Диприван и Диспланор

• для индукции и поддержания общей анестезии;
• для обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, которые получают интенсивную терапию и которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ);
• в целях обеспечения седативного эффекта у больных, находящихся в сознании, для проведения хирургических и диагностических процедур.

Диспланор, обычно в составе схем комбинированной химиотерапии, широко применяется при лечении следующих солидных опухолей:

• герминогенные опухоли у мужчин и женщин;
• рак яичников и яичка;
• рак легкого;
• опухоли головы и шеи.

Кроме того, Диспланор обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• остеосаркома;
• меланома;
• нейробластома;
• рак пищевода.

Как правило, Диприван требует дополнительного применения анальгезируюших средств.

Диприван сочетается со спинальной и энидуральной анестезией; с лекарственными средствами, обычно используемыми для премедикации: с миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками, при этом не отмечалось фармакологической несовместимости. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии.

Руководство по введению Дипривана по целевой концентрации (ИЦК) с помощью инфузионной системы, включающей в себя соответствующее программное обеспечение Диприфьюзор смотрите в соответствующем разделе. Данное применение ограничено индукцией и поддержанием общей анестезии у взрослых. Систему ИЦК Диприфьюзор не рекомендуется использовать для седативного эффекта у пациентов в отделениях интенсивной терапии, для получения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей.

Взрослые

Индукция общей анестезии

Диприван можно применять для индукции анестезии посредством медленных болюсных инъекций или инфузии. Независимо от того, проводилась или не проводилась премедикация, введение Дипривана рекомендуется титровать (болюсные инъекции или инфузия примерно 40 мг каждые 10 секунд - для среднего взрослого пациента в удовлетворительном состоянии) в зависимости от реакции больного до появления клинических признаков анестезии. Для большинства взрослых пациентов в возрасте до 55 лет средняя доза Дипривана составляет 1.5-2.5 мг/кг. Необходимую суммарную дозу можно уменьшить, используя более низкие скорости введения (20-50 мг/мин). Для пациентов старше этого возраста, как правило, требуется более низкая доза. Пациентам 3 и 4 классов ASA введение следует осуществлять с более низкой скоростью (примерно 20 мг каждые 10 сек).

Поддержание общей анестезии

Анестезию можно поддерживать или постоянной инфузией Дипривана или посредством повторных болюсных инъекций, необходимых для поддержания требуемой глубины анестезии.

Постоянная инфузия. Необходимая скорость введения значительно варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей больных. Как правило, скорость в пределах 4-12 мг/кг/ч обеспечивает поддержание адекватной анестезии.

Повторные болюсные инъекции. Если применяется техника, включающая повторные болюсные инъекции, то используется введение нарастающих доз от 25 мг до 50 мг в зависимости от клинической необходимости.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта у больных во время интенсивной терапии не рекомендуется.

При использовании препарата Диприван в целях обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, находящихся на ИВЛ и получающих интенсивную терапию, его рекомендуется применять посредством постоянной инфузии. Скорость инфузии следует корректировать с учетом необходимой глубины седативвого эффекта, но скорость в пределах от 0.3 до 4.0 мг/кг/ч должна обеспечить достижение удовлетворительного седативного эффекта.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания у пациентов во время хирургических и диагностических процедур

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания не рекомендуется. Для обеспечения седативного эффекта во время хирургических и диагностических процедур скорость введения и доза должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа пациента. Для большинства пациентов требуется 0.5-1.0 мг/кг в течение 1-5 мин - для возникновения седативного эффекта.

Для поддержания седативного эффекта скорость инфузии следует корректировать согласно необходимой глубины седативного эффекта; для большинства пациентов требуется скорость в пределах 1.5–4.5 мг/кг/ч. Если требуется быстрое увеличение глубины седативного эффекта, то в качестве дополнения к инфузии может быть использовано болюсное введение 10-20 мг Дипривана. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться снижение дозы и скорости введения.

Больные пожилого возраста

У пожилых пациентов дня вводного наркоза требуются более низкие дозы Дипривана. При уменьшении дозы следует руководствоваться физическим статусом и возрастом пациента. Уменьшенная доза должна вводиться с меньшей скоростью, чем обычно и титроваться в зависимости от ответа пациента. При использовании Дипривана для поддержания анестезии или для обеспечения седативного эффекта скорость инфузии или "целевая концентрация" препарата должна быть уменьшена. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться дальнейшее снижение дозы и скорости введения. Для избежания угнетения сердечной и дыхательной системы пожилым больным не рекомендуется быстрое болюсное введение (единичное или повторное).

Дети

У детей не рекомендуется вводить Диприван при помощи системы ИЦК "Диприфьюзор" ни при каких показаниях.

Индукция общей анестезии

Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет.

При применении Дипривана в целях обеспечения индукции анестезии у детей его рекомендуется вводить медленно до появления клинических признаков наступления анестезии. Дозу следует корректировать в соответствии с возрастом и/или весом ребенка. Для большинства детей в возрасте старше 8 лет для индукции анестезии, вероятно, потребуется примерно 2.5 мг/кг Дипривана. Для детей младше 8 лет необходимая доза может быть выше. Более низкая доза рекомендуется для детей 3 и 4 классов ASA.

Поддержание общей анестезии

Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет. Поддержание анестезии достигается введением Дипривана посредством постоянной инфузии, либо посредством повторных болюсных инъекций, требуемых для поддержания необходимой глубины анестезии. Необходимая скорость введения отличается значительным образом у различных пациентов; обычно обеспечивается удовлетворительная анестезия при скорости инфузии в пределах 9-15 мг/кг/ч.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания во время хирургических и диагностических процедур

Диприван не рекомендуется применять для седации с сохранением сознания у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Диприван не рекомендуется применять для седации у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены. При нелицензированном применении были отмечены серьезные неблагоприятные явления (включая случаи летального исхода), хотя причинной связи с применением Дипривана установлено не было. Эти неблагоприятные явления чаще всего наблюдались у детей с наличием инфекций дыхательных путей, которым вводили дозы, превышающие рекомендуемые дозы для взрослых.

Введение

Диприван можно вводить неразведенным с использованием пластмассовых шприцев или стеклянных флаконов для инфузии, или заполненных Диприваном стеклянных шприцев. В тех случаях, когда Диприван применяют в неразведенном виде для поддержания общей анестезии, рекомендуется всегда пользоваться перфузорами или инфузоматами с тем, чтобы осуществлять контроль за скоростью введения.

Диприван также можно применять разведенным только 5% раствором декстрозы для в/в введения, в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах. Раствор, разведение которого не должно превышать соотношения 1:5 (2 мг пропофола/мл), должен быть приготовлен в соответствии с правилами асептики непосредственно перед применением. Смесь сохраняет стабильность в течение 6 ч.

Разведенный раствор Дипривана можно вводить с использованием различных регулируемых систем для инфузии, однако использование только подобных устройств не позволяет полностью избежать риска случайного, неконтролируемого введения больших объемов разведенного Дипривана. Бюретки, счетчики капель или дозирующие насосы всегда должны входить в состав линии для инфузии. При выборе максимального объема разведенного Дипривана в бюретке следует иметь в виду риск неконтролируемого введения.

Диприван можно вводить через тройник с клапаном рядом с местом инъекции, одновременно с введением 5% раствора декстрозы для в/в вливания, 0.9% раствора натрия хлорида для в/в вливания или 4% раствора декстрозы с 0.18% раствором натрия хлорида для в/в вливания.

Готовый к употреблению стеклянный шприц обладает меньшим сопротивлением поршня по сравнению с пластиковым одноразовым шприцем, и легче приводится в движение. При введении Дипривана вручную с помощью готового к употреблению стеклянного шприца, систему для инфузии между шприцем и пациентом нельзя оставлять открытой при отсутствии наблюдения со стороны медицинского персонала.

Соответствующая совместимость должна быть обеспечена в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца в шприцевом насосе. В частности, конструкция насоса должна предотвращать сифонирование и должна предусматривать аварийную сигнализацию о закупорке при давлении не более 1000 мм рт.ст. Если используется программируемый или эквивалентный ему насос, предполагающий возможность использования различных шприцев, то в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца выбирается только режим "B-D" 50/60 мл PLASTIPAK.

Диприван можно предварительно смешивать с альфентанилом для инъекций, содержащим 500 мкг/мл альфентанила в объемном соотношении 20:1-50:1. Смеси следует готовить, используя стерильное оборудование, и применять в течение 6 ч после приготовления.

Для уменьшения болевых ощущений при начале введения индукционнную дозу Дипривана непосредственно перед введением можно смешать с лигнокаином для инъекций в пластмассовом шприце в следующей пропорции: 20 частей Дипривана и до одной части либо 0.5%, либо 1% раствора лигнокаина для инъекций.

Разведение Дипривана и совместное введение в сочетании с другими лекарственными средствами или инфузионными растворами

Инфузия по целевой концентрации - введение Дипривана с помощью системы для ИЦК Диприфьюзор у взрослых

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор ограничивается периодами индукции и поддержания общей анестезии у взрослых. Не рекомендуется применение для седации в интенсивной терапии, для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей. Диприван может вводиться методом ИЦК только с помощью системы ИЦК Диприфьюзор, включающей в себя программное обеспечение Диприфьюзор. Эти системы будут функционировать только после распознавания электронной метки на готовом к употреблению стеклянном шприце, заполненном Диприваном.

Система ИЦК Диприфьюзор будет автоматически регулировать скорость введения Дипривана той концентрации, которая была распознана системой. Пользователи должны быть ознакомлены с пособием по работе с инфузионным насосом, с введением Дипривана методом ИЦК, с правильным использованием системы распознавания шприца, что изложено в учебном пособии, предоставляемом компанией АстраЗенека.

Данная система дает анестезиологу возможность достичь желаемую скорость индукции и глубину наркоза и управлять ими посредством установки и регулирования целевой (прогнозируемой) концентрации пропофола в крови пациента.

Система ИЦК "Диприфьюзор" предполагает, что начальная концентрация пропофола в крови пациента равна 0. Следовательно, для пациентов, получавших пропофол ранее, возможно следует выбирать более низкие начальные целевые концентрации при начале введения Дипривана с помощью ИЦК «Диприфьюзор». Также не рекомендуется возобновлять работу ИЦК "Диприфьюзор" в прежнем режиме после его отключения.

Руководство по выбору целевых концентраций пропофола прилагается ниже. В связи с индивидуальными различиями фармакокинетики и фармакодинамики пропофола у пациентов, как получивших премедикацию, так и не получивших таковой, целевая концентрация пропофола должна титроваться в зависимости от клинического ответа пациента с целью достижения необходимой глубины анестезии.

У взрослых пациентов в возрасте до 55 лет анестезия, как правило, может быть индуцирована целевыми концентрациями пропофола от 4 до 8 мкг/мл. Начальная целевая концентрация пропофола 4 мкг/мл рекомендуется пациентам, получившим премедикацию, пациентам без премедикации рекомендуется концентрация 6 мкг/мл. Время индукции при данных целевых концентрациях составляет, как правило, 60-120 секунд. Более высокие значения приведут к более быстрой индукции анестезии, но могут быть связаны с более выраженным угнетением гемодинамики и функции дыхания.

Меньшие начальные целевые концентрации следует использовать у пациентов старше 55 лет и у пациентов 3 и 4 классов ASA. Целевые концентрации могут быть далее постепенно увеличены на величину от 0.5 до 1.0 мкг/мл с интервалами в 1 минуту для достижения постепенной индукции анестезии. Как правило, необходима дополнительная анальгезия, и величина снижения целевых концентраций для поддержания наркоза будет зависеть от количества дополнительно вводимых анальгезирующих средств. Целевые концентрации пропофола в пределах от 3 до 6 мкг/мл обычно поддерживают достаточный уровень общей анестезии.

Прогнозируемая концентрация пропофола при пробуждении находится, в основном, в пределах 1.0 - 2.0 мкг/мл и будет зависеть от уровня анальгезии в период поддержания наркоза.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Обычно требуется целевая концентрация пропофола в крови в диапазоне 0.2 -2.0 мкг/мл. Введение Дипривана следует начинать при низкой целевой концентрации и титровать дозу в зависимости от реакции пациента для достижения желаемой глубины седации.

Диспланор может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Диспланор вводится внутривенно в виде инфузии или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.

Диспланор в монотерапии или в сочетании с другими химиопрепаратами обычно вводится в дозе 50-100 мг/м² в виде внутривенной инфузии каждые 3-4 недели или 15-20 мг/м² внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/ч) и для максимального уменьшения нефротоксичного действия препарата проводят гидратацию. Перед введением препарата Диспланор внутривенно капельно вводится до 2-х литров жидкости (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). После окончания инфузии препарата еще дополнительно вводится 400 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 часов. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, можно ввести осмотический диуретик (например, маннит).

Диспланор вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6-8-24 ч при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.

Диспланор растворяют в 2 литрах 0.9% раствора натрия хлорида.

Примечание: Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении препарата Диспланор не использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

• аллергическая реакция на Диприван в анамнезе;
• детский возраст до 3 лет.

Для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии противопоказан при следующих заболеваниях для детей всех возрастных групп:

• круп;
• эпиглоттит.

С осторожностью: как и при применении других в/в анестезирующих средств, следует проявлять осторожность в отношении больных с сердечными, респираторными, почечными или печеночными нарушениями, а также в отношении больных с гиповолемией или у ослабленных больных.

• нарушение функции почек (концентрация креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сердечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• генерализованные инфекции;
• снижение слуха;
• повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому составному компоненту препарата.

С осторожностью: острые инфекционные заболевания вирусного (ветряная оспа, в т.ч. недавно перенесенная или недавний контакт с больным, опоясывающий герпес), грибкового или бактериального генеза; гиперурикемия (в т.ч. проявляющаяся подагрой и/или уратным нефроуролитиазом), нефроуролитиаз, полиневрит.

Общее

Как правило, индукция анестезии протекает гладко, с минимальными признаками возбуждения. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции являются предсказуемыми, с точки зрения фармакологии, побочными эффектами любого средства для общей анестезии, например, гипотензия. Случаи, о которых докладывалось в связи с анестезией и интенсивной терапией, могут быть также связаны с получаемыми процедурами или с состоянием пациента.

⁽¹⁾ Боль в месте введения можно уменьшить посредством введения препарата в большие по размеру вены предплечья и локтевого сгиба. Болевые ощущения также могут быть уменьшены при совместном введении Дипривана 1% с лигнокаином.

⁽²⁾ Гипотензия может вызвать необходимость в/в введения жидкости и уменьшения скорости введения Дипривана.

⁽³⁾ Серьезные случаи брадикардии встречаются редко. Имеются изолированные сообщения о прогрессировании брадикардии вплоть до асистолии.

⁽⁴⁾ Возникает во время резкого прекращения применения Дипривана во время интенсивной терапии.

⁽⁵⁾ Докладывалось об очень редких случаях рабдомиолиза при применении Дипривана в дозах более чем 4 мг/кг/ч для седации при интенсивной терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (носит кумулятивный характер и является основным токсическим фактором, ограничивающим дозу препарата Диспланор). Поражения почек, которые сопровождаются повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы и проявляться повышением концентрации креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах препарата Диспланор.

Со стороны системы пищеварения: тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 часов и более, встречаются у 65% больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.

Из других часто наблюдаемых нежелательных явлений со стороны ЖКТ отмечены боль в области живота, диарея и запор. Изредка могут отмечаться незначительные и транзиторные повышения концентрации АСТ и АЛТ в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: часто - миелосупрессия (в большинстве случаев она выражена незначительно или умеренно, и при применении обычных доз носит обратимый характер). Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, выявляется примерно через 2 недели; их исходное значение у большинства пациентов восстанавливается в течение 4 недель. Также может наблюдаться анемия.

Со стороны системы органа слуха и равновесия: односторонний или двусторонний шум в ушах, с потерей слуха или без потери, отмечается примерно у 10% пациентов, обычно этот побочный эффект носит обратимый характер. Установлено, что поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии препарата на вестибулярный аппарат.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии возникают нечасто. Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Также могут отмечаться вегетативная нейропатия, судороги, невнятная речь. потеря вкуса и потеря памяти. В литературе сообщалось о развитии синдрома Лермитта (миелопатия позвоночного столба и нейропатия вегетативной нервной системы). Лечение следует прекратить при первом появлении этих симптомов.

Аллергические реакции: иногда отмечаются аллергические и анафилактоидные реакции, проявляющиеся в виде покраснения и отека лица, бронхоспазма, одышка, тахикардии, снижения артериального давления и анафилактического шока. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут после начала введения цисплатина. В редких случаях могут наблюдаться крапивница и макулезно-папулезная кожная сыпь.

Со стороны органа зрения: в редких случаях отмечаются неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота. Также могут наблюдаться изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра. Единственным изменением глазного дна может быть неравномерная пигментация сетчатки в области желтого пятна. Эти побочные эффекты обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

Со стороны электролитного баланса: гипомагниемия, гилокальциемия и гипокалиемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной чувствительностью или судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Возможна гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, инсульт, артериит сосудов головного мозга, аритмии, брадикардия, тахикардия, тромботическая микроангиопатия, ортостатическая гипотензия.

Прочие: гиперурикемия, незначительная алопеция, миалгия, лихорадка, и десневая линия платины.

Есть сообщения о возникновении синдрома Рейно при терапии комбинацией блеомицина и винбластина с или без цисплатина.

При попадании препарата под кожу возможно развитие флебита, воспаления подкожной клетчатки и некроза кожи.

Отмечены случаи нарушения сперматогенеза и азооспермии.

Пропофол (2,6- диизопропилфенол) является короткодействующим средством для общей анестезии с быстрым началом действия в течение примерно 30 сек. Обычно выход из общей анестезии происходит быстро. Механизм действия Дипривана, как и всех средств для общей анестезии, недостаточно ясен.

Как правило, при применении Дипривана для индукции анестезии и для ее поддержания наблюдается снижение среднего АД и небольшие изменения ЧСС. Тем не менее, гемодинамические параметры обычно остаются относительно устойчивыми во время поддержания анестезии, и частота неблагоприятных гемодинамических изменений низкая.

Хотя после введения Дипривана может возникать угнетение дыхания, любые из этих эффектов качественно подобны тем, что возникают при применении других внутривенных анестезирующих средств, и легко поддаются контролю в клинических условиях.

Диприван уменьшает церебральный кровоток, внутричерепное давление и снижает церебральный метаболизм. Уменьшение внутричерепного давления более выражено у больных с изначально повышенным внутричерепным давлением.

Выход из наркоза обычно происходит быстро, с ясным сознанием и сопровождается низким процентом случаев головной боли, послеоперационной тошноты и рвоты.

Как правило, после анестезии Диприваном случаи послеоперационной тошноты и рвоты встречаются реже, чем после ингаляционной анестезии. Возможно, это связано с противорвотным эффектом пропофола.

Диприван при обычно достигаемых в клинических условиях концентрациях не подавляет синтез гормонов коры надпочечников.

Диспланор (цисплатин) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину.

Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции и угнетая синтез, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. В меньшей степени подавляет синтез белка и РНК. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелатные комплексы с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот, формируя таким образом связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Противоопухолевому действию отчасти способствует иммунодепрессивное влияние. Терапевтический эффект сохраняется в течение нескольких дней после введения.

Снижение концентрации пропофола после введения болюсной дозы или после прекращения инфузии можно описать с помощью открытой трехфазной модели. Первая фаза характеризуется очень быстрым распределением (полупериод фазы быстрого распределения равен 2-4 минутам), вторая - быстрым выведением (период полувыведения равен 30-60 минутам). Далее следует более медленная конечная фаза, для которой характерно перераспределение пропофола из слабоперфузируемой ткани в кровь.

Пропофол быстро распределяется и быстро выводится из организма (общий клиренс равен 1.5-2 л/мин). Выведение пропофола осуществляется путем метаболизма, главным образом в печени, в результате чего образуются конъюгаты пропофола и соответствующий ему хинол, выделение которых происходит с мочой.

В тех случаях, когда Диприван применяют для поддержания анестезии, концентрация его в крови асимптотически достигает равновесного значения, соответствующего скорости введения. В пределах рекомендуемых скоростей инфузии фармакокинетика Дипривана носит линейный характер.

После введения быстрой внутривенной инфузий (15 мин - 1 ч) максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно. При внутривенной инфузий в течение 6-24 ч концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузий, достигая максимума к концу введения.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в. тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и предстательной железе. Цисплатин проникает в грудное молоко. Цисплатин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро связывается с белками тканей и плазмы. Через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Цисплатин обладает способностью накапливаться в организме и обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.

Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

После внутривенной инфузии период полувыведения цисплатина составляет около 30 минут.

Цисплатин выводится преимущественно почками. Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 ч после введения препарата.

Беременность

Диприван не следует применять в период беременности. Однако Диприван применяют во время прерывания беременности в первом триместре.

Акушерство

Диприван проникает через плацентарный барьер и его применение может быть связано с неонатальной депрессией. Его не следует применять в акушерстве в качестве анестезирующего средства.

Период лактации

Для новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не была установлена безопасность применения Дипривана у кормящих матерей.

Диприван должен применяться персоналом, имеющим подготовку в области анестезии (или, в соответствующих ситуациях, врачами, прошедшими подготовку по оказанию помощи больным во время интенсивной терапии). За больными необходимо осуществлять постоянный мониторинг. Оборудование для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, для проведения искусственной вентиляции, кислородного обогащения, а также другие реанимационные средства должны быть постоянно готовы к использованию. Диприван не должен вводиться специалистом, выполняющим диагностическую или хирургическую процедуру.

При использовании Дипривана во время хирургических или диагностических процедур для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления ранних признаков гипотензии, обструкции дыхательных путей и недостаточного насыщения крови кислородом.

Как и при применении других седативных препаратов, при введении Дипривана для обеспечения седативного эффекта при оперативном вмешательстве, возможны непроизвольные движения пациентов. При процедурах, требующих соблюдения неподвижности, эти движения могут быть опасными для участка оперативного вмешательства.

Необходим адекватный период времени для наблюдения за пациентом для обеспечения полного восстановления после общей анестезии. В очень редких случаях после использования Дипривана возможно отсутствие сознания в послеоперационном периоде, что может сопровождаться повышением мышечного тонуса. Иногда потеря сознания происходит после периода бодрствования. Несмотря на спонтанное пробуждение, за больным, находящимся в бессознательном состоянии, должно быть установлено надлежащее наблюдение.

Диприван обладает слабой ваголитической активностью, и его применение связывают со случаями брадикардии (которая порой носит серьезный характер), а также с асистолией. Целесообразно в/в введение антихолинергического средства перед индукцией анестезии или же в период ее поддержания, особенно в тех случаях, когда имеется вероятность преобладания вагусного тонуса, или когда Диприван применяют в сочетании с другими средствами, которые могут стать причиной брадикардии.

В случае, если Диприван вводят больному, страдающему эпилепсией, имеется риск возникновения судорог. Надлежащее внимание следует уделять пациентам с нарушениями липидного метаболизма, а также при других состояниях, требующих осторожного применения липидных эмульсий.

Рекомендуется проводить мониторинг уровня липидов в крови в случаях, когда Диприван назначают пациентам, которые подвержены особому риску накопления липидов. В том случае, если мониторинг свидетельствует о недостаточном выведении жиров из организма, введение Дипривана следует скорректировать надлежащим образом. При одновременном в/в введении больному другого липидного средства его дозу следует уменьшить, принимая в расчет количество липида, вводимого в составе Дипривана; 1.0 мл Дипривана содержит примерно 0.1 г жира.

Применение Дипривана для индукции анестезии у новорожденных (незарегистрированное показание) может привести к угнетению дыхательной и сердечно-сосудистой систем, если применяется стандартный режим дозирования, рекомендуемый для детей.

Данных о применении Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у недоношенных новорожденных нет.

Клинические исследования применения Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у детей с крупом или эпиглоттитом не проводились.

Замечание к разделу: Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии.

Докладывалось об очень редких случаях метаболического ацидоза, рабдомиолиза, гиперкалиемии и/или сердечной недостаточности, в некоторых случаях со смертельным исходом у тяжело больных пациентов, получающих Диприван для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии. Эти сообщения демонстрируют, что, вероятнее всего, происходило недостаточное обеспечение тканей кислородом. Причинной связи между этими случаями и применением Дипривана не установлено. Все седативные и терапевтические препараты, используемые во время интенсивной терапии (включая Диприван), должны титроваться для поддержания оптимального снабжения тканей кислородом и оптимальных гемодинамических параметров. Входящий в состав препарата ЭДТА образует хелатные комплексы с ионами металлов, включая ионы цинка. Следует рассматривать возможность дополнительного назначения цинка при длительном применении Дипривана, особенно у пациентов, имеющих предрасположенность к дефициту цинка, например, при ожогах, диарее и/или сепсисе.

Диприван не содержит антимикробных консервантов и может служить благоприятной средой для роста микроорганизмов.

При заполнении Диприваном стерильного шприца или инфузионной линии следует соблюдать правила асептики; препарат необходимо набирать сразу же после вскрытия ампулы. Введение следует начинать незамедлительно. Асептические условия должны быть обеспечены в течение всего инфузионного периода как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения.

Любые инфузиоиные растворы, добавляемые в инфузионную линию в сочетании с Диприваном, следует вводить как можно ближе к месту расположения канюли.

Диприван нельзя вводить через микробиологический фильтр.

Шприц с Диприваном является одноразовым и предназначен для применения у одного пациента. В соответствии с установленными для других липидных эмульсий правилами, продолжительность непрерывной инфузии Дипривана не должна превышать 12 ч. По окончании инфузии препарата или по истечении 12-часового периода необходимо заменить как емкость с Диприваном, так и инфузионную линию.

Емкости с Диприваном перед употреблением следует встряхнуть. Содержимое емкости, оставшееся в любом количестве после ее использования, должно быть уничтожено.

Асептические условия должны быть обеспечены как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о том, что общая анестезия в течение некоторого времени после ее проведения может ухудшать выполнение требующих навыков работ, таких как вождение машины или работу с техникой.

Введение препарата Диспланор следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Диспланор должны использовать надежные методы контрацепции.

Больные на фоне лечения препаратом Диспланор периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Диспланор следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

В процессе лечения препаратом Диспланор необходимо периодически проводить общий анализ крови с определением содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина. Также необходимо контролировать функциональную работу почек и печени, а также концентрацию электролитов в сыворотке крови.

При применении препарата Диспланор должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

В случае возникновения анафилактических или анафилактоидных реакций следует немедленно прекратить введение и приступить к соответствующей терапии. В некоторых случаях при введении солей платины сообщалось о возникновении перекрестных аллергических реакциях.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или 0.9% раствором натрия хлорида. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Приготовленный раствор цисплатина следует защищать от воздействия света и хранить при температуре 15-25°С в течение 24 ч. Нельзя помещать раствор в холодильник, охлаждение может привести к выпадению осадка. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

Цисплатин не оказывает прямого влияния на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Однако побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и со стороны органов чувств могут снизить быстроту психомоторных реакций, что может повлиять на способность управления автомобилем и работу с механизмами.

Диприван использовался в сочетании со спинальной и эпидуральной анестезией, со средствами для премедикации, миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками; фармакологической несовместимости не отмечалось. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии.

Диприван не следует смешивать перед применением с какими-либо иными инъекционными или инфузионными растворами, за исключением 5% раствора декстрозы в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах для вливания, лигнокаина для инъекций или альфентанила для инъекций в пластмассовых шприцах.

При введении миорелаксантов атракуриума и мивакуриума не следует использовать ту же инфузионную линию, что и для Дипривана, без предварительного ее промывания.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с антибиотиками-аминогликозидами (гентамицин, канамицин, стрептомицин) или с другими потенциально нефротоксичными (например, амфотерицин В) и ототоксичными препаратами (например, «петлевые» диуретики такие как фуросемид, клопамид, этакриновая кислота) может потенцировать его нефротоксическое и ототоксическое действие.

Известно, что цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты;, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

Случайная передозировка, вероятно, может стать причиной угнетения деятельности сердечно-сосудистой системы и дыхания. В случае угнетения дыхания следует провести искусственную вентиляцию легких с кислородом. При угнетении сердечно-сосудистой деятельности голову больного следует опустить, в тяжелых случаях может потребоваться введение плазмозамещающих и прессорных средств.

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки .