС и риск угнетения дыхания. Бупренорфин - риск угнетения дыхания.

Кетоконазол (мощный ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки, а также ритонавир увеличивают T_1/2, площадь под кривой "концентрация-время" и снижают клиренс золпидема (возможно усиление седативного действия золпидема).

Итраконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) - незначительное, клинически незначимое изменение фармакокинетики и фармакодинамики золпидема.

Взаимодействия, которые следует принимать во внимание:

Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4) ускоряет метаболизм, снижает концентрацию и, как следствие, эффективность золпидема.

Флумазенил устраняет снотворное действие золпидема.

Данные о передозировке препарата Димиа отсутствуют.

Симптомы: тошнота, рвота, у девочек-подростков при случайном приеме - кровянистые выделения из влагалища до наступления менархе.

Лечение: специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

При случайной передозировке препаратом Онириа следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы в основном обусловлены угнетением ЦНС: возможны нарушения сознания от легких форм (спутанность сознания, заторможенность) до тяжелых (вплоть до комы), атаксия, снижение артериального давления, угнетение дыхания, опасное для жизни пациента.

Лечение: если после приема чрезмерной дозы прошло менее 1 ч и пациент находится в сознании, следует попытаться вызвать рвоту. При невозможности вызвать рвоту или в случае бессознательного состояния пациента рекомендуется проведение промывания желудка. Если после случайного или преднамеренного приема чрезмерной дозы препарата, прошло более 1 ч, пациенту следует дать принять внутрь или ввести через зонд (при бессознательном состоянии) активированный уголь для уменьшения абсорбции золпидема.

При передозировке проводится симптоматическая терапия (в условиях стационара) и лечение, направленное на поддержание основных функций организма, в частности функций дыхания и сердечно-сосудистой системы.

Седативные лекарственные средства не следует применять после передозировки золпидемом, даже при возникновении ажитации.

В случае тяжелой передозировки для дифференциальной диагностики и/или лечения следует рассмотреть вопрос о введении флумазенила в условиях стационара (антагонист бензодиазепиновых рецепторов), однако следует помнить, что подавление бензодиазепиновых рецепторов может вызвать неврологические нарушения (судороги), особенно у больных эпилепсией. Золпидем не выводится с помощью гемодиализа.