Дипана и Рибавирин

• острые и хронические инфекционные, токсические и лекарственные гепатиты;
• алкогольная болезнь печени;
• жировая дистрофия печени различной этиологии;
• цирроз печени;
• профилактика поражения печени при хронических интоксикациях (в т.ч. при длительном употреблении алкоголя).

Для приема внутрь: лечение хронического гепатита С у взрослых (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b).

Парентерально: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Наружно в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными формами рибавирина для приема внутрь и парентерального применения: инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусами Herpes simplex 1 и 2 типов, различной локализации, в т.ч. в области гениталий; опоясывающий герпес (в составе комплексной терапии).

Таблетки следует принимать внутрь, до приема пищи, запивая достаточным количеством воды.

В качестве монотерапии при алкогольной болезни или жировой дегенерации печени средняя рекомендуемая доза составляет 2-3 таб. ( в зависимости от тяжести патологии) 2 раза/сут в течение 8-12 недель.

В составе комплексной терапии гепатитов, при токсических и лекарственных поражениях, циррозе печени препарат назначают по 2 таб. 3 раза/сут в течение 4-8 недель.

Для профилактики поражений печени при хронических интоксикациях назначают по 1-2 таб. 3 раза/сут в течение 4-8 недель.

Препарат принимают внутрь, вместе с приемом пищи. Капсулы проглатывают целиком, не разжевывая и запивая водой.

Рекомендуемая доза - по 0.8-1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером).

Одновременно назначают интерферон альфа-2b - п/к по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2b - п/к 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела пациента до 75 кг доза рибавирина составляет 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела пациента меньше 65 кг доза рибавирина составляет 0.8 г/сут (0.4 г утром и 0.4 г вечером), при массе тела 65-85 кг - 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером), более 85 кг - 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером).

Длительность лечения - 24 - 48 недель; при этом для ранее не лечившихся пациентов - не менее 24 недель, у пациентов с вирусом генотипа 1 - 48 недель. У пациентов, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве - не менее 6 мес-1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

• период лактации (грудного вскармливания);
• беременность;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• хроническая сердечная недостаточность II-III стадии;
• инфаркт миокарда;
• почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
• тяжелая анемия;
• печеночная недостаточность;
• декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
• не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
• тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• непереносимость лактозы;
• дефицит лактазы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и юношеский возраст (до 18 лет);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью назначают препарат женщинам репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), при декомпенсированном сахарном диабете (с приступами кетоацидоза), ХОБЛ, тромбоэмболии легочной артерии, хронической сердечной недостаточности, при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, миелодепрессии, гемоглобинопатиях (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе); пациентам с сопутствующей ВИЧ-инфекцией (на фоне комбинированной высокоактивной антиретро вирусной терапии возникает риск развития лактат-ацидоза), пациентам пожилого возраста.

Возможно: аллергические реакции.

В отдельных случаях: сухость во рту, тошнота, спазмы кишечника, диарея, нарушение сна, головные боли, усиление диуреза.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, общая слабость, недомогание, бессонница, астения, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко - суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, бради- или тахикардия, сердцебиение, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко - апластическая анемия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.

Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: приливы, снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; при в/в введении - озноб.

Местные реакции: боль в месте инъекции.

Прочие: выпадение волос, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция (в т.ч. герпес), гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия. У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение, возможны головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Гепатопротектор растительного происхождения. Представляет собой комплекс биологически активных веществ растительного происхождения, предохраняющих печень от воздействия токсичных веществ (алкоголь, лекарственные препараты), стимулирует регенерацию клеток печени; нормализует белковосинтетическую функцию печени; способствует улучшению процесса пищеварения.

Дипана содержит сухие водные экстракты растений, обладающие следующим действием.

Экстракты корневищ пикрорхизы курроа, листьев и цветов андрографиса метельчатого обладают гепатопротекторным действием, предотвращая поражение печени токсическими веществами и лекарственными средствами.

Экстракт листьев и плодов паслена черного активизирует детоксикационную функцию печени, оказывая стимулирующее влияние на ферментные системы митохондрий гепатоцитов.

Экстракт листьев иссопа водного, корней и листьев эклипты белой обладают антиоксидантными свойствами, улучшают общее самочувствие пациентов.

Экстракт корней бурхавии раскидистой улучшает отток желчи.

Экстракты корней и листьев филлянтуса нирури и стеблей тиноспоры сердцелистной обладают иммуномодулирующей активностью.

Экстракт корневищ имбиря лекарственного уменьшает диспепсию, нормализует перистальтику кишечника и желчевыводящих протоков.

Экстракт плодов перца длинного предотвращает развитие фиброза печени, потенцирует терапевтическое действие компонентов, входящих в состав остальных экстрактов.

Противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием.

Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Установлено, что рибавирин ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозинтрифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки, селективно подавляет синтез вирусной РНК, не влияя на синтез РНК в нормальных клетках человека.

Рибавирин обладает широким спектром активности против различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, аденовирусы, ЦМВ, вирусы группы оспы, болезни Марека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, аренавирусы (вирус лихорадки Ласса, боливийской геморрагической лихорадки), буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт, вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки), хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или пульмональным синдромом) парамиксовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.

Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирина трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин-трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.

Всасывание

При приеме внутрь рибавирин быстро всасывается из ЖКТ. При этом его биодоступность составляет более 45%. Время достижения C_max в плазме - от 1 до 1.5 ч. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Средняя величина С_max в плазме около 5 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 400 мг каждые 8 ч. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Распределение

Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой оболочки дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавиринтрифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3.7 ч. V_d - 647-802 л. При курсовом применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные моно-, ди- и трифосфатные метаболиты , которые затем метаболизируются в 1,2,4-триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).

Выведение

Рибавирин выводится из организма медленно. Т_1/2 после однократного приема в дозе 200 мг составляет от 1 до 2 ч - из плазмы и до 40 дней - из эритроцитов. После прекращения курсового применения Т_1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками, только около 10% выводится через кишечник. В неизмененном виде около 7% рибавирина выводится за 24 ч и около 10% - за 48 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью AUC и С_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса.

У пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика рибавирина не меняется.

Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии и в течение 7 мес после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства, учитывая тератогенность рибавирина.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить. При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Содержание альфа-токоферола ацетата в составе лекарственной формы в количестве 9 мг во флаконе обусловлено его использованием в качестве антиоксиданта. Данное количество, установленное экспериментальным путем, предотвращает окисление содержащихся в готовой лекарственной форме липосомальных везикул, состоящих из фосфолипидов. Количество альфа-токоферола ацетата, принимаемое с препаратом в течение суток (в 2 флаконах содержится 18 мг) составляет 6% от максимального суточного потребления, указанного в Методических рекомендациях "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ".

Контроль лабораторных показателей

Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед. приема и далее регулярно. В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. КК).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении рибавирина и интерферона альфа-2b отмечается синергизм их действия.

При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено значимого взаимодействия.

Назначение рибавирина во время применения зидовудина и/или ставудина пациентам с одновременно имеющейся ВИЧ-инфекцией сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. При одновременном применении лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, а также симетикон снижают биодоступность препарата. Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. дидазозина, абакавира) и повышает связанный с ними риск развития молочного ацидоза.

При одновременном применении с азотиоприном усиливает миелотоксичность последнего.

Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450. Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и С_max увеличиваются на 70%).

Случаев передозировки не наблюдалось. Учитывая, что активным веществом является рибавирин, то при передозировке возможно усиление выраженности дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: отмена препарата; при необходимости проводят симптоматическую терапию.