Династат и Ксалатан

• острая боль;
• для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей;
• для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках.

• снижение повышенного ВГД у взрослых и детей (в возрасте старше 1 года) с открытоугольной глаукомой или повышенным офтальмотонусом.

Династат может назначаться в/в или в/м как однократно, так и виде регулярных повторных инъекций или по мере необходимости. После начала терапии доза должна корректироваться в зависимости от реакции пациента. Имеется опыт применения препарата в течение 7 дней.

При острой боли рекомендуемая разовая начальная доза составляет 40 мг для в/в или в/м введения. Затем, при необходимости, можно продолжать введение каждые 6-12 ч по 20-40 мг; при этом суточная доза не должна превышать 80 мг.

В/в болюсная инъекция может производиться непосредственно в вену или же в трубку установленной заранее системы для в/в инфузий. В/м введение следует производить медленно и глубоко в мышцу.

Для предотвращения или уменьшения послеоперационных болей препарат вводят в дозе 40 мг в/в или в/м (предпочтительнее в/в) за 45-30 мин до хирургического вмешательства. Для поддержания анальгезии может потребоваться повторное послеоперационное введение препарата по схеме, описанной для лечения острой боли.

Для уменьшения потребности в опиоидных анальгетиках Династат можно применять в сочетании с опиоидными анальгетиками по схеме, описанной для лечения острой боли. Суточная потребность в опиоидах снижается на 20-40% в случае их одновременного назначения. Оптимальный эффект достигается, когда Династат вводят перед введением опиоидов.

Пациентам пожилого возраста корректировки дозы, как правило, не требуется. Однако у пожилых пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с введения половины рекомендованной дозы; при этом максимальная суточная доза не должна превышать 40 мг.

Пациентам с незначительно выраженным нарушением функции печени корректировки дозы обычно не требуется. Пациентам с нарушением функции печени средней тяжести препарат следует назначать с осторожностью, введение начинать с половины рекомендованной дозы, а максимальную суточную дозу следует снизить до 40 мг. Опыт применения Династата у пациентов с тяжелыми поражениями печени отсутствует; потому назначение препарата таким пациентам не рекомендуется.

При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или состояниях, предрасполагающих к задержке жидкости в организме, парекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе и тщательно мониторировать функцию почек.

Правила приготовления раствора для инъекций

Для приготовления раствора используется 1 мл (для флаконов по 20 мг) или 2 мл (для флаконов по 40 мг) 0.9% раствора натрия хлорида д/и.

Также могут использоваться следующие растворители: 5% раствор декстрозы (глюкозы) д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом д/и (раствор, приготовленный с использованием указанных растворителей, является изотоническим).

Использование растворов Рингера-лактата (Хартмана) д/и или Рингера-лактата д/и с 5% декстрозой для приготовления раствора Династата не рекомендуется, так как это приводит к выпадению осадка.

Использование в качестве растворителя стерильной воды д/и также не рекомендуется, поскольку полученный в результате раствор не будет изотоническим.

Приготовленный раствор нельзя охлаждать или замораживать.

После растворения Династат можно вводить в систему для в/в инфузий, содержащую следующие растворители: раствор натрия хлорида д/и (0.9%), раствор декстрозы д/и (5%), раствор Рингера-лактата д/и, 5% раствор декстрозы с 0.45% натрия хлоридом.

Введение раствора Династата в системы для в/в инфузий, содержащие 5% раствор декстрозы в Лактате-Рингера или другие, не перечисленные выше препараты, не рекомендуется, поскольку это может вызвать выпадение осадка.

Династат не следует смешивать с другими препаратами.

Взрослым (включая пожилых) - по 1 капле в пораженный глаз(а) 1 раз/сут. Оптимальный эффект достигается при применении препарата вечером.

Не следует осуществлять инстилляцию препарата чаще, чем 1 раз/сут, поскольку показано, что более частое введение снижает гипотензивный эффект.

При пропуске одной дозы лечение продолжают по обычной схеме. Как при применении любых глазных капель, с целью снижения возможного системного эффекта препарата, сразу после инстилляции каждой капли рекомендуется в течение 1 минуты надавливать на нижнюю слезную точку, расположенную у внутреннего угла глаза на нижнем веке. Эту процедуру необходимо выполнять непосредственно после инстилляции.

Перед инстилляцией необходимо снять контактные линзы и установить их не раньше, чем через 15 мин после введения (см. раздел "Особые указания"). Если одновременно необходимо применять другие глазные капли, их применение следует разграничить 5-минутным интервалом.

У детей латанопрост применяют в той же дозе, что и у взрослых. Данные о применении препарата у недоношенных (гестационный возраст <36 недель) отсутствуют. Данные у детей в возрасте до 1 года сильно ограничены.

• аллергические реакции на сульфонамиды;
• аллергические реакции (в т.ч. бронхоспазм, острый ринит, ангионевротический отек, крапивница) после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая другие селективные ингибиторы ЦОГ-2;
• выраженная печеночная недостаточность;
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в фазе обострения (в т.ч. острая пептическая язва);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• III триместр беременности;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к парекоксибу, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при проведении аорто-коронарного шунтирования, в случае задержки жидкости в организме (в т.ч. при состояниях возникающих или ухудшающихся из-за нее, включая хроническую сердечную недостаточность и артериальную гипертензию), при дегидратации, эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, воспалительных заболеваниях кишечника, при проведении операций на органах ЖКТ, урологических операций, при умеренно выраженной печеночной недостаточности, тяжелой почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к латанопросту или другим компонентам препарата;
• возраст до 1 года (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы хрусталика, у пациентов с факторами риска макулярного отека (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отека, в т.ч. цистоидного); у пациентов с воспалительной, неоваскулярной глаукомой (из-за отсутствия достаточного опыта применения препарата); при бронхиальной астме, герпетическом кератите в анамнезе.

Следует избегать применения препарата Ксалатан у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приемом аналогов простагландина F_2α.

Ксалатан следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита.

Существуют ограниченные данные о применении препарата Ксалатан у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты. В связи с этим у данной группы пациентов Ксалатан необходимо применять с осторожностью.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (≥1% и <10%) - снижение или повышение АД; иногда (≥0.1% и <1%) - брадикардия, цереброваскулярные расстройства; редко (<0.1%)- хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головокружение, беспокойство, бессонница, гипестезия.

Со стороны органов чувств: иногда - боль в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - постэкстракционный луночковый альвеолит, запор, метеоризм, диспепсия; иногда - сухость во рту, язвы и эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, повышение активности АЛТ и ACT; редко - гепатит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение уровня креатинина, гипокалиемия; иногда - гипергликемия, повышение уровня азота мочевины в крови.

Со стороны дыхательной системы: часто - дыхательная недостаточность; иногда - фарингит.

Дерматологические реакции: часто - усиление потоотделения, зуд; иногда - сыпь, послеоперационные осложнения в месте раны (замедление заживления раны);

Со стороны опорно-двигательного аппарата: иногда - артралгия.

Со стороны системы кроветворения: иногда - тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - олигурия; редко - острая почечная недостаточность.

Аллергические реакции: редко - анафилактический шок, бронхоспазм; на фоне применения вальдекоксиба отмечались ангионевротический отек, анафилактические реакции, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (эти реакции также не исключены и на фоне приема парекоксиба).

Прочие: часто - боль в спине, периферические отеки, послеоперационная анемия, экхимозы; иногда - астения.

Местные реакции: иногда - боль в месте введения, патологическое отделяемое из дренажа, установленного после операции, сопровождавшейся рассечением грудины, раневая инфекция (в т.ч. при операциях аорто-коронарного шунтирования).

Указанные редкие серьезные побочные эффекты отмечались на фоне приема НПВП и также не могут быть полностью исключены для Династата.

Большинство нежелательных реакций (НР) отмечалось со стороны органа зрения. В открытом 5-летнем исследовании безопасности у 33% развилась пигментация радужной оболочки (см. раздел "Особые указания"). Прочие НР со стороны органа зрения, как правило, транзиторны и отмечаются непосредственно после инстилляции.

Градация НР по частоте встречаемости осуществлялась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000). Частота не известна (на основе имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - герпетический кератит.

Со стороны органа зрения: очень часто - гиперпигментация радужной оболочки, гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз от легкой до средней степени (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), изменение ресниц (увеличение длины, толщины, количества и пигментации); часто - преходящие точечные эрозии эпителия (преимущественно бессимптомные), блефарит, боль в глазу; нечасто - отек век, сухость слизистой оболочки глаза, кератит, затуманивание зрения, конъюнктивит; редко - ирит/увеит (преимущественно у предрасположенных пациентов), отек макулы, отек век, отек роговицы, эрозия роговицы, периорбитальный отек, потемнение кожи век, реакции со стороны кожи век, изменение направления роста ресниц, утолщение, потемнение и удлинение ресниц, дистихиаз, фотофобия; очень редко - изменения в периорбитальный области и в области ресниц, приводящие к углублению борозды верхнего века; частота неизвестна - киста радужной оболочки, псевдопемфигоид конъюнктивы.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - головокружение, головная боль.

Со стороны сердца: нечасто - стенокардия, ощущение сердцебиения; частота неизвестна - нестабильная стенокардия.

Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм (в т.ч. обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе), одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - кожный зуд; очень редко - потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия.

Общие нарушения и местные реакции: очень редко - боль в груди.

Дети

Согласно результатам двух краткосрочных (<12 недель) клинических исследований у 93 детей профиль безопасности латанопроста у детей не отличался от профиля безопасности у взрослых. Профиль безопасности между различными возрастными группами у детей сопоставим. По сравнению с взрослой популяцией, у детей наиболее часто отмечались назофарингит и лихорадка.

НПВП. Селективный ингибитор ЦОГ-2. После введения препарата Династат его действующее вещество парекоксиб быстро гидролизуется с образованием вальдекоксиба.

Механизм действия вальдекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов с участием циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия; при этом он не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, особенно в слизистой оболочке желудка и кишечника, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения. Благодаря избирательному действию на ЦОГ-2 и отсутствию влияния на ЦОГ-1 частота образования эндоскопически подтвержденных язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении Династата ниже, чем на фоне неселективных НПВП.

Латанопрост - аналог простагландина F_2α, является селективным агонистом рецепторов FP (простагландина F) и снижает внутриглазное давление (ВГД) за счет увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путем, а также через трабекулярную сеть. Снижение ВГД начинается приблизительно через 3-4 ч после введения препарата, максимальный эффект наблюдается через 8-12 ч, действие сохраняется в течение не менее 24 ч.

Экспериментальные исследования на животных и у человека показали, что основным механизмом действия является увеличение увеосклерального оттока, кроме того, у человека также описано улучшение оттока (снижение сопротивления оттоку).

Исследования на животных показали, что в клинических дозах латанопрост не влияет (или влияет незначимо) на внутриглазное кровообращение. При местном применении возможны конъюнктивальная или эписклеральная инъекция легкой или средней степени выраженности. По данным флюоресцентной ангиографии длительное лечение латанопростом после экстракапсулярной экстракции катаракты у обезьян не оказывало влияния на кровообращение сетчатки. При краткосрочном применении латанопрост не способствовал просачиванию флуоресцеина в заднем сегменте глаза пациентов с искусственным хрусталиком.

Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и на гематоофтальмический барьер.

При применении в терапевтических дозах латанопрост не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Дети

Эффективность препарата Ксалатан у детей в возрасте младше 18 лет была показана в 12-недельном двойном слепом исследовании латанопроста в сравнении с тимололом у 107 пациентов с диагнозом интраокулярная гипертензия и инфантильная глаукома.

Снижение ВГД у пациентов основной подгруппы с первичной врожденной/инфантильной глаукомой было сопоставимым между группой пациентов, получающих латанопрост и группой, получающей тимолол. У пациентов с не первично врожденными формами глаукомы (например, ювенильная открытоугольная глаукома, афакическая глаукома) отмечались такие же результаты, как и у группы с первичной врожденной глаукомой.

Влияние на ВГД отмечали после 1-й недели терапии и оно сохранялось в течение 12-недельного периода исследования, как и у взрослых пациентов.

Данные о влиянии латанопроста на ВГД у детей в возрасте младше 36 недель отсутствуют.

После в/в или в/м введения парекоксиб в результате ферментного гидролиза в печени быстро метаболизируется до вальдекоксиба, являющегося фармакологически активным компонентом.

Всасывание

После в/в введения Династата в диапазоне доз 20, 50 и 80 мг/сут изменения таких фармакокинетических показателей вальдекоксиба как AUC и C_max носят линейный характер. После однократного в/в или в/м введения парекоксиба натрия в дозе 20 мг C_max вальдекоксиба достигается приблизительно через 30 мин и 1 ч соответственно. Значения AUC и C_max вальдекоксиба сходны после в/в и в/м введения.

Распределение

C_ss вальдекоксиба в плазме при введении 2 раза/сут достигаются в течение 4 суток. V_d вальдекоксиба после в/в введения составляет приблизительно 55 л.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 98% при концентрациях, которые достигаются при применении максимальной дозы (80 мг/сут).

Вальдекоксиб, но не парекоксиб, преимущественно накапливается в эритроцитах.

Метаболизм

Парекоксиб быстро и почти полностью превращается в вальдекоксиб и пропионовую кислоту при этом T_1/2 вальдекоксиба из плазмы составляет примерно 22 мин. Интенсивно метаболизируется в печени по многим путям, включая метаболизм с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, а также путем CYP-независимого глюкуронирования (примерно 20%) сульфонамидного составляющего. В плазме обнаруживается гидроксилированный метаболит вальдекоксиба, который проявляет активность в качестве ингибитора ЦОГ-2. На его долю приходится приблизительно 10% концентрации вальдекоксиба; в связи с тем, что концентрация этого метаболита низка, можно считать, что он не оказывает значимого клинического влияния после введения терапевтических доз парекоксиба натрия.

Выведение

Вальдекоксиб выводится путем метаболического превращения в печени, и лишь менее

5% вальдекоксиба в неизмененном виде выводится с мочой. Неизмененного парекоксиба в моче не обнаруживается, а в кале он обнаруживается лишь в следовых количествах. Примерно 70% дозы выделяется с мочой в форме неактивных метаболитов. Плазматический клиренс для вальдекоксиба составляет около 6 л/ч. После в/в или в/м введения парекоксиба натрия T_1/2 вальдекоксиба составляет около 8 ч. Препарат не выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Отмечено, что у пациентов пожилого возраста клиренс вальдекоксиба снижен, поэтому концентрация вальдекоксиба в плазме примерно на 40% выше, чем у молодых. C_ss вальдекоксиба в плазме на 16% выше у женщин пожилого возраста, чем у мужчин пожилого возраста.

У пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести при введении 20 мг Династата в/в парекоксиб быстро выводится из плазмы. Поскольку для вальдекоксиба почки не играют существенной роли в выведении, и, следовательно, состояние их функции не оказывает значимого влияния на фармакокинетику препарата, не выявляется изменения клиренса вальдекоксиба даже у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.

При поражениях печени средней тяжести не отмечается снижения скорости и степени превращения парекоксиба в вальдекоксиб. Поскольку у таких пациентов воздействие вальдекоксиба усиливается более чем в 2 раза (на 130%), необходимо снижение дозировки.

Латанопрост (молекулярная масса 432.58) представляет собой пролекарство, этерифицированное изопропиловой группой, неактивен; после гидролиза до кислотной формы становится биологически активным.

Всасывание

Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и полностью гидролизуется при попадании в водянистую влагу.

Распределение

Исследования у человека показали, что C_max в водянистой влаге достигается через 2 ч после инстилляции. После инстилляции обезьянам латанопрост распределяется преимущественно в передней камере глаза, конъюнктиве и веках. Лишь небольшое количество латанопроста достигает задней камеры глаза.

Метаболизм

Активная форма латанопроста практически не метаболизируется в глазу, однако подвергается биотрансформации в печени.

Выведение

T_1/2 составляет 17 мин.

Исследования на животных показали, что основные метаболиты (1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранорметаболиты) не обладают (или обладают низкой) биологической активностью и выводятся преимущественно с мочой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетические исследования латанопроста проведены у 22 взрослых и 25 детей (в возрасте 0-18 лет) с офтальмогипертензией и глаукомой. Все возрастные группы получали латанопрост в концентрации 0.005 % по 1 капле в каждый глаз в течение не менее 2 недель. Экспозиция латанопроста приблизительно в 2 раза выше у детей в возрасте от 3 до 12 лет по сравнению с взрослыми пациентами и в 6 раз выше у детей в возрасте младше 3 лет. Однако профиль безопасности препарата не отличается у детей и взрослых (см. раздел "Передозировка"). Во всех возрастных группах продолжительность сохранения C_max кислоты латанопроста в плазме крови составляет 5 мин. T_1/2 кислоты латанопроста у детей такой же, как и у взрослых (<20 мин). В равновесной концентрации не происходит кумуляции кислоты латанопроста в плазме крови.

Нет опыта применения Династата при беременности.

Династат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение Династата противопоказано в III триместре беременности, поскольку из-за ингибирования синтеза простагландинов, он может вызывать снижение сократительной активности матки, а также преждевременное закрытие Боталлова протока.

Неизвестно выделяется ли парекоксиб с грудным молоком, поэтому, принимая во внимание потенциальный риск развития побочных эффектов от парекоксиба у вскармливаемого ребенка и учитывая важность препарата для матери, стоит оценить продолжать ли грудное вскармливание или начинать терапию Династатом, прервав вскармливание на время лечения.

Беременность

Безопасность применения латанопроста при беременности у человека не установлена. Латанопрост может оказывать токсические эффекты на течение беременности, плод и новорожденного. Применение при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Применение в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Влияния латанопроста на мужскую и женскую фертильность в исследованиях на животных не обнаружено.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.

При лечении препаратом Династат отмечались случаи образования язв (в т.ч. перфоративных) и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечениями из ЖКТ в анамнезе и воспалительными заболеваниями ЖКТ в активной форме и в анамнезе, а также пожилым пациентам, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам, принимающим ацетилсалициловую кислоту.

В случае появления первых признаков кожной сыпи или других признаков повышенной чувствительности Династат следует отменить.

На фоне применения вальдекоксиба отмечено развитие реакций повышенной чувствительности (анафилактоидные реакции и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих вальдекоксиб, они также не исключены для парекоксиба. Эти реакции отмечались у пациентов, с уже известными и еще нет, аллергическими реакциями на сульфонамиды.

После назначения парекоксиба антикоагулянтная активность особенно тщательно должна мониторироваться в течение нескольких первых дней у пациентов, принимающих варфарин или подобные ему препараты, поскольку такие пациенты могут быть подвержены большему риску возникновения кровотечений.

Из-за ингибирования синтеза простагландинов, у ряда пациентов, принимающих парекоксиб, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с состояниями, возникшими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны находиться под тщательным наблюдением.

Следует соблюдать осторожность при назначении Династата пациентам с выраженной дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию.

Нет опыта применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Использование Династата у них не рекомендуется. Препарат следует применять с осторожностью при лечении пациентов с нарушениями функции печени средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.

Состояние пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или тех, у которых тестированием выявлено отклонение функции печени, должно быть под тщательным наблюдением во время лечения Династатом.

Из-за противовоспалительного действия Династат может снизить значимость диагностических признаков (например, лихорадки), в определении инфекции.

Династат следует применять с осторожностью после операций аорто-коронарного шунтирования, поскольку у данной категории пациентов повышен риск развития серьезных побочных реакций, особенно у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, а также у тех, чей индекс массы тела >30 кг/м².

Пациентам, получающим терапию флуконазолом, Династат следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе. При совместном назначении с кетоконазолом корректировки дозы не требуется.

Следует осуществлять тщательный мониторинг концентрации лития в сыворотке после начала терапии Династатом или после изменения режима его дозирования у пациентов, получающих терапию литием.

Из-за недостаточного воздействия на функцию тромбоцитов парекоксиб нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Использование в педиатрии

Нет опыта применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

В период лечения возможно возникновение головокружения, сонливости и беспокойства, поэтому необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Латанопрост может постепенно изменить цвет глаз за счет увеличения содержания коричневого пигмента в радужке. До начала лечения пациентов следует проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз. Применение лекарственного препарата на одном глазу может вызвать необратимую гетерохромию.

Такое изменение цвета глаз преимущественно отмечалось у пациентов с неравномерно окрашенными радужками, а именно: каре-голубыми, серо-карими, желто-карими и зелено-карими. В исследованиях латанопроста потемнение, как правило, начиналось в течение первых 8 месяцев лечения, редко - в течение 2-го или 3-го года и не отмечалось по истечении 4 лет лечения.

Прогрессирование пигментации радужки снижалось со временем и стабилизировалось через 5 лет. Данные об усилении пигментации в течение 5 лет отсутствуют. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста у 33% пациентов развивалась пигментация радужки (см. раздел "Побочное действие"). В большинстве случаев изменение цвета радужки было незначительным и, зачастую, клинически не выявлялось. Частота встречаемости колебалась от 7 до 85% у пациентов с неодинакового цвета радужками, преобладая у пациентов с желто-карими радужками. Изменения у пациентов с равномерно окрашенными радужками голубого цвета не наблюдались, в редких случаях изменения отмечались при равномерно окрашенных радужках серого, зеленого и карего цвета.

Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или ее части приобретают карий цвет. После отмены терапии дальнейшая пигментация не отмечалась. По имеющимся клиническим данным изменение цвета не было связано с какими-либо симптомами или патологическими нарушениями.

Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Согласно результатам 5-летних клинических исследований, накопления пигмента в склеророговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза не отмечено. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанопроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено. Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врожденной глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдоафакией ограничен.

Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы.

Латанопрост не оказывает влияния на величину зрачка. В связи с отсутствием опыта применения латанопроста в терапии острого приступа закрытоугольной глаукомы, следует с осторожностью применять препарат у таких пациентов.

В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, необходимо избегать назначения латанопроста.

Макулярный отек, в т.ч. кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдоафакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отека (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы или переднекамерными интраокулярными линзами, а также пациентами с известными факторами риска кистозного отека макулы.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с факторами риска развития ирита/увеита.

Опыт применения латанопроста пациентами с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев в пострегистрационном периоде отмечались обострение течения астмы и/или появление одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов (см. также раздел "Побочное действие"). Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии.

Ксалатан содержит бензалкония хлорид, часто используемый в качестве консерванта в офтальмологических лекарственных препаратах. Бензалкония хлорид может вызывать раздражение глаз, точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию, а также абсорбироваться мягкими контактными линзами и обесцвечивать их. Требуется тщательный мониторинг состояния пациентов с синдромом "сухого" глаза или других заболеваний роговицы при длительном применении латанопроста. Перед применением препарата необходимо снять контактные линзы и снова установить их не ранее чем через 15 минут после инстилляции (см. также раздел "Режим дозирования").

Дети

Сведения об эффективности и безопасности применения латанопроста у детей младше 1 года ограничены. Отсутствует опыт применения препарата у недоношенных детей (гестационный возраст <36 недель).

Сведения о безопасности долгосрочного применения латанопроста у детей отсутствуют. При первичной врожденной глаукоме у детей от 0 до 3 лет стандартным методом лечения остается хирургическое вмешательство (гониотомия/трабекулотомия).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения; до его восстановления управлять транспортными средствами или работать с механизмами не рекомендуется.

Династат при одновременном применении может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Совместное применение препарата Династат с варфарином вызывает небольшое увеличение AUC варфарина, а также протромбинового времени.

При одновременном применении Династата с флуконазолом (ингибитор CYP2C9) значение AUC парекоксиба в плазме увеличивается на 62%, с кетоконазолом (ингибитор CYP3A4) - на 38%.

Вальдекоксиб (активный метаболит парекоксиба) вызывает значительное уменьшение сывороточного (25%) и почечного (30%) клиренса лития и как результат - увеличение на 34% AUC лития в сыворотке.

Метаболизм вальдекоксиба может увеличиваться при его одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин или дексаметазон).

При одновременном применении Династата концентрация декстрометорфана (субстрата CYP2D6) в плазме увеличивается в 3 раза. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Династата и препаратов, метаболизм которых осуществляется преимущественно с участием изофермента CYP2D6, и которые характеризуются узким терапевтическим индексом (флекаинид, пропафенон, метопролол).

Не отмечается клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между парекоксибом и назначенными в/в или внутрь мидазоламом, гепарином, пропофолом, фентанилом или алфентанилом.

Не отмечалось клинически значимых взаимодействий между вальдекоксибом и глибенкламидом (глибуридом), метотрексатом, пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/норэтиндрон).

Нет фактов свидетельствующих о взаимодействии парекоксиба и ингаляционных анестетиков, таких как закись азота и изофлуран.

Парекоксиб не влияет на антитромботическое действие ацетилсалициловой кислоты.

Одновременное назначение с налоксоном не оказывает влияния на выраженность анальгезирующего эффекта вальдекоксиба, поэтому предполагается, что одновременное назначение с опиоидными анальгетиками не вызывает увеличения седативного эффекта и дополнительного угнетения дыхательного центра.

НПВП могут снижать эффективность фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза простагландинов.

При одновременном применении НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливается нефротоксическое действие последних.

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

Фармацевтическое взаимодействие

Ксалатан фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал - происходит преципитация.

Однократные дозы до 200 мг парекоксиба вводились в/в здоровым добровольцам без возникновения клинически значимых побочных эффектов. Парекоксиб в дозе 50 мг вводился в/в 2 раза/сут (100 мг/сут) в течение 7 дней при этом не выявлялось признаков токсичности.

Данные о клинической симптоматике передозировки отсутствуют.

В случае подозрения на передозировку препарата Династат показано симптоматическое лечение. Диализ вряд ли будет эффективен для выведения препарата, поскольку парекоксиб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы.

Симптомы: помимо раздражения слизистой оболочки глаз, гиперемии конъюнктивы или эписклеры, других нежелательных изменений со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не отмечалось.

При случайном приеме латанопроста внутрь следует учитывать следующую информацию: один флакон с 2.5 мл раствора содержит 125 мкг латанопроста. Более 90% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. В/в введение латанопроста обезьянам в дозе 500 мкг/кг не вызывало значимых эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В/в инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5.5-10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы и потливость. У больных бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма.

Лечение: проведение симптоматической терапии.