Дипиридамол и Зеффикс

Вторичная профилактика ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах или в виде монотерапии при непереносимости ацетилсалициловой кислоты); дисциркуляторная энцефалопатия; первичная и вторичная профилактика ИБС, особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты (для дозы 75 мг); профилактика артериальных и венозных тромбозов и их осложнений; в качестве дополнения к пероральным антикоагулянтам непрямого действия для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений после замены сердечного клапана; профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности; нарушения микроциркуляции любого типа (в составе комплексной терапии); в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ (для дозы 25 мг).

• хронический вирусный гепатит В на фоне репликации вируса гепатита B.

Внутрь. Перед применением взбалтывать!

Принимают за 1 ч до еды. Режим дозирования устанавливается врачом индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и реакции больного на лечение.

Если врачом не назначено иначе, рекомендуются следующие режимы дозирования: Для уменьшения агрегации тромбоцитов рекомендуется применять дипиридамол в дозе 300 мг/сут в несколько приемов (по 2 чайной (100 мг) ложки 3 раза в день). В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 600 мг/сут.

Для профилактики гриппа и других ОРВИ, особенно в период эпидемий, принимать дипиридамол по следующей схеме: по 50 мг (1 чайная ложка) в сутки 1 раз в 7 дней в течение 4-5 недель.

Для профилактики рецидивов, у часто болеющих респираторными вирусными инфекциями пациентов, дипиридамол рекомендуется принимать по схеме: 100 мг (2 чайных ложки) 2 раза в день 1 раз в неделю в течение 8-10 недель.

Зеффикс принимают внутрь вне зависимости от времени приема пищи.

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте от 2 до 11 лет - 3 мг/кг 1 раз/сут, но не более 100 мг/сут.

При почечной недостаточности у пациентов с КК менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых. Если требуется доза менее 100 мг/сут, следует применять Зеффикс в форме раствора для приема внутрь. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.

Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 ч и менее), показывают, что после первоначального снижения дозы Зеффикса в соответствии с КК, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

При печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

• гиперчувствительность к компонентам препарата;
• острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• субаортальный стеноз;
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• артериальная гипотензия, коллапс;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелые аритмии;
• геморрагические диатезы;
• заболевания со склонностью к кровотечениям (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки);
• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• печеночная и/или почечная недостаточность;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью. Заболевания коронарных артерий, в том числе нестабильная стенокардия и/или недавно перенесенный инфаркт миокарда, нарушения свертываемости крови. Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: Дипиридамол можно назначать при беременности и в период грудного вскармливания только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Дипиридамол секретируется в грудное молоко в количестве около 6% от концентрации в плазме, поэтому в период лактации его назначают только в случаях абсолютной необходимости.

• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к ламивудину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Зеффикс при почечной недостаточности, панкреатите (в т.ч. в анамнезе), периферической невропатии, во II и III триместрах беременности, в периоде лактации и детям в возрасте до 2 лет.

При применении терапевтических доз побочные эффекты обычно не выражены и носят преходящий характер, обычно исчезают при более длительном применении препарата.

Побочные эффекты приведены ниже по убыванию частоты возникновения: часто (1-10% пациентов), нечасто (0.1-1% пациентов), редко (0.01-0.1% пациентов), очень редко (менее 0.01% пациентов), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия, брадикардия, «приливы» крови к лицу, синдром коронарного обкрадывания (при применении доз более 225 мг/сут), снижение артериального давления;

Со стороны пищеварительной системы: нечасто: тошнота, рвота, диарея, эпигастральная боль;

Со стороны крови и системы гомеостаза: нечасто: тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов; редко: кровотечения; очень редко: повышенная кровоточивость;

Прочие: слабость, головокружение, ощущение заложенности уха, «шум в ушах», головная боль, гиперемия кожи лица, артрит, миалгия, ринит, аллергические реакции (сыпь, крапивница, сильный бронхоспазм, ангионевротический отек), при оперативных вмешательствах в редких случаях повышенная кровоточивость во время или после операции.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто - ≥10%; часто - ≥1%,<10%; иногда - ≥0.1%, 1%; редко - ≥0.01%, <0.1%; очень редко - <0.01%.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея; очень часто - повышение АЛТ.

Повышение уровней АЛТ чаще наблюдалось после лечения Зеффиксом, чем после приема плацебо. Следует отметить, однако, что в контролируемых клинических испытаниях, в которых участвовали пациенты с компенсированной функцией печени, между группами Зеффикса и группами плацебо не было существенных различий в частоте посттерапевтического клинически значимого повышения уровней АЛТ, сопровождавшегося повышением уровней билирубина и/или признаками печеночной недостаточности. Связь между этими проявлениями рецидива гепатита с лечением Зеффиксом или с предсуществующей ВИЧ-инфекцией не установлена.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение КФК; очень редко - мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения.

Прочие: общее недомогание, утомляемость, головная боль, инфекции дыхательных путей.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших Зеффикс или плацебо.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с вирусным гепатитом В и печеночной недостаточностью, однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом.

Зеффикс хорошо переносится пациентами с хроническим гепатитом В.

Дипиридамол расширяет коронарные сосуды (преимущественно артериолы) и вызывает значительное увеличение объемной скорости кровотока. Повышает содержание кислорода в венозной крови коронарного синуса и его поглощение миокардом. Способствует развитию коллатерального коронарного кровообращения, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает ангиопротекторное действие. Данные эффекты обусловлены усилением активности эндогенного аденозина за счет снижения его захвата тканями и разрушении (аденозин влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению норадреналина. Является антагонистом эндогенного агреганта аденозиндифосфата (АДФ), ингибирует фосфодиэстеразу, при этом снижается освобождение из тромбоцитов активаторов агрегации - тромбоксана, АДФ, серотонина и др., увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием сосудистой ткани, что препятствует агрегации тромбоцитов. Снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует образованию тромбов в сосудах и уменьшению кровотока в очаге ишемии. Антиагрегантный эффект возникает при концентрации в плазме 0.1 мкг/мл дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов. Расширяет коронарные артерии, особенно неизмененные, вызывает феномен обкрадывания. Является индуктором интерферона, оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа и гамма лейкоцитами крови in vitro. Повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.

Нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбоза глубоких вен в послеоперационном периоде. Улучшает микроциркуляцию в сетчатой оболочке глаза, почечных клубочках. Снижает тонус мозговых сосудов, эффективен при динамических нарушениях мозгового кровообращения.

Противовирусный препарат - аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В.

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором α- и β-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках.

У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует γ-полимеразу.

После приема внутрь быстро всасывается в желудке (большая часть) и тонкой кишке. Биодоступность составляет 37-66%. C_max в плазме крови наблюдается через 0.5-1 ч после приема препарата. Связывание с белками плазмы на 80-95%. Быстро проникает в ткани. Накапливается в большом количестве в сердце и эритроцитах, секретируется с грудным молоком, около 6% от концентрации в плазме. Метаболизируется в печени с образованием моноглюкуронида, который выводится с желчью (20% препарата включается в энтерогепатическую циркуляцию). T_1/2 - 20-30 мин в первой фазе, во второй фазе - около 10 ч. Возможна кумуляция (преимущественно у больных с нарушенной функцией печени).

Всасывание

После приема внутрь ламивудин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. C_max в сыворотке крови достигается в среднем приблизительно через 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах (100 мг 1 раз/сут) C_max составляет 1.1-1.5 мкг/мл, C_min - 0.015-0.2 мкг/мл.

Прием Зеффикса вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения C_max и снижению ее величины (до 47%). При этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании кривой "концентрация-время").

Распределение

При в/в введении ламивудина V_d составлял в среднем 1.3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0.12.

Метаболизм

В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет, в среднем, около 0.3 л/ч/кг. T_1/2 - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу Зеффикса необходимо снижать.

Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита B) хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.

У пациентов пожилого возраста возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при КК более 50 мл/мин.

У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC. Наиболее высокий клиренс ламивудина наблюдается у детей в возрасте 2 лет и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых.

Рекомендованная доза для детей от 2 до 11 лет 3 мг/ кг 1 раз/сут (максимально до 100 мг/сут) способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг/сут) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.

Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности недостаточно.

Ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.

Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности.

Применение ламивудина при беременности во II и III триместрах возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

После приема внутрь концентрация ламивудина в грудном молоке значительно не отличается от концентрации его в сыворотке (1 мкг/мл). Исследования, проведенные на животных, позволяют предположить, что концентрация ламивудина в женском грудном молоке не оказывает токсического действия на детей при грудном вскармливании.

Информация о трансплацентарной передаче вируса гепатита В у беременных, получающих Зеффикс, отсутствует. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

В экспериментальных исследованиях на животных у ламивудина не обнаружено признаков тератогенности и влияния на фертильность. Данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью следует назначать препарат детям до 2 лет.

Детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Детям в возрасте от 2 до 11 лет - 3 мг/кг 1 раз/сут, но не более 100 мг/сут.

С осторожностью назначают пациентам пожилого возраста из-за риска развития ортостатической гипотензии.

Коррекция режима дозирования не требуется.

У пациентов с тяжелой миастенией после назначения дипиридамола необходима коррекция доз препаратов, используемых в комплексной терапии.

Больным, постоянно принимающим дипиридамол перорально, нельзя дополнительно назначать его внутривенно. Если необходимо провести тест нагрузки дипиридамолом внутривенно для диагностики заболеваний коронарных артерий, пероральный прием препарата необходимо прекратить за 24 ч до проведения процедуры.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным головокружением, слабостью и снижением артериального давления в период приема дипиридамола, способность к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций у пациентов могут снижаться. Поэтому в период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Зеффикс в форме раствора для приема внутрь применяется для лечения детей и тех пациентов, которые не могут принимать препарат в форме таблеток.

Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

Прекращение терапии Зеффиксом возможно у пациентов с нормальными биохимическими показателями (АЛТ, АСТ), отсутствием ДНК-вируса гепатита В в крови и сероконверсией HBeAg и/или HBsAg (не ранее чем через 3 мес после наступления сероконверсии). Отмена Зеффикса также возможна при неэффективности дальнейшего лечения (отсутствие положительной динамики в течение 6 мес лечения или симптомы обострения гепатита).

При отмене Зеффикса пациенты должны находиться под наблюдением врача для выявления симптомов обострения гепатита.

Прекращение терапии не рекомендуется при наличии симптомов печеночной недостаточности. В настоящее время недостаточно данных по сохранению длительной сероконверсии после отмены Зеффикса.

После прекращения лечения Зеффиксом необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (активность печеночных трансаминаз и содержание билирубина) на протяжении 4 мес для выявления признаков возможного обострения гепатита; в дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.

Пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 6 мес после прекращения лечения по какой-либо причине. Состояние пациентов с симптомами печеночной недостаточности следует контролировать более тщательно.

Данные о применении ламивудина у пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, немногочисленны.

При продолжительной терапии ламивудином были идентифицированы субпопуляции вирусного гепатита B (YMDD-штамм) со сниженной чувствительностью к нему. Иногда эта разновидность вируса может вызвать обострение гепатита.

При лечении пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита В, которые уже получают или будут получать антиретровирусную терапию, включающую и ламивудин, необходимо сохранять дозу ламивудина, обычно назначаемую для лечения ВИЧ-инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что лечение Зеффиксом не снижает риск передачи гепатита В другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

При необходимости применения препарата у пациентов с сахарным диабетом следует иметь в виду, что каждая доза раствора для приема внутрь (100 мг/20 мл) содержит 4 г сахарозы.

Использование в педиатрии

Рекомендаций для определения эффективной и безопасной дозы у детей младше 2 лет в настоящее время недостаточно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований не проводилось. Исходя из фармакологических свойств ламивудина такое влияние маловероятно.

При одновременном применении средств, которые снижают кислотность содержимого желудка (антацидов, блокаторов гистаминовых H₂-рецепторов (в т.ч. циметидина), ингибиторов протонового насоса (в т.ч. омепразола) может уменьшаться биодоступность дипиридамола.

При одновременном применении с антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантное действие дипиридамола.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами описаны случаи брадикардии и асистолии при применении дипиридамола у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы.

При одновременном применении с аденозином усиливается действие аденозина.

При одновременном применении с добутамином возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии.

Ксантиновые производные (кофе, чай, производные теофиллина) могут ослаблять сосудорасширяющее действие дипиридамола.

Дипиридамол усиливает действие гипотензивных препаратов.

Дипиридамол ослабляет свойства ингибиторов холинэстеразы, что может приводить к усугублению течения миастении gravis.

Цефалоспорины усиливают антитромбическое действие дипиридамола.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими препаратами, особенно с такими, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов (триметоприм). Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола (при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина). Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение C_max зидовудина в плазме, при этом AUC существенно не изменяется.

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия Зеффикса с интерфероном альфа, а также с иммунодепрессантами (например, с циклоспорином А).

При одновременном назначении ламивудина и залцитабина ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего (комбинация не рекомендуется).

Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.

Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической невропатии.

Симптомы: вазодилатация, которая сопровождается снижением артериального давления, стенокардией, тахикардией, слабостью, головокружением, покраснением лица.

Лечение: Симптоматическая терапия.

При передозировке необходимо вызвать рвоту и провести промывание желудка. Дилатирующее действие препарата можно купировать медленным внутривенным введением аминофиллина (50-100 мг в течение 60 с). При стенокардии прием нитроглицерина под язык.

Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.

Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.

В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы.

Лечение: рекомендуется промывание желудка, назначение активированного угля, контроль состояния пациента и проведение стандартной поддерживающей терапии. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.