Димиста и Иринэкс

Применяют интраназально 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность, детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период лактации (грудного вскармливания), тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, очень редко - головокружение, сонливость, вялость.

Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия (извращение вкуса), обычно вследствие неправильного применения, а именно чрезмерного наклона головы назад во время приема; очень редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, катаракта.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - носовое кровотечение, дискомфорт в носу (жжение, зуд), чихание, сухость слизистой оболочки полости носа, кашель, сухость в горле, раздражение горла; очень редко - перфорации носовой перегородки, эрозии слизистой оболочки полости носа; неприятный запах.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту; очень редко - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - сыпь, зуд, крапивница.

Общие реакции: очень редко - утомляемость, слабость.

При применении интраназальных ГКС возможно развитие системных побочных эффектов, особенно при длительном применении в высоких дозах. Эти эффекты намного менее выражены, чем при пероральном приеме ГКС. Возможные системные побочные эффекты могут включать: синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей, развитие остеопороза при длительном применении.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, отек и крапивницу.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: риск развития артериальной гипертензии.

Со стороны пищеварительной системы: запор.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечный спазм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд.

Комбинированное лекарственное средство с противоаллергическим и противовоспалительным действием для местного применения.

Азеластин - блокатор гистаминовых H₁-рецепторов, производное фталазинона. Оказывает антигистаминное, противоаллергическое и мембраностабилизирующее действие, снижает проницаемость капилляров и экссудацию, ингибирует высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток (гистамин, серотонин, лейкотриены, фактор, активирующий тромбоциты и др.), вызывающих бронхоспазм и способствующих развитию ранней и поздней стадии аллергических реакций и воспаления.

Флутиказон - синтетический трифторированный ГКС, обладает высоким сродством к рецепторам глюкокортикоидов, проявляет мощное противовоспалительное действие, которое по интенсивности в 3-5 раз превышает дексаметазон.

Эренумаб – это человеческое моноклональное антитело, являющееся антагонистом рецептора CGRP, и не обладает значимой фармакологической активностью в отношении рецепторов адреномедуллина, кальцитонина и амилина, а также агонистической активностью в отношении рецептора CGRP.

CGRP – это нейропептид, модулирующий передачу ноцицептивных сигналов, и вазодилататор, связанный с патофизиологией мигрени. Показано, что в отличие от других нейропептидов, концентрация CGRP значительно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после его разрешения. Внутривенное (в/в) введение CGRP вызывает у пациентов мигренеподобную головную боль, из чего можно предположить, что CGRP может являться причиной возникновения мигрени. Рецептор к CGRP локализуется на участках, имеющих отношение к патофизиологии мигрени. Препарат является мощным и специфичным конкурентом CGRP за связывание с рецептором и тем самым подавляет его действие на рецептор.

Азеластин метаболизируется до А-дезметилазеластина при участии главным образом CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19.

Выведение флутиказона пропионата носит линейный характер в диапазоне доз от 250 до 1000 мкг и характеризуется высоким значением плазменного клиренса (1.1 л/мин). C_max в плазме снижается приблизительно на 98% в течение 3-4 ч, и только при очень низких концентрациях в плазме наблюдается конечный T_1/2 7.8 ч. Почечный клиренс флутиказона пропионата незначителен (менее 0.2%), а неактивного метаболита - карбоновой кислоты - менее 5%. Флутиказона пропионат и его метаболиты в основном выводятся с желчью через кишечник.

После однократного применения T_{1/ 2}азеластина из плазмы крови составляет приблизительно 20-25 ч и около 45 ч для его терапевтически активного метаболита N- дезметилазеластина. Выведение происходит преимущественно через кишечник. Длительное выведение небольших количеств через кишечник свидетельствует о возможности существования кишечно-печеночной циркуляции.

После интраназального введения флутиказона пропионата (200 мкг/сут) C_max составляет 0.017 нг/мл. Всасывание со слизистой оболочки носовой полости незначительно из-за низкой растворимости активного вещества в воде, а большая часть дозы, вероятно, проглатывается. При пероральном введении всасывается менее 1% введенной дозы, что связано с медленным всасыванием и активным метаболизмом сразу после проглатывания. Таким образом, общее системное всасывание, представляющее совокупность всасывания со слизистой оболочки носовой полости и всасывания при проглатывании, является незначительным.

После повторного введения суточной дозы 0.56 мг азеластина гидрохлорида (соответствующей введению одной дозы в каждый носовой ход дважды в день) C_max в плазме составляла 0.027 нг/мл у здоровых добровольцев. Уровень активного метаболита N- десметилазеластина находился на уровне нижнего порога определения или ниже (0.12 нг/мл).
У пациентов с аллергическим ринитом после введения суточной дозы 0.56 мг азеластина гидрохлорида (две дозы в носовой ход 1 раз/сут) концентрация азеластина в плазме через 2 ч после введения составляла около 0.65 нг/мл. Удвоение суточной дозы до 0.12 мг азеластина гидрохлорида (два впрыскивания в каждый носовой ход 2 раза/сут) приводило к повышению концентрации азеластина в плазме до 1.09 нг/мл, что свидетельствует о пропорциональном увеличении концентрации в зависимости от дозы.

Флутиказона пропионат обладает большим V_d в равновесном состоянии (приблизительно 318 л). Связывание с белками плазмы составляет 91%. V_d азеластина указывает на преимущественное распределение в периферических тканях. Связывание с белками плазмы составляет 80-90%. Оба вещества имеют широкое терапевтическое окно.

Флутиказона пропионат быстро выводится из системного кровотока, преимущественно за счет метаболизма в печени с образованием неактивного метаболита - карбоновой кислоты посредством изофермента CYP3A4. Метаболизм проглоченной фракции флутиказона пропионата при "первом прохождении" через печень происходит таким же образом.

Характеризуется нелинейной кинетикой, что обусловлено его связыванием с рецептором CGRP. У здоровых добровольцев, которым подкожно (п/к) вводили препарат в дозе 70 мг или 140 мг, среднее значение С_max составляло соответственно 6.1 мкг/мл и 15.8 мкг/мл (стандартное отклонение [SD]) 2.1 мкг/мл и 4.8 мкг/мл), а среднее значение площади под кривой “концентрация-время” (AUC_last – 159 сут×мкг/мл и 505 сут×мкг/мл (SD 58 сут×мкг/мл и 139 сут×мкг/мл) соответственно.

У пациентов, получавших препарат в дозе 70 мг или 140 мг п/к каждые 4 недели, C_min в сыворотке крови со временем увеличивалась менее чем в 2 раза (C_min [SD] 5.7 [3.1] и 6.2 [2.9] мкг/мл для пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших 70 мг, соответственно, C_min [SD] 12.8 [6.53] и 14.9 [6.45] мкг/мл для пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших 140 мг, соответственно) и достигала равновесного состояния через 12 недель после начала лечения. Эффективный T_1/2 составляет 28 дней.

У здоровых добровольцев взрослого возраста, получавших однократную п/к инъекцию в дозе 70 мг или 140 мг, медиана С_max в плазме крови достигалась приблизительно через 6 дней, а расчетная абсолютная биодоступность составляла 82%.

После однократного в/в введения в дозе 140 мг средний объем распределения в терминальной фазе выведения (V_z) составлял около 3.86 л (SD = 0.77).

Выведение описывается двухфазной кривой. При низких концентрациях выведение происходит преимущественно за счет насыщаемого связывания с мишенью (рецептором CGRP), в то время как при более высоких концентрациях – преимущественно за счет неспецифического ненасыщаемого протеолиза.

При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применение возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

В отдельных случаях алкоголь и седативные препараты могут усиливать усталость, головокружение или слабость на фоне приема данной комбинации.

С осторожностью следует применять флутиказон у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства, являющиеся ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, ингибиторы протеазы, такие как ритонавир). При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев на фоне интраназального применения флутиказона пропионата введение 100 мг ритонавира 2 раза/сут приводило к повышению концентрации флутиказона пропионата в плазме крови в несколько сотен раз. При пострегистрационном применении сообщалось о случаях появления клинически значимого взаимодействия у пациентов, получающих флутиказона пропионат и ритонавир, приводящих к системным эффектам, включающим синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников.

Ингибиторы изофермента CYP3А4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) или незначительное (кетоконазол) повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови, которое не влечет за собой сколько-нибудь заметного снижения концентраций сывороточного кортизола. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3А4 и флутиказона пропионата ввиду возможного повышения плазменной концентрации последнего.