Династат и Тромбитал

• острая боль;
• для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей;
• для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках.

• первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст);
• профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов;
• профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• нестабильная стенокардия.

Династат может назначаться в/в или в/м как однократно, так и виде регулярных повторных инъекций или по мере необходимости. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Имеется опыт применения препарата в течение 7 дней.

При острой боли рекомендуемая разовая начальная доза составляет 40 мг для в/в или в/м введения. Затем, при необходимости, можно продолжать введение каждые 6-12 ч по 20-40 мг; при этом суточная доза не должна превышать 80 мг.

В/в болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение следует производить медленно и глубоко в мышцу.

Для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей препарат вводят в дозе 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в) за 45-30 мин до хирургического вмешательства. Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение препарата по схеме, описанной для лечения острой боли.

Для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках Династат можно применять в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный эффект достигается, когда Династат вводят перед введением опиоидов.

Пациентам пожилого возраста корректировки дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения половины рекомендованной дозы; при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат следует назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора используется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Также могут использоваться следующие растворители: 5% раствор декстрозы (глюкозы) д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом д/и (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим).

Использование растворов Рингера-лактата (Хартмана) д/и или Рингера-лактата д/и с 5% декстрозой для приготовления раствора Династата не рекомендуется, так как это приводит к выпадению осадка.

Использование в качестве растворителя стерильной воды д/и также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.

Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать.

После растворения Династат можно вводить в систему для в/в инфузий, содержащую следующие растворители: раствор натрия хлорида д/и (0.9%), раствор декстрозы д/и (5%), раствор Рингера-лактата д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом.

Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы в Лактате-Рингера или другие, не перечисленные выше препараты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка.

Династат не следует смешивать с другими препаратами.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, запивая водой. Таблетку можно проглотить целиком, разжевать или предварительно растереть.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст): 2 таблетки препарата Тромбитал принять в первые сутки, затем по 1 таблетке 1 раз/сут.

Профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов: по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут.

Профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика): по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут.

Нестабильная стенокардия: по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут. Для более быстрого всасывания первую таблетку рекомендуется разжевать.

Препарат предназначен для длительного применения. Длительность лечения и доза препарата Тромбитал определяется врачом.

Применять препарат только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

• аллергические реакции на сульфонамиды;
• аллергические реакции (в т.ч. бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница) после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
• выраженная печеночная недостаточность;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. острая пептическая язва);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• III триместр беременности;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к парекоксибу, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при проведении аорто-коронарного шунтирования, в случае задержки жидкости в организме (в т.ч. при состояниях возникающих или ухудшающихся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию), при дегидратации, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, воспалительных заболеваниях кишечника, при проведении операций на органах ЖКТ, урологических операций, при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, вспомогательным веществам препарата и другим НПВП;
• кровоизлияние в головной мозг;
• склонность к кровотечению (недостаточность витамина К, тромбоцитопения, геморрагический диатез);
• эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе);
• одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг в неделю и более;
• I и III триместры беременности;
• период грудного вскармливания;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая сердечная недостаточность III и IV ФК по классификации NYHA;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, т.к. ацетилсалициловая кислота в малых дозах снижает экскрецию мочевой кислоты.

При наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений.

При печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин).

При бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, аллергических состояниях, лекарственной аллергии.

Во II триместре беременности.

При сахарном диабете.

У пациентов пожилого возраста.

При предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба), т.к. ацетилсалициловая кислота может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата.

При одновременном приеме со следующими лекарственными средствами:

• с метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
• с антикоагулянтами, тромболитическими или антиагрегантными средствами;
• с НПВП и производными салициловой кислоты в высоких дозах;
• с дигоксином;
• с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
• с вальпроевой кислотой;
• с этанолом (алкогольные напитки в частности);
• с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
• с ибупрофеном;
• с препаратами лития;
• с системными ГКС;
• с этанолом;
• с наркотическими анальгетиками;
• с сульфаниламидами;
• с ингибиторами карбоангидразы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥1% и <10%) - снижение или повышение АД; иногда (≥0.1% и <1%) - брадикардия, цереброваскулярные расстройства; редко (<0.1%)- хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, беспокойство, бессонница, гипестезия.

Со стороны органов чувств: иногда - боль в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - постэкстракционный луночковый альвеолит, запор, метеоризм, диспепсия; иногда - сухость во рту, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение активности АЛТ и ACT; редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня креатинина, гипокалиемия; иногда - гипергликемия, повышение уровня азота мочевины в крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - дыхательная недостаточность; иногда - фарингит.

Дерматологические реакции: часто - усиление потоотделения, зуд; иногда - сыпь, послеоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);

Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда - артралгия.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - олигурия; редко - острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, бронхоспазм; на фоне применения вальдекоксиба отмечались ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (эти реакции также не исключены и на фоне приема парекоксиба).

Прочие: часто - боль в спине, периферические отеки, послеоперационная анемия, экхимозы; иногда - астения.

Местные реакции: иногда - боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция (в т.ч. при операциях аорто-коронарного шунтирования).

Указанные редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВП и также не могут быть полностью исключены для Династата.

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (с частотой более 1/10), часто (с частотой не менее 1/100, но менее 1/10), нечасто (с частотой не менее 1/1000, но менее 1/100), редко (с частотой не менее 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (с частотой менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость (гематомы, носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровотечения из мочеполовых путей); редко - анемия; очень редко - гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз; частота неизвестна - лейкопения. Имеются сообщения о серьезных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, не достигших целевых значений АД и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер. Кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия). Имеются сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Аллергические реакции: часто - крапивница, отек Квинке; нечасто - анафилактические реакции, включая ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь, кожный зуд, ринит, отек слизистой оболочки носа, кардио-респираторный дистресс-синдром, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость; редко - шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние; частота неизвестна - снижение слуха, что может быть признаком передозировки препарата.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; нечасто - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в т.ч. перфоративные (редко), желудочно-кишечные кровотечения; редко - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ, стриктуры, синдром раздраженного кишечника, колит; частота неизвестна - снижение аппетита, диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек и острая почечная недостаточность.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные выше, или они усугубляются, или появились любые другие побочные эффекты, пациент должен сообщить об этом врачу.

НПВП. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения препарата Династат его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба.

Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВП.

Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах. Антиагрегантный эффект сохраняется в течение 7сут после однократного приема (больше выражен у мужчин, чем у женщин).

Ацетилсалициловая кислота снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, эффективна при первичной профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда.

Подавляет синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы крови и снижает концентрацию витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Повышает риск развития геморрагических осложнений при проведении хирургических вмешательств, увеличивает риск развития кровотечения на фоне терапии антикоагулянтами.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах обладает также противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим эффектом.

В высоких дозах ацетилсалициловая кислота стимулирует выведение мочевой кислоты (нарушает ее реабсорбцию в почечных канальцах).

Блокада ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка приводит к торможению гастропротекторных простагландинов, что может обусловить изъязвление слизистой оболочки и последующее кровотечение.

Магния гидроксид, входящий в состав препарата Тромбитал, защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты.

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.

Всасывание

После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC и C_max носят линейный характер. После однократного в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг C_max вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Значения AUC и C_max вальдекоксиба сходны после в/в и в/м введения.

Распределение

C_ss вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза/сут достигаются в течение 4 суток. V_d вальдекоксиба после в/в введения составляет приблизительно 55 л.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 98% при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной дозы (80 мг/сут).

Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Метаболизм

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту при этом T_1/2 вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 мин. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее

5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70% дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия T_1/2 вальдекоксиба составляет около 8 ч. Препарат не выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отмечено, что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше, чем у молодых. C_ss вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин пожилого возраста, чем у мужчин пожилого возраста.

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130%), необходимо снижение дозировки.

Ацетилсалициловая кислота всасывается из ЖКТ практически полностью. T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет около 15 мин, т.к. при участии ферментов ацетилсалициловая кислота быстро гидролизуется в салициловую кислоту в кишечнике, печени и плазме крови. T_1/2 салициловой кислоты составляет около 3 ч, но он может значительно увеличиваться при одновременном введении больших доз ацетилсалициловой кислоты (более 3 г) в результате насыщения ферментных систем.

Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет 70%, но эта величина в значительной степени колеблется, поскольку ацетилсалициловая кислота подвергается пресистемному гидролизу (слизистая ЖКТ, печень) в салициловую кислоту под действием ферментов. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%.

Используемые дозы магния гидроксида не влияют на биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Нет опыта применения Династата при беременности.

Династат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Династата противопоказано в III триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов, он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.

Неизвестно выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого ребенка и учитывая важность препарата для матери, стоит оценить продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.

Тромбитал противопоказан к применению в I и III триместрах беременности, т.к. обладает тератогенным действием - при применении в I триместре беременности приводит к возникновению у плода расщепления верхнего неба, в III триместре - вызывает торможение родовой деятельности (подавление синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Прием препарата во II триместре возможен только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер.

Ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выделяются с грудным молоком. На время лечения кормление грудью следует прекратить.

При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, а также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.

В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат следует отменить.

На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды.

После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску возникновения кровотечений.

Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию.

Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование Династата у них не рекомендуется. Препарат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.

Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.

Из-за противовоспалительного действия Династат может снизить значимость диагностических признаков (например, лихорадки), в определении инфекции.

Династат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м².

Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется.

Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии Династатом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием.

Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Использование в педиатрии

Нет опыта применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат следует применять по назначению врача.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, аллергических состояний, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ацетилсалициловая кислота может вызывать кровотечения различной степени выраженности во время и после хирургических вмешательств. За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Если риск кровотечения значительный, прием ацетилсалициловой кислоты следует временно прекратить.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью), с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин).

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны системы кроветворения.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах оказывает гипогликемический эффект, что необходимо иметь в виду при назначении ее пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин.

При сочетанном применении системных ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены системных ГКС возможна передозировка салицилатов.

Не рекомендуется сочетание ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний: при одновременном применении с ибупрофеном отмечается уменьшение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг, что приводит к снижению кардиопротективных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме препарата с наркотическими анальгетиками, НПВП и производными салициловой кислоты в высоких дозах.

Превышение терапевтических доз ацетилсалициловой кислоты сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата при наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений.

При длительном приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах в качестве антиагрегантной терапии необходимо соблюдать осторожность у пациентов пожилого возраста в связи с риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с дигоксином (вследствие снижения его почечной экскреции), вальпроевой кислотой (за счет ее вытеснения из связи с белками плазмы крови), препаратами лития (вследствие повышения их концентрации в плазме крови), сульфаниламидами, ингибиторами карбоангидразы, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с алкоголем повышен риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинения времени кровотечения.

При длительном применении препарата следует периодически делать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратами ацетилсалициловой кислоты необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Династат при одновременном применении может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Совместное применение препарата Династат с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, а также протромбинового времени.

При одновременном применении Династата с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62%, с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) - на 38%.

Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат - увеличение на 34% AUC лития в сыворотке.

Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон).

При одновременном применении Династата концентрация декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме увеличивается в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и препаратов, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием изофермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).

Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом.

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).

Нет фактов свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран.

Парекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное назначение с налоксоном не оказывает влияния на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра.

НПВП могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов.

При одновременном применении НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое действие последних.

При одновременном применении ацетилсалициловая кислота усиливает действие следующих лекарственных препаратов:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками, сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения;
• наркотических анальгетиков, других НПВП;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы крови;
• тромболитических, антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов (тиклопидина);
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции;
• гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулина за счет гипогликемических свойств самой ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови;
• вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками плазмы крови.

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном приводит к снижению кардиопротекторных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами сопровождается повышенным риском развития кровотечения.

Одновременный прием с ацетилсалициловой кислотой повышает концентрацию барбитуратов и солей лития в плазме крови.

Усиливая элиминацию салицилатов, системные ГКС ослабляют их действие.

ГКС, этанол и этанолсодержащие лекарственные средства усиливают негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ и повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с этанолом наблюдается усиление токсического действия этанола на ЦНС.

Ацетилсалициловая кислота ослабляет действие урикозурических препаратов - бензбромарона, пробенецида (снижение урикозурического эффекта, вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислотой), ингибиторов АПФ (отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и, соответственно, ослабление гипотензивного действия), диуретиков (при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках).

Антациды и колестирамин снижают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

Если пациент применяет вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед приемом препарата Тромбитал следует проконсультироваться с врачом.

Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза/сут (100 мг/сут) в течение 7 дней при этом не выявлялось признаков токсичности.

Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют.

В случае подозрения на передозировку препарата Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.

Передозировка может возникнуть после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении препарата. Если однократная доза ацетилсалициловой кислоты меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150-300 мг/кг - средней степени тяжести, и при употреблении более высоких доз - тяжелым.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, нарушение зрения, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: провокация рвоты, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия (крайне высокая температура тела); нарушения дыхания - гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия; нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - нарушения ритма сердца,
снижение АД, угнетение сердечной деятельности, коллапс; нарушения водно-электролитного баланса - дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующейся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией; нарушение метаболизма глюкозы - гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз; шум в ушах, глухота; желудочно-кишечные кровотечения; гематологические нарушения - от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия; неврологические нарушения - токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - промывание желудка, многократный прием активированного угля и слабительных, ощелачивание мочи (показано при уровне салицилатов выше 500 мг/л, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия - 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната натрия в той же дозе и разведении, повторяют 2-3 раза); следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пациентам пожилого возраста может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетазоламида для ощелачивания мочи (может вызвать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). При проведении щелочного диуреза необходимо добиться значений pH между 7.5 и 8. Гемодиализ показан при уровне салицилатов в плазме крови более 1000 мг/л, а у больных с хроническим отравлением - 500 мг/л и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких показана ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха; для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.

Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение зрения, головокружение, головная боль, общее недомогание) не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять содержание салицилатов в плазме крови.