Динамико и Трамацета

• лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Эффективен только при сексуальной стимуляции.

• симптоматическое лечение болевого синдрома (средней и сильной интенсивности различной этиологии, в т.ч. воспалительного, травматического, сосудистого происхождения);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или терапевтических мероприятий.

Внутрь, примерно за 1 час до планируемой сексуальной активности. Пленку извлекают из саше (пакета) сухими руками, сразу же помещают на язык и держат до полного растворения, затем проглатывают. При приеме во время еды начало действия препарата ДИНАМИКО ФОРВАРД может задерживаться по сравнению с приемом препарата натощак.

Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг. С учетом эффективности и переносимости доза препарата ДИНАМИКО ФОРВАРД может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг (в этом случае следует применять другую лекарственную форму - с дозировкой 25 мг). Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая частота применения - 1 раз/сут.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью начальная доза составляет 25 мг (в этом случае следует применять другую лекарственную форму - с дозировкой 25 мг). При хорошей переносимости применяют препарат ДИНАМИКО ФОРВАРД в дозе 50 или 100 мг.

При одновременном применении с другими лекарственными препаратами, в т.ч.:

• с ингибиторами изофермента CYP3A4 - начальная доза 25 мг (в этом случае следует применять другую лекарственную форму - с дозировкой 25 мг). При хорошей переносимости применяют препарат ДИНАМИКО ФОРВАРД в дозе 50 или 100 мг.
• с альфа-адреноблокаторами прием препарата начинают только после достижения стабильности гемодинамических показателей. Начальная доза 25 мг (следует применять другую лекарственную форму - с дозировкой 25 мг). При хорошей переносимости применяют препарат ДИНАМИКО ФОРВАРД в дозе 50 или 100 мг.

Внутрь, независимо от приема пищи, проглатывают целиком (нельзя разламывать или жевать), запивая жидкостью.

Режим дозирования и продолжительность лечения подбираются индивидуально в зависимости от выраженности болевого синдрома. Для взрослых и детей старше 14 лет рекомендованная начальная разовая доза - 1-2 капсулы с интервалом между приемами препарата - не менее 6 ч. Максимальная суточная доза - 8 капсул (300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола).

У пожилых пациентов (в возрасте 75 лет и старше) могут быть использованы обычные дозы. Однако в связи с возможностью замедленного выведения, интервал между приемами препарата может быть увеличен. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) интервал между приемом должен составлять не менее 12 ч. Так как трамадол очень медленно выводится при проведении гемодиализа или гемофильтрации. применение препарата после сеанса диализа для поддержания анальгезирующего действия не требуется.

При умеренном нарушении функции печени следует увеличивать интервал между приемами препарата.

• повышенная чувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препарата;
• одновременный прием донаторов оксида азота или органических нитратов или нитратов в любых лекарственных формах;
• одновременный прием ритонавира;
• пациентам, для которых сексуальная активность нежелательна, в т.ч. с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, тяжелая сердечная недостаточность, угрожающие жизни аритмии; совместное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (т.к. это может приводить к симптоматической артериальной гипотензии);
• артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.), артериальная гипертензия (АД более 170/100 мм рт. ст.), недавно перенесенные нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда;
• пациентам с потерей зрения на один глаз вследствие передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза (независимо от того, произошло ли это вследствие приема ингибитора ФДЭ5 или нет);
• наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, в т.ч. пигментный ретинит (меньшая часть таких пациентов имеет генетическое заболевание ФДЭ сетчатки);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• женский пол;
• возраст до 18 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• безопасность и эффективность силденафиала при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони); заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия); заболевания, сопровождающиеся кровотечением; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; нарушения функции печени; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); пациенты с эпизодом развития передней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва в анамнезе; одновременный прием альфа-адреноблокаторов.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением центральной нервной системы (в т.ч. острая интоксикация алкоголем или лекарственными средствами, снотворными, наркотическими анальгетиками и психотропными препаратами);
• одновременный прием ингибиторов МАО (и в течение 2 недель после их отмены);
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая терапией;
• синдром "отмены" наркотических ЛС;
• детский возраст до 14 лет;
• беременность, период лактации.

С осторожностью:

• черепно-мозговая травма, внутричерепная гипертензия;
• склонность к судорожному синдрому (у пациентов, больных эпилепсией, контролируемой терапевтически, препарат может применяться только по жизненным показаниям);
• шок, спутанность сознания неизвестной этиологии, нарушение респираторной функции;
• одновременное применение психотропных и других болеутоляющих средств центрального действия, средств местной анестезии;
• применение перед общей анестезией;
• заболевания желчевыводящих путей; доброкачественные гипербилирубинемии, вирусный гепатит, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• алкогольное поражение печени, алкоголизм, наркомания;
• печеночная и почечная (КК менее 10-30 мл/мин) недостаточность средней степени тяжести;
• на фоне болей в брюшной полости неясного генеза ("острый живот");
• пожилой возраст (старше 75 лет).

Наиболее часто - головная боль и "приливы". Обычно побочные эффекты при применении слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер. При применении фиксированной дозы частота некоторых нежелательных явлений повышается с увеличением дозы.

Определение категорий частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности (в т.ч. кожная сыпь), аллергические реакции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто – головокружение; нечасто - сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, невропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия; редко - судороги*, повторные судороги*, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы"; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, снижение АД, нестабильная стенокардия, AV-блокада, ишемия миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, сердечная недостаточность, отклонения в показаниях ЭКГ, кардиомиопатия; редко - фибрилляция предсердий.

Со стороны органа зрения: часто - затуманивание зрения, нарушение зрения, цианопсия; нечасто - боль в глазах, фотофобия, фотопсия, покраснение склер/инъекции склер, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение слезотечения, изменение яркости световосприятия, хроматопсия; редко - отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом свете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятное ощущение в глазах; частота неизвестна - неартериитная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва (НПИНЗН), окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреальная тракция.

Со стороны органа слуха: нечасто - внезапное снижение или потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - носовое кровотечение, ринит, астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля; редко - чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия; нечасто - рвота, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в области живота, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение печеночных функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение; редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилия, тендосиновит, боль в костях, миастения, синовит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.

Со стороны половой системы: нечасто - увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена; редко - пролонгированная эрекция и/или приапизм.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Прочие: нечасто - ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы; редко - раздражительность.

*нежелательные явления, выявленные во время постмаркетинговых исследований

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Зрительные нарушения

В редких случаях во время пострегистрационного применения ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, сообщалось о НПИНЗН - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. Большинство пациентов имели факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2-кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2.5-11.8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте ≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить применение силденафила и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в т.ч. силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.

При применении силденафила в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.

Более чем у 10% пациентов при назначении комбинации трамадола и парацетамола отмечаются тошнота, головокружение и сонливость.

Нарушения психики:

• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): спутанность сознания, изменение настроения, тревога, нервозность, эйфория, нарушения сна;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): депрессия, галлюцинации, ночные кошмары, амнезия;
• редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): лекарственная зависимость;
• очень редкие (1/10000): злоупотребление.

Нарушения со стороны нервной системы:

• очень частые ( ≥ 1/10): сонливость, головокружение;
• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): головная боль, тремор;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): непроизвольные сокращения мышц, парестезии;
• редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): судороги, атаксия.

Нарушения со стороны органа зрения:

• редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000): «затуманенное» зрение.

Нарушения со стороны органа слуха:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, «приливы» жара.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• очень частые ( ≥ 1/10): тошнота;
• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): рвота, запор, сухость во рту, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): дисфагия, мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• частые (от ≥ 1/100 до < 1/10): потливость, кожный зуд;
• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): кожные реакции (например, сыпь, крапивница).

Нарушения со стороны мочевыделителыюй системы:

• нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100): расстройства мочеиспускания (дизурия и задержка мочи), альбуминурия.

Общие расстройства:

• нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100): озноб, боль в грудной клетке.

Лабораторные показатели:

• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100): повышение активности трансаминаз в плазме крови.

Прочие: потливость, слабость, повышенная утомляемость, нарушение менструального цикла.

Нежелательные эффекты, которые не встречались в клинических исследованиях, однако их связь с применением трамадола или парацетамола, не может быть исключена.

Трамадола гидрохлорид:

• ортостатическая гипотензия, брадикардия, коллапс;
• постмаркетинговое применение трамадола выявило редкие случаи изменения эффективности варфарина, включая повышение протромоинового времени;
• редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000): аллергические реакции с симптомами нарушения дыхания (например, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилактический шок;
• редко (от ≥ 1/10000 до < 111000): изменения аппетита, мышечная слабость, угнетение дыхания;

После приема трамадола могут наблюдаться психические расстройства различной выраженности и характера (в зависимости от типа личности и продолжительности лечения), включая изменения настроения (как правило, эйфория, иногда дисфория), изменение активности (обычно повышенная утомляемость, реже повышение физической активности), нарушение когнитивных функций и восприятия (например, процесс принятия решений, расстройства восприятия).

Отмечались случаи обострения бронхиальной астмы, но причинно-следственная связь с применением препарата не установлена.

Признаки синдрома «отмены» сходные с синдромом «отмены» опиоидов. Могут проявляться в виде беспокойства, тревоги, нервозности, бессонницы, гиперкинезии, тремора и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Другие симптомы, которые наблюдались крайне редко при резком прекращении лечения трамадолом, включают в себя: панические атаки, выраженную тревогу, галлюцинации, парестезии, звон в ушах. Возможны непредвиденные, ранее не описанные симптомы со стороны ЦНС

Парацетамол: побочные эффекты возникают редко, возможны реакции гиперчувствительности к препарату, включая кожную сыпь; нарушения кроветворения, включающие тромбоцитопению и агранулоиитоз. однако, причинно-следственная связь с применением парацетамола не установлена;

Имеются данные, что одновременное применение парацетамола с антикоагулянтами непрямого действия (например, варфарином) может приводить к гипопротромбинемии; в других наблюдениях протромбиновое время не изменялось.

Силденафил применяется для лечения эректильной дисфункции, восстанавливает в условиях сексуальной стимуляции нарушенную эректильную функцию путем увеличения кровотока в половом члене.

Физиологический механизм эрекции включает высвобождение оксида азота (NO) в пещеристом теле вследствие полового возбуждения. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В свою очередь, цГМФ вызывает расслабление гладких мышц кровеносных сосудов и, соответственно, приток крови в пещеристое тело полового члена.

Силденафил представляет собой селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ5, которая вызывает распад цГМФ в пещеристом теле полового члена. Он не оказывает прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы пещеристого тела, но усиливает расслабляющий эффект оксида азота на эту ткань и увеличивает кровоток в половом члене. При активации цепи NO-цГМФ, наблюдающейся при сексуальной стимуляции, угнетение ФДЭ5 приводит к увеличению цГМФ в пещеристом теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.

Активность силденафила в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2-ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5, по сравнению с ФДЭ3, что имеет большое значение, поскольку ФДЭ3 является одним из ключевых ферментов регуляции сократимости миокарда.

Силденафил обладает легким и кратковременным гипотензивным действием, в большинстве случаев не имеющим клинического проявления при приеме в рекомендованных дозах. Гипотензивное действие связано с вазодилатирующим эффектом силденафила из-за повышения содержания цГМФ в гладкомышечной оболочке сосудов.

Клинические данные

Кардиологические исследования

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изменениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического давления в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг составило 8.3 мм рт. ст., а диастолического давления - 5.3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее влияние на АД отмечалось у пациентов, принимавших нитраты.

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ИБС (более чем у 70% пациентов был стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии), систолическое и диастолическое давление в состоянии покоя уменьшалось на 7% и 6%, соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозированных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозин-индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронарных артериях.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов), выполняли физические упражнения до того момента, когда выраженность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражнения была достоверно больше (19.9 сек; 0.9-38.9 сек) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменной дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n=568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов.

Исследования зрительных нарушений

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранневозрастной макулярной дегенерацией (n=9) силденафил в однократной дозе 100 мг переносился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслера, цветовое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотострес).

Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 месяцев у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет с эректильной дисфункцией различной этиологии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекции, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальной функции) и опроса партнера. Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соотношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло: 62% (доза силденафила 25 мг), 74% (доза силденафила 50 мг) и 82% (доза силденафила 100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. Анализ международного индекса эректильной функции показал, что дополнительно к улучшению эрекции лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и общего удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом, были 59% больных сахарным диабетом, 43% пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга (против 16%, 15% и 12% в группе плацебо, соответственно).

Трамацета является комбинированным лекарственным препаратом, содержащим трамадол и парацетамол. Трамадол - опиоидный синтетический анальгетик, обладает болеутоляющим действием, является агонистом опиоидных рецепторов. Обладает центральным действием и действием на спинной мозг (тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных средств. Активирует опиоидные рецепторы (мю-, дельта-, каппа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ. Трамадол является селективным агонистом мю-опиоидных рецепторов, а также тормозит обратный нейрональный захват норадреналина и усиливает высвобождение серотонина. Выраженность анальгезирующего действия в 6-10 раз слабее морфина.

Парацетамол - обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Блокирует циклооксигеназу в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. Не вызывает раздражение слизистой желудка и кишечника, не оказывает влияния на водно-солевой обмен, поскольку не воздействует на синтез простагландинов в периферических тканях.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается. C_max в плазме крови при приеме натощак достигается в течение 30-120 мин, биодоступность составляет в среднем 41% (25-63%). AUC и C_max возрастают пропорционально дозе при применении в терапевтическом диапазоне (25-100 мг). При приеме с пищей C_max снижается на 29%, а время достижения C_max увеличивается на 60 мин.

Распределение

V_d в равновесном состоянии составляет 105 л. Связывание силденафила и его основного циркулирующего N-деметилметаболита с белками плазмы крови составляет 96% от введенной дозы и не является дозозависимым. Через 90 мин после однократного приема 100 мг силденафила менее 0.0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаружено в эякуляте.

Метаболизм

Силденафил в основном метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) микросомальных изоферментов печени. Основным циркулирующим активным метаболитом является N-деметилметаболит, активность которого в отношении ФДЭ составляет 50% активности силденафила, а его концентрация в плазме крови достигает 40% концентрации силденафила. N-деметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму с T_1/2 4 ч.

Выведение

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ч, а конечный T_1/2 - 3-5 ч. После приема внутрь или в/в введения силденафил выводится в виде метаболитов с калом (около 80% от принятой внутрь дозы) и почками (около 13% от принятой внутрь дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У здоровых добровольцев (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила и его активного N-деметилметаболита увеличена приблизительно на 90% по сравнению со здоровыми добровольцами 18-45 лет. Концентрация свободного силденафила в плазме крови, не связанного с белками, составляет 40%.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (КК 30-80 мл/мин) фармакокинетика силденафила не изменяется при приеме внутрь в дозе 50 мг, а C_max и AUC N-деметилметаболита увеличиваются на 73% и 126% соответственно. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, в результате C_max и AUC увеличиваются на 88% и 100% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек той же возрастной группы. C_max и AUC N-деметилметаболита увеличиваются на 79% и 200% соответственно.

У пациентов с циррозом печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, C_max и AUC увеличиваются на 47% и 84% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

При приеме внутрь препарат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола. Биодоступность трамадола - 75%, при повторном применении увеличивается до 90%. ТC_max парацетамола - 1 ч и не изменяется при совместном применении с трамадолом.

Связь с белками тармадола и парацетамола - около 20%. Объем распределения - 0.9 л/кг.

Трамадол метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Выявлено 11 метаболитов, из которых моно-О-десметилтрамадол обладает фармакологической активностью. Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени.

T_1/2 трамадола - 4.7-5.1 ч, парацетамола - 2-3 ч. Трамадол (около 30%) и его метаболиты (около 60%) выводятся преимущественно почками. Парацетамол и его конъюгаты выводятся почками. При почечной недостаточности T_1/2 трамадола и парацетамола увеличивается.

Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование.

Средства лечения эректильной дисфункции должны применяться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции более 4 ч следует обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует применять у мужчин, для которых сексуальная активность нежелательна. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД более 170/100 мм рт.ст.) или гипотензией (АД менее 90/50 мм рт.ст.). Прием силденафила у таких пациентов противопоказан. В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1.1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0.3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Сердечно-сосудистые осложнения

В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т.ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов (но не все из них) имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.

Артериальная гипотензия

Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до применения силденафила врач должен оценить риск развития возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка сердца (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.

Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, препарат следует с осторожностью назначать больным, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы минимизировать риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабильности показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Врач должен проинформировать пациента о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Зрительные нарушения

В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ5, в т.ч. силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической невропатии зрительного нерва (НПИНЗН) - редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности, снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва ("застойный диск"), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В обсервационном исследовании оценивали, связано ли недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно двукратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2.5-11.8 случаев на 100 000 мужчин в возрасте ≥50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом. Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный риск неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ5. Ингибиторы ФДЭ5, в т.ч. силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск. У пациентов с эпизодами развития НПИНЗН с потерей зрения в одном глазу прием силденафила противопоказан.

У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций ФЭД сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения препарата у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют, поэтому у таких пациентов не следует применять силденафил.

Нарушения слуха

В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.

Кровотечения

Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому препарат у этих пациентов следует применять с осторожностью. Частота носовых кровотечений у пациентов с легочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12.9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3.0%, плацебо 2.4%). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина К, частота носовых кровотечений была выше (8.8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1.7%).

Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции

Безопасность и эффективность силденафила совместно с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил, или другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

На фоне приема силденафила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими техническими средствами не наблюдалось. Однако, поскольку при приеме силденафила возможно головокружение, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и других побочных явлений, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.

Для взрослых и детей старше 14 лет максимальная суточная доза препарата Трамацета составляет 8 капсул. Во избежание случайной передозировки, пациенты должны быть информированы о том, что не следует превышать рекомендованную дозу или одновременно принимать другие препараты, содержащие парацетамол (в том числе продаваемые без рецепта) или трамадола гидрохлорид без консультации врача.

Трамацета противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (КК <10 мл/мин).

Трамацета противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Риск передозировки парацетамола выше у пациентов с алкогольным жировым гепатозом.

При умеренном нарушении функции печени необходимо увеличить интервал между приемами препарата.

Не рекомендуется назначение препарата Трамацета при тяжелой дыхательной недостаточности.

Трамадол не используется в качестве средства для лечения синдрома «отмены» у пациентов с зависимостью от опиоидов.

Трамадола гидрохлорид является агонистом опиоидных рецепторов, но он не может купировать синдром «отмены» морфина.

Возможно развитие судорожного синдрома при назначении трамадола гидрохлорида пациентам, склонным к возникновению судорог или принимающим другие лекарственные препараты, понижающие порог судорожной готовности (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики с центральным механизмом действия или препараты для местной анестезии). У больных эпилепсией, контролируемой медикаментозно, или пациентов, склонных к судорожному синдрому, Трамацета может применяться только по жизненным показаниям. Возникновение судорожного синдрома возможно у пациентов при приеме трамадола гидрохлорида в рекомендованной терапевтической дозе. Риск значительно возрастает при превышении максимально допустимых доз препарата.

Не рекомендуется совместное применение с опиоидиыми агонистами - антагонистами (налбуфином, бупренорфином, пентазоцином).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Трамацета следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила

Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличить клиренс силденафила. Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента цитохрома CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин).

Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента цитохрома CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином (500 мг/сут в 2 приема в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в плазме крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.

При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/сут в 3 приема), ингибитора ВИЧ-протеазы и изофермента цитохрома CYP3A4 на фоне достижения равновесной концентрации саквинавира в плазме крови C_max силденафила повышалась на 140%, а AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.

Более сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.

Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза/сут), ингибитора ВИЧ-протеазы и сильного ингибитора цитохрома Р450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в плазме крови приводит к увеличению C_max силденафила на 300% (в 4 раза), a AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила - 5 нг/мл).

Это согласуется с воздействием ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома Р450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти данные, одновременный прием ритонавира и силденафила не рекомендуется. В любом случае, максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 ч.

Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, то C_max свободного силденафила не превышает 200 нМ/мл, и силденафил хорошо переносится.

Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2С9 и, возможно, CYP2С19) в равновесной концентрации (125 мг 2 раза/сут) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг 3 раза/сут) отмечалось снижение AUC и C_max силденафила на 62.6% и 52.4% соответственно. Силденафил увеличивал AUC и C_max бозентана на 49.8% и 42% соответственно.

Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.

Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, C_max, Т_max, константу скорости выведения и T_1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.

Влияние силденафила на другие лекарственные препараты

Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИК₅₀ >150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его C_max составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.

Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их применении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.

При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.ст. соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.

Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлено.

Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибитора ВИЧ-протеазы, саквинавира, являющегося субстратом изофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянной концентрации в плазме крови.

Одновременное применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг 3 раза/сут) приводит к повышению AUC и C_max бозентана (125 мг 2 раза/сут) на 49.8% и 42% соответственно.

Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).

Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при C_max этанола в плазме крови в среднем 0.08% (80 мг/дл).

У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт.ст. (систолическое) и 7 мм рт.ст. (диастолическое). Применение силденафила в сочетании с гипотензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.

Противопоказано одновременное применение с:

• ингибиторами МАО (неселективными, А и В-селективными), возможно развитие серотонинового синдрома или симптомов сходных с клинической картиной серотонинового синдрома: диарея, тахикардия, потливость, тремор, спутанность сознания, кома. Трамадол может назначаться не ранее чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

Не рекомендовано одновременное применение с:

• алкоголем. Алкоголь потенцирует седативное действие опиоидных анальгетиков, нарушается концентрация внимания, способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Следует избегать употребления алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих алкоголь;
• карбамазепином и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Возможно снижение эффективности и длительности анальгетического действия вследствие уменьшения концентрации трамадола в плазме крови.
• агонистами-антагонистами опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, пентазоцип). Снижают анальгетический эффект конкурентно блокируя опиоидные рецепторы, при этом существует опасность развития синдрома «отмены».

Необходима осторожность при одновременном назначении с:

• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и триптанами. В редких случаях возможно развитие серотонинового синдрома у пациентов, которые получали трамадол в комбинации с другими серотонинергическими препаратами. Признаками серотонинового синдрома могут быть спутанность сознания, психомоторное возбуждение, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклония и диарея.
• другими опиоидами (включая противокашлевые средства и средства для лечения синдрома «отмены»), оензодиазепинами и оароигуратами. Комбинация с этими препаратами увеличивает опасность нарушения дыхания, которая может быть смертельной в случае передозировки.
• другими препаратами, угнетающими ЦНС, опиоидами (включая противокашлевые средства и средства для лечения синдрома «отмены»), барбитуратами, бензодиазепинами, анксиолитиками, снотворными препаратами, антидепрессантами с седативным эффектом, блокаторами Н|-рецепторов с седативным эффектом, нейролептиками, гипотензивными препаратами с центральным механизмом действия, талидомидом и баклофеном. Эти препараты могут усиливать угнетение ЦНС.
• при одновременном применении трамадола и непрямых антикоагулянтов (например, варфарина), необходим периодический контроль протромбинового времени в соответствии со стандартами медицинской практики, поскольку возможно повышение международного нормализованного отношения (MHO).
• с кетоконазолом, эритромицином и другими ингибиторами изофермента CYP3A4, так как возможно замедление N-деметилирования трамадола, и метаболизма активного О-деметилированного метаболита. Клиническое изучение подобного взаимодействия не изучалось.
• совместное применение трамадола с препаратами, снижающими порог судорожной готовности, такими как бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты и нейролептики, может увеличивать опасность возникновения судорог. Скорость абсорбции парацетамола может быть увеличена при совместном назначении с метоклопрамидом и домперидоном, а при назначении холестирамина абсорбция парацетамола может быть снижена.
• назначение противорвотных средств группы блокаторов серотониновых 5-НТ3 рецепторов (например, ондансетрона) в пред- и послеоперационном периоде требует применения более высоких доз трамадола у пациентов с послеоперационным болевым синдромом.

Симптомы: при однократном приеме препарата в дозе до 800 мг нежелательные реакции (головная боль, "приливы" крови к лицу, головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) были выражены сильнее и встречались чаще, чем при приеме в обычных дозах; дозы до 200 мг увеличивают частоту, но не выраженность нежелательных реакций.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

Симптомы передозировки препарата Трамацета могут включать симптомы передозировки как трамадола, так и парацетамола или обоих веществ.

Симптомы передозировки трамадола:

• при передозировке трамадола возможны симптомы, наблюдающиеся при передозировке других опиоидных анальгетиков, например: миоз, рвота, коллапс, нарушение сознания вплоть до комы, судороги и нарушение дыхания до апноэ.

Симптомы передозировки парацетамола:

• передозировка чаще наблюдается в детском возрасте. Симптомами передозировки парацетамола в первые 24 часа являются бледность, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе. Поражения печени могут возникнуть спустя 12-48 часов после передозировки парацетамола. Могут отмечаться нарушения метаболизма глюкозы и метаболический ацидоз. В случае значительной передозировки, печеночная недостаточность может прогрессировать до энцефалопатии, комы и летального исхода. Острая почечная недостаточность с острым тубулярным некрозом может развиваться даже при отсутствии тяжелого поражения печени. Возможны нарушения ритма сердца и панкреатит.

У взрослых поражение печени возможно после приема внутрь 7,5-10 г или более парацетамола. Установлено, что избыточное количество токсичного метаболита (который при применении парацетамола в рекомендованных дозах обезвреживается глутатионом), необратимо связывается с тканью печени.

Неотложная медицинская помощь:

• немедленная госпитализация в специализированное отделение;
• поддержание функции дыхания и кровообращения;
• перед началом терапии необходимо провести анализ крови для определения концентрации трамадола и парацетамола в плазме крови и для определения биохимических маркеров поражения печени;
• лабораторное определение биохимических маркеров поражения печени проводят при поступлении пациента с передозировкой и повторяют каждые 24 часа, наблюдается увеличение активности ферментов печени в плазме крови: аспартатаминотранферазы (ACT), АЛТ (АЛТ), которое нормализуется в течение одной или двух недель;
• опорожнить желудок, вызывая рвоту (если пациент в сознании) или выполнить промывание желудка;
• необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и поддержание функции сердечно-сосудистой системы, при нарушении дыхания применяется налоксон, в случае возникновения судорог - диазепам. Диазепам должен применяться с осторожностью, так как может повысить риск угнетения дыхания;
• трамадол плохо выводится из сыворотки крови при гемодиализе или гемофильтрации, поэтому проведение гемодиализа или гемофильтрации не является эффективным методом терапии передозировки трамадола.

При появлении симптомов передозировки парацетамола требуется незамедлительное начало терапии. Даже при отсутствии ранних симптомов передозировки следует экстренно госпитализировать пациента для оказания медицинской помощи. Промывание желудка требуется, если в течение предшествующих 4 часов взрослый или подросток принял >7,5 г парацетамола или ребенок > 150 мг/кг парацетамола. Спустя 4 часа после передозировки необходимо определить концентрацию парацетамола в плазме крови, чтобы оценить вероятность развития токсического гепатита (по номограмме парацетамола). Назначение метионина внутрь или ацетилцистеина внутривенно эффективно в течение первых 48 часов после передозировки. Наиболее эффективно назначение ацетилцистеина внутривенно в течение первых 8 часов после передозировки. Тем не менее, ацетилцистеин следует назначать даже через 8 часов после передозировки, вплоть до окончания терапии. При подозрении на массивную передозировку следует немедленно начать введение ацетилцистеина. Кроме того, требуется проведение общей поддерживающей терапии.

Независимо от дозы парацетамола, антидот парацетамола (ацетилцистеин) нужно начать вводить внутрь или внутривенно как можно раньше. Если возможно, в течение первых 8 часов после передозировки.