Династат и Йогексол

• острая боль;
• для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей;
• для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках.

Внутрисосудистое применение: ангиография легких, головы, шеи, мозга, брюшной полости, почек; ангиокардиография, аортография, флебография, урография; компьютерная томография (повышение разрешающей способности).

Субарахноидальное применение: люмбальная миелография, грудная миелография, цервикальная миелография, компьютерная томография базальных цистерн.

Внутриполостное применение: артрография, ретроградная эндоскопическая панкреатография, ретроградная эндоскопическая холангиопанкреатография, герниография, гистеросальпингография, сиалография.

Пероральное применение: исследования ЖКТ.

Династат может назначаться в/в или в/м как однократно, так и виде регулярных повторных инъекций или по мере необходимости. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Имеется опыт применения препарата в течение 7 дней.

При острой боли рекомендуемая разовая начальная доза составляет 40 мг для в/в или в/м введения. Затем, при необходимости, можно продолжать введение каждые 6-12 ч по 20-40 мг; при этом суточная доза не должна превышать 80 мг.

В/в болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение следует производить медленно и глубоко в мышцу.

Для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей препарат вводят в дозе 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в) за 45-30 мин до хирургического вмешательства. Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение препарата по схеме, описанной для лечения острой боли.

Для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках Династат можно применять в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный эффект достигается, когда Династат вводят перед введением опиоидов.

Пациентам пожилого возраста корректировки дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения половины рекомендованной дозы; при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат следует назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора используется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Также могут использоваться следующие растворители: 5% раствор декстрозы (глюкозы) д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом д/и (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим).

Использование растворов Рингера-лактата (Хартмана) д/и или Рингера-лактата д/и с 5% декстрозой для приготовления раствора Династата не рекомендуется, так как это приводит к выпадению осадка.

Использование в качестве растворителя стерильной воды д/и также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.

Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать.

После растворения Династат можно вводить в систему для в/в инфузий, содержащую следующие растворители: раствор натрия хлорида д/и (0.9%), раствор декстрозы д/и (5%), раствор Рингера-лактата д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом.

Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы в Лактате-Рингера или другие, не перечисленные выше препараты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка.

Династат не следует смешивать с другими препаратами.

Общие сведения

Препарат предназначен для внутрисосудистого (внутриартериального, внутривенного), внутриполостного введения, перорального приема и ректального введения.

Йогексол перед использованием должен быть осмотрен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений цвета и нарушений целостности упаковки.

Йогексол следует набирать в шприц непосредственно перед применением. Препарат предназначен для однократного использования, неиспользованные остатки препарата должны быть уничтожены.

Не следует смешивать Йогексол с другими лекарственными средствами (необходимо использовать отдельные шприц и иглу).

Необходимо учитывать, что контрастное средство переносится лучше, если оно нагрето до температуры тела.

При введении препарата больной должен находиться в горизонтальном положении. В течение 30 минут после окончания процедуры осуществляют врачебный контроль за пациентом, так как большинство побочных реакций возникает именно в этот период. Подготовка больного, процедура введения препарата, меры по профилактике побочных реакций описаны в разделе "Особые указания" данной инструкции.

Рекомендуемый режим дозирования

Внутривенное введение

Урография

Взрослым - 40-80 мл (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл). В отдельных случаях можно применять более 80 мл.

Детям с массой тела менее 7 кг - 3 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл) или 4 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл);

Детям с массой тела более 7 кг - 2 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл) или 3 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл). Объем введенного препарата - не более 40 мл.

Флебография нижних конечностей

Взрослым - 20-100 мл на ногу (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

Цифровая субтракционная ангиография

Взрослым - 20-60 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл).

Компьютерная томография

Взрослым - 100-250 мл (концентрация йода 240 мг/мл) или 100-200 мл (концентрация йода 300 мг/мл) или 100-150 мл (концентрация йода 350 мг/мл). Общее количество йода обычно составляет 30-60 г.

Детям - 2-3 мл/кг массы тела (концентрация йода 240 мг/мл) или -1-3 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл). Объем введенного препарата - не более 40 мл. В редких случаях можно применять до 100 мл на ребенка, но не более.

Внутриартериальное введение

Артериография

Дуга аорты. Взрослым - 30-40 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл).

Селективная церебральная артериография. Взрослым - 5-10 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл).

Аортография. Взрослым - 40-60 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Феморальная артериография. Взрослым - 30-50 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл).

Другие исследования. Взрослым - препарат с концентрацией йода 300 мг/мл (вводимый объем зависит от типа исследования).

Кардиоангиография

Взрослым

Левый желудочек и корень аорты - 30-60 мл па 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Селективная коронография - 4-8 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 350 мг/мл).

Детям - в зависимости от возраста, веса и патологии препарат с концентрацией йода 300 мг/мл или 350 мг/мл (максимально 8 мл/кг массы тела).

Цифровая субтракционная ангиография

Взрослым - 1-15 мл на 1 инъекцию (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

В зависимости от места инъекции, иногда можно применять большие объемы до 30 мл.

Внутриполостное введение

Артрография

Взрослым - 5-20 мл (концентрация йода 240 мг/мл); или 5-15 мл (концентрация йода 300 мг/мл); или 5-10 мл (концентрация йода 350 мг/мл).

ЭРХГП/ЭРПГ

Взрослым - 20-50 мл (концентрация йода 240 мг/мл).

Герниография

Взрослым - 50 мл (концентрация йода 240 мг/мл). Вводимый объем зависит от размера грыжи.

Гистеросальпингография

Взрослым - 15-50 мл (концентрация йода 240 мг/мл) или 15-25 мл (концентрация йода 300 мг/мл).

Сиалография

Взрослым - 0.5-2 мл (концентрация йода 240 мг/мл или 300 мг/мл).

Исследования ЖКТ

Перорально

Взрослым - объем вводимой дозы подбирается индивидуально (концентрация йода 350 мг/мл).

Детям (пищевод) - 2-4 мл/кг массы тела (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл). Общий объем введения не должен превышать 50 мл.

Недоношенным детям - 2-4 мл/кг массы тела (концентрация йода 350 мг/мл).

Ректально

Детям - 5-10 мл/кг массы тела (концентрация йода 350 мг/мл). Перед введением препарат необходимо развести водой до концентрации йода 100-150 мг/мл.

Компьютерная томография

Йогексол (концентрация йода 300 мг/мл или 350 мг/мл) разбавляют водой до концентрации йода около 6 мг/мл.

Взрослым (перорально) - объем вводимого раствора 800-2000 мл.

Детям (перорально) - объем вводимого раствора 15-20 мл/кг массы тела.

Детям (ректально) - объем вводимого раствора подбирается индивидуально.

• аллергические реакции на сульфонамиды;
• аллергические реакции (в т.ч. бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница) после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
• выраженная печеночная недостаточность;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. острая пептическая язва);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• III триместр беременности;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к парекоксибу, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при проведении аорто-коронарного шунтирования, в случае задержки жидкости в организме (в т.ч. при состояниях возникающих или ухудшающихся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию), при дегидратации, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, воспалительных заболеваниях кишечника, при проведении операций на органах ЖКТ, урологических операций, при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• выраженный тиреотоксикоз.

С осторожностью

• при наличии в анамнезе аллергии, астмы или других нежелательных реакций на йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Рекомендуется премедикация кортикостероидами или антигистаминными лекарственными препаратами;
• при исследовании пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями и легочной гипертензией из-за риска развития гемодинамики или аритмий;
• при исследовании пациентов с острой церебральной патологией, опухолями или эпилепсией в анамнезе, в связи с предрасположенностью данной категории пациентов к судорогам. Риск развития судорог и неврологических реакций также повышен у пациентов, страдающих алкоголизмом или наркотической зависимостью;
• при исследовании пациентов с тяжелыми сочетанными нарушениями функции печени и почек, так как у них значительно снижен клиренс рентгеноконтрастных средств;
• при исследовании пациентов группы повышенного риска с нарушением функции почек, сахарным диабетом, пациентов с парапротеинемией (миеламатозом и макроглобулинемией Вальденстрема). Для предотвращения развития острой почечной недостаточности после введения рентгеноконтрастных средств такие больные требуют особого внимания;
• при обследовании пациентов с тиреотоксикозом, особенно больных с многоузловым зобом (из-за риска развития гипертиреоза). При введении рентгеноконтрастных средств недоношенным детям следует учитывать возможность преходящего гипертиреоза;
• при исследовании пациентов с гиповолемией. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию, по крайней мере, 100 мл каждый час в течение 4 часов до исследования и 24 часов после исследования;
• при исследовании пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, нарушением функции почек, новорожденных, детей до года и пожилых пациентов. Необходимо проведение адекватной гидратации до и после введения рентгеноконтрастного средства.
• при обследовании больных сахарным диабетом, принимающих метморфин. Перед внутрисосудистым введением йогексола необходима отмена препарата в течение не менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения процедуры. В экстренных случаях, когда функция почек неизвестна, врач должен оценить соотношение риск/польза применения контрастного средства: прекратить применение метморфина, провести гидратацию, контролировать функцию почек, следить за появлением признаков молочнокислого ацидоза;
• при исследовании больных с феохромоцитомой. Необходимо оценивать кровяное давление во время процедуры для предупреждения развития гипертонического криза;
• при исследовании больных с рассеянным склерозом, серповидно-клеточной анемией, облитерующим тромбангиитом (болезнь Бюргера), острым тромбофлебитом, выраженным атеросклерозом;
• при проведении ангиографии у больных с гомоцистинурией (риск тромбоза и эмболии), хронической эмфиземой легких;
• при проведении урографии у больных с тяжелыми нарушениями функции почек и больных с сочетанной болезнью печени и почек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥1% и <10%) - снижение или повышение АД; иногда (≥0.1% и <1%) - брадикардия, цереброваскулярные расстройства; редко (<0.1%)- хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, беспокойство, бессонница, гипестезия.

Со стороны органов чувств: иногда - боль в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - постэкстракционный луночковый альвеолит, запор, метеоризм, диспепсия; иногда - сухость во рту, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение активности АЛТ и ACT; редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня креатинина, гипокалиемия; иногда - гипергликемия, повышение уровня азота мочевины в крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - дыхательная недостаточность; иногда - фарингит.

Дерматологические реакции: часто - усиление потоотделения, зуд; иногда - сыпь, послеоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);

Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда - артралгия.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - олигурия; редко - острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, бронхоспазм; на фоне применения вальдекоксиба отмечались ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (эти реакции также не исключены и на фоне приема парекоксиба).

Прочие: часто - боль в спине, периферические отеки, послеоперационная анемия, экхимозы; иногда - астения.

Местные реакции: иногда - боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция (в т.ч. при операциях аорто-коронарного шунтирования).

Указанные редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВП и также не могут быть полностью исключены для Династата.

Общие побочные реакции

Нежелательные и побочные реакции на неионные ренттеноконтрастные средства имеют обычно умеренную степень выраженности, обратимый характер и встречаются реже, чем при применении ионных контрастных средств. Серьезные реакции, а также случаи со смертельным исходом, крайне редки.

Побочные реакции на контрастные вещества у пациентов с аллергией встречаются в два раза чаще. Анафилактоидные реакции могут возникать вне зависимости от дозы и способа введения; серьезная побочная реакция может начаться с незначительных проявлений реакции гиперчувствительности. В этом случае необходимо немедленно прекратить введение контрастного препарата и начать, при необходимости, соответствующую терапию.

При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: очень часто - 10% и чаще; часто - 1-10%; нечасто - 0.1-1%; редко -0.01-0.1%; очень редко - реже 0.01% встречающиеся.

Часто:

Ощущение жара во всем теле; "металлический привкус" в ротовой полости; со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея.

Нечасто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - вазовагальные реакции в виде артериальной гипотензии и тахикардии; реакции гиперчувствительности со стороны дыхательной системы - одышка, бронхоспазм или со стороны кожных покровов - крапивница, сыпь, эритема, зуд (аллергические проявления могут возникать как непосредственно после введения препарата, так и несколькими днями позже); тяжелые кожные реакции в виде синдрома Стивена-Джонсона или токсического эпидермального некроза.

Редко:

со стороны пищеварительной системы - чувство дискомфорта или боли в области живота; тяжелые реакции гиперчувствительности - отек гортани, отек легких и анафилактический шок; другие реакции - йодизм ("йодная свинка", выражается в увеличении и болезненности слюнных желез и может проявляться до 10 суток после исследования), гипотермия, приливы крови к лицу.

Очень редко:

случаи со смертельным исходом (основная причина остановка сердца у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями).

Внутрисосудистое введение (внутриартериальное и внутривенное)

Природа побочных реакций, наблюдаемых во время внутриартериального введения рентгеноконтрастных средств, зависит от места инъекции и дозы. При селективной ангиографии и других исследованиях, когда контрастный препарат поступает в обследуемый орган в высокой концентрации, могут наблюдаться нарушения функций данного органа. Частота серьезных побочных реакций выше при проведении кардиоангиографии.

Очень часто:

боль по ходу сосуда или ощущение тепла при периферической ангиографии; со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии при цифровой субтракционной ангиографии; боль в ногах при флебографии (обычно небольшие и непродолжительные); преходящее повышение содержания креатинина в сыворотке крови (не имеет клинической значимости, однако у больных из группы высокого риска описаны тяжелые проявления, вплоть до летального исхода).

Часто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - аритмии, стенокардия/боли в грудной клетке; со стороны нервной системы - нарушение зрения, головная боль. В месте введения может ощущаться местная болезненность и корешковая боль.

Нечасто:

со стороны сердечно-сосудистой системы - сердечная недостаточность, асистолия, брадикардия; со стороны нервной системы - головокружение, беспокойство, сонливость; со стороны мочевыделительной системы - преходящая протеинурия. Может развиться тиреотоксикоз.

Пациенты с риском возникновения тиреотоксикоза должны быть тщательно обследованы перед применением йодированного контрастного вещества.

Редко:

со стороны пищеварительной системы - диарея, диспепсия, судороги, сухость во рту; со стороны мочевыделительной системы - преходящие олигурия или анурия.

Очень редко:

со стороны мочевыделительной системы - почечная недостаточность. При введении в коронарные, мозговые или почечные артерии может развиваться артериальный спазм, приводящий к транзиторной ишемии в обследуемом органе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы - тяжелые реакции в виде нарушений ритма, снижения сократительной функции миокарда или ишемии миокарда.

Со стороны нервной системы - судороги, преходящие нарушения чувствительности или двигательной функции. В единичных случаях контрастное средство может проникать через гематоэнцефалический барьер, в результате чего происходит накопление препарата в коре головного мозга, что позволяет визуализировать ткани мозга при КТ. Это явление может сохраняться в течение дня следующего за исследованиями, иногда сопровождается преходящим нарушением ориентировки в пространстве или кортикальной слепотой.

Развитие постфлебографических тромбофлебитов или тромбозов.

Описаны единичные случаи артралгии.

Побочные реакции при внутриполостном введении

Общие реакции гиперчувствительности развиваются крайне редко.

Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография:

Часто: наблюдается некоторое повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Редко: случаи развития панкреонекроза.

Пероральный прием:

могут встречаться желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота, рвота, боль в животе).

Гистеросальпингография (ГСГ):

Часто: умеренная и преходящая боль в нижних отделах живота.

Артрография:

после выполнения исследования может возникать чувство давления и боль в месте введения. Артриты на введение препарата развиваются редко. Возможен риск развития инфекционного артрита.

Герниография:

Часто: умеренная болевая реакция после выполнения исследования.

Внесосудистое введение контрастных препаратов (экстравазация) редко может приводить к развитию локальной боли и отека, которые обычно проходят без каких-либо последствий. Описаны случаи развития воспаления и даже некроза тканей. В качестве рутинных лечебных, мероприятий рекомендуется холод и возвышенное положение конечности. В случае развития симптомов сдавления рекомендуется хирургическая декомпрессия.

НПВП. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения препарата Династат его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба.

Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВП.

Рентгеноконтрастное диагностическое неионное мономерное средство. Обладает низкой осмолярностью. Йогексол хорошо растворим в воде, содержит приблизительно 46.4% йода.

Время достижения максимальной рентгеноконтрастности при обычной миелографии - до 30 мин (через 1 ч уже не визуализируется). При проведении КТ визуализация контраста в грудном отделе возможна в течение 1 ч, в шейном отделе - около 2 ч, базальных цистернах - 3-4 ч. Контрастирование суставных полостей, полости матки, фаллопиевых труб, перитонеальных выпячиваний, панкреатических и желчных протоков, мочевого пузыря достигается непосредственно после введения.

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.

Всасывание

После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC и C_max носят линейный характер. После однократного в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг C_max вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Значения AUC и C_max вальдекоксиба сходны после в/в и в/м введения.

Распределение

C_ss вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза/сут достигаются в течение 4 суток. V_d вальдекоксиба после в/в введения составляет приблизительно 55 л.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 98% при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной дозы (80 мг/сут).

Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Метаболизм

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту при этом T_1/2 вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 мин. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее

5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70% дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия T_1/2 вальдекоксиба составляет около 8 ч. Препарат не выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отмечено, что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше, чем у молодых. C_ss вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин пожилого возраста, чем у мужчин пожилого возраста.

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130%), необходимо снижение дозировки.

После в/в введения C_max отмечается сразу после введения. Распределяется во внеклеточной жидкости. Быстро накапливается в почках: контрастирование почечного пассажа начинается через 1 мин после в/в инъекции и достигает оптимума через 5-15 мин. В незначительной степени связывается с белками плазмы и спинномозговой жидкости. Проникает через плацентарный барьер путем простой диффузии. Не проникает через неповрежденный ГЭБ.

Выводится путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде (около 90% за 24 ч).

T_1/2 в начальной фазе составляет около 20 мин, внутри и внесосудистая концентрации выравниваются в течение 10 мин, затем снижение концентрации происходит экспоненциально с T_1/2 около 2 ч. Почечный клиренс - 120 мин, общий клиренс - 131 мл/мин, V_d составляет 165 мл/кг.

После интратекального введения абсорбируется из спинномозговой жидкости в кровоток и полностью выводится почками (около 88% в течение первых суток) в неизмененном виде. Почечный клиренс - 99 мл/мин, общий клиренс - 109 мл/мин. C_max в плазме крови достигается чрез 2-6 ч и составляет 119 мкг/мл. V_d составляет 157 мл/кг. T_1/2 составляет 3.4 ч.

При приеме внутрь повышает визуализацию ЖКТ и практически не всасывается (почками выводится 0.1-0.5%), абсорбция значительно возрастает при наличии перфорации кишечника или кишечной обструкции.

Нет опыта применения Династата при беременности.

Династат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Династата противопоказано в III триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов, он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.

Неизвестно выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого ребенка и учитывая важность препарата для матери, стоит оценить продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.

Исследований по безопасности и эффективности применения Йогексола у беременных и кормящих матерей не проводилось. Препарат не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза для матери от его применения перевешивает потенциальный риск для плода, и подобное исследование назначается врачом в силу необходимости.

Йогексол в незначительной степени экскретируется в грудное молоко, поэтому следует воздержаться от кормления грудью в течение 24 часов после введения препарата.

При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, а также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.

В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат следует отменить.

На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды.

После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску возникновения кровотечений.

Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию.

Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование Династата у них не рекомендуется. Препарат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.

Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.

Из-за противовоспалительного действия Династат может снизить значимость диагностических признаков (например, лихорадки), в определении инфекции.

Династат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м².

Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется.

Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии Династатом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием.

Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Использование в педиатрии

Нет опыта применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Подготовка больного и процедура введения препарата

Перед применением контрастного средства необходимо получить точную информацию о пациенте, включая лабораторные данные (в том числе, содержание креатинина в сыворотке крови, электрокардиограмму, аллергию в анамнезе и наличие беременности). Перед исследованием у пациента следует устранить нарушения водно-электролитного баланса и обеспечить достаточное поступление жидкости и электролитов. Это особенно касается пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, полиурией или подагрой, а также новорожденных, детей до года и пожилых пациентов. За 2 часа до процедуры пациент должен прекратить прием пищи.

Не рекомендуется проводить предварительное тестирование индивидуальной чувствительности с использованием малых доз препарата, ввиду риска возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности.

Пациентам, испытывающим страх ожидания перед процедурой, необходима премедикация седативными средствами.

Риск развития тяжелых побочных реакций на препарат небольшой, однако йодсодержащие контрастные средства могут вызывать анафилактоидные реакции или другие проявления гиперчувствительности.

По этой причине следует заранее предусмотреть последовательность лечебных мероприятий в случае их возникновения и иметь в наличии необходимые препараты и оборудование для оказания немедленной медицинской помощи.

Рекомендуется всегда устанавливать канюлю или катетер для обеспечения быстрого внутривенного доступа на протяжении всей процедуры рентгенографии. По сравнению с ионными препаратами, неионные рентгеноконтрастные средства меньше влияют in vitro на систему коагуляции крови. При выполнении ангиографических исследований следует тщательно соблюдать их методику и часто промывать катетеры (например, 0,9 % раствором натрия хлорида с добавлением гепарина), свести к минимуму продолжительность процедуры для минимизации риска тромбозов и эмболии, связанных с вмешательством.

Введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может усугублять симптомы миастении гравис.

Все йодсодержащие контрастные средства искажают результаты радиоизотопных исследований щитовидной железы (йодосвязывающая способность ткани щитовидной железы остается сниженной в течение 2-х недель после введения).

Высокие концентрации контрастного средства в плазме крови или моче могут влиять на результаты биохимических тестов но определению концентрации билирубина, белков или неорганических веществ (например, железа, меди, кальция и фосфатов). Поэтому подобные анализы не следует выполнять в день исследования.

Необходимо прекратить прием бигуанидов за 48 часов до исследования и возобновить их прием после полной стабилизации функции почек.

В экстренных случаях, когда функция почек неизвестна, врач должен оценить соотношение риск/польза применения контрастного средства: прекратить применение метформина, провести гидратацию, контролировать функцию почек, следить, за появлением начальных признаков молочнокислого ацидоза.

Меры по профилактике побочных реакций:

Идентификация пациентов, относящихся к группе повышенного риска.

Обеспечение адекватной гидратации пациента при необходимости путем постоянной внутривенной инфузии, начатой до момента введения препарата и продолжающейся до его выведения почками.

Предотвращение дополнительной нагрузки на почки, возникающей при применении нефротоксичных препаратов, лекарственных средств для пероралыюго приема при проведении холецистографии, пережатии почечных артерий, ангиопластики почечных артерий или обширных хирургических операциях, до выведения контрастного средства из организма.

Повторные рентгеноконтрастные исследования должны выполняться не ранее того момента, когда функция почек восстановится до исходного уровня.

У пациентов с нарушением функции почек и печени значительно может быть снижен клиренс препарата.

Больным, находящимся на гемодиализе, можно вводить рентгеноконтрастные средства при условии проведения диализа сразу после обследования.

Влияние на управление автотранспортом и механизмами

Отсроченные реакции на внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных средств встречаются редко. Однако вождение автомобиля или работа с какими-либо другими механизмами нежелательны в течение первых 24 ч после проведения исследования.

Династат при одновременном применении может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Совместное применение препарата Династат с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, а также протромбинового времени.

При одновременном применении Династата с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62%, с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) - на 38%.

Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат - увеличение на 34% AUC лития в сыворотке.

Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон).

При одновременном применении Династата концентрация декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме увеличивается в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и препаратов, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием изофермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).

Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом.

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).

Нет фактов свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран.

Парекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное назначение с налоксоном не оказывает влияния на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра.

НПВП могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов.

При одновременном применении НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое действие последних.

Использование рентгеноконтрастных средств у больных сахарным диабетом, принимающих бигуаниды (метморфин) может приводить к преходящему нарушению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациенты, принимавшие менее чем за 2 недели до исследования интерлейкин-2, склонны к повышенной частоте отсроченных побочных реакций (гриппоподобные состояния или кожные реакции).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, проявления анафилаксии могут быть атипичными и ошибочно приниматься за вагусные реакции.

Фармацевтически препарат несовместим с лекарственными средствами других групп. Несовместим (при интратекальном введении) с глюкокортикостероидами.

Производные фенотиазина и другие антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, аналептики, антипсихотические лекарственные средства снижают эпилептический порог и увеличивается риск эпилептических припадков.

Бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные лекарственные средства повышают вероятность развития артериальной гипотеизии. Усиливает нефротоксические свойства других лекарственных средств.

Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза/сут (100 мг/сут) в течение 7 дней при этом не выявлялось признаков токсичности.

Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют.

В случае подозрения на передозировку препарата Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.

Передозировка маловероятна у пациентов с нормальной функцией почек. В случае использования высоких доз препарата большое влияние на почки оказывает длительность исследования (период полувыведения препарата приблизительно равен 2 часа).

Симптомы: цианоз, брадикардия, ацидоз, легочные кровотечения, остановка сердца, бессонница или сонливость, слабость, повышенная утомляемость, ступор, эпилептический синдром, кома, нарушения психической деятельности (галлюцинации, деперсонализация, страх, дезориентация, эхолалия, депрессия, амнезия, психоз, амблиопия, диплопия, фотофобия), гиперестезия, зрительные, слуховые или речевые нарушения, изменения на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), менингизм, гиперрефлексия или арефлексия, гемиплегия, паралич, квадриплегия, тремор, кровоизлияния в мозг.

В случаях передозировки следует принять меры к коррекции возникших нарушений водно-электролитного баланса. В течение трех последующих дней следует мониторировать функцию почек.

Специфического антидота не существует, лечение симптоматическое, возможно проведение гемодиализа.

Лечение: диазепам 10 мг, внутривенно медленно, через 20-30 минут после прекращения судорожного припадка - внутимышечно фенобарбитал 200 мг. Контроль и поддержание жизненно важных функций, проведение симптоматической терапии.