Диприван и Зидолам-Н
Результат проверки совместимости препаратов Диприван и Зидолам-Н. Дана оценка групповой и лекарственной несовместимости, потенциальных побочных эффектов, а также возможность одновременного приема двух лекарств вместе.
Диприван
- Торговые наименования: Диприван
- Действующее вещество (МНН): пропофол
- Группа: Угнетающие ЦНС
Взаимодействие не обнаружено.
Зидолам-Н
- Торговые наименования: Зидолам-Н
- Действующее вещество (МНН): ламивудин, зидовудин, невирапин
- Группа: Противовирусные
Взаимодействие не обнаружено.
Сравнение Диприван и Зидолам-Н
Сравнение препаратов Диприван и Зидолам-Н позволяет выявить сходства и различия в их составе, показаниях и противопоказаниях, использовании у взрослых и детей, а также при беременности и кормлении грудью. Ниже представлена сравнительная характеристика дженериков и гомологов обоих лекарственных средств в наглядной таблице результатов. Этот анализ поможет определить, какой препарат лучше применять при конкретном заболевании или для облегчения симптомов болезни.
Показания | |
---|---|
|
Зидолам-Н, как фиксированная комбинация, может быть назначена при известной адекватной, переносимости ее активных компонентов - ламивудина, зидовудина, невирапина. Переносимость оценивается после курса комбинированной антиретровирусной терапии, при которой была достигнута и применялась не менее 6-8 недель поддерживающая доза невирапина по 200 мг 2 раза в сутки (поддерживающую дозу назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки). |
Режим дозирования | |||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Как правило, Диприван требует дополнительного применения анальгезируюших средств. Диприван сочетается со спинальной и энидуральной анестезией; с лекарственными средствами, обычно используемыми для премедикации: с миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками, при этом не отмечалось фармакологической несовместимости. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии. Руководство по введению Дипривана по целевой концентрации (ИЦК) с помощью инфузионной системы, включающей в себя соответствующее программное обеспечение Диприфьюзор смотрите в соответствующем разделе. Данное применение ограничено индукцией и поддержанием общей анестезии у взрослых. Систему ИЦК Диприфьюзор не рекомендуется использовать для седативного эффекта у пациентов в отделениях интенсивной терапии, для получения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей. Взрослые Индукция общей анестезии Диприван можно применять для индукции анестезии посредством медленных болюсных инъекций или инфузии. Независимо от того, проводилась или не проводилась премедикация, введение Дипривана рекомендуется титровать (болюсные инъекции или инфузия примерно 40 мг каждые 10 секунд - для среднего взрослого пациента в удовлетворительном состоянии) в зависимости от реакции больного до появления клинических признаков анестезии. Для большинства взрослых пациентов в возрасте до 55 лет средняя доза Дипривана составляет 1.5-2.5 мг/кг. Необходимую суммарную дозу можно уменьшить, используя более низкие скорости введения (20-50 мг/мин). Для пациентов старше этого возраста, как правило, требуется более низкая доза. Пациентам 3 и 4 классов ASA введение следует осуществлять с более низкой скоростью (примерно 20 мг каждые 10 сек). Поддержание общей анестезии Анестезию можно поддерживать или постоянной инфузией Дипривана или посредством повторных болюсных инъекций, необходимых для поддержания требуемой глубины анестезии. Постоянная инфузия. Необходимая скорость введения значительно варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей больных. Как правило, скорость в пределах 4-12 мг/кг/ч обеспечивает поддержание адекватной анестезии. Повторные болюсные инъекции. Если применяется техника, включающая повторные болюсные инъекции, то используется введение нарастающих доз от 25 мг до 50 мг в зависимости от клинической необходимости. Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта у больных во время интенсивной терапии не рекомендуется. При использовании препарата Диприван в целях обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, находящихся на ИВЛ и получающих интенсивную терапию, его рекомендуется применять посредством постоянной инфузии. Скорость инфузии следует корректировать с учетом необходимой глубины седативвого эффекта, но скорость в пределах от 0.3 до 4.0 мг/кг/ч должна обеспечить достижение удовлетворительного седативного эффекта. Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания у пациентов во время хирургических и диагностических процедур Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания не рекомендуется. Для обеспечения седативного эффекта во время хирургических и диагностических процедур скорость введения и доза должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа пациента. Для большинства пациентов требуется 0.5-1.0 мг/кг в течение 1-5 мин - для возникновения седативного эффекта. Для поддержания седативного эффекта скорость инфузии следует корректировать согласно необходимой глубины седативного эффекта; для большинства пациентов требуется скорость в пределах 1.5–4.5 мг/кг/ч. Если требуется быстрое увеличение глубины седативного эффекта, то в качестве дополнения к инфузии может быть использовано болюсное введение 10-20 мг Дипривана. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться снижение дозы и скорости введения. Больные пожилого возраста У пожилых пациентов дня вводного наркоза требуются более низкие дозы Дипривана. При уменьшении дозы следует руководствоваться физическим статусом и возрастом пациента. Уменьшенная доза должна вводиться с меньшей скоростью, чем обычно и титроваться в зависимости от ответа пациента. При использовании Дипривана для поддержания анестезии или для обеспечения седативного эффекта скорость инфузии или "целевая концентрация" препарата должна быть уменьшена. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться дальнейшее снижение дозы и скорости введения. Для избежания угнетения сердечной и дыхательной системы пожилым больным не рекомендуется быстрое болюсное введение (единичное или повторное). Дети У детей не рекомендуется вводить Диприван при помощи системы ИЦК "Диприфьюзор" ни при каких показаниях. Индукция общей анестезии Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет. При применении Дипривана в целях обеспечения индукции анестезии у детей его рекомендуется вводить медленно до появления клинических признаков наступления анестезии. Дозу следует корректировать в соответствии с возрастом и/или весом ребенка. Для большинства детей в возрасте старше 8 лет для индукции анестезии, вероятно, потребуется примерно 2.5 мг/кг Дипривана. Для детей младше 8 лет необходимая доза может быть выше. Более низкая доза рекомендуется для детей 3 и 4 классов ASA. Поддержание общей анестезии Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет. Поддержание анестезии достигается введением Дипривана посредством постоянной инфузии, либо посредством повторных болюсных инъекций, требуемых для поддержания необходимой глубины анестезии. Необходимая скорость введения отличается значительным образом у различных пациентов; обычно обеспечивается удовлетворительная анестезия при скорости инфузии в пределах 9-15 мг/кг/ч. Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания во время хирургических и диагностических процедур Диприван не рекомендуется применять для седации с сохранением сознания у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены. Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии Диприван не рекомендуется применять для седации у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены. При нелицензированном применении были отмечены серьезные неблагоприятные явления (включая случаи летального исхода), хотя причинной связи с применением Дипривана установлено не было. Эти неблагоприятные явления чаще всего наблюдались у детей с наличием инфекций дыхательных путей, которым вводили дозы, превышающие рекомендуемые дозы для взрослых. Введение Диприван можно вводить неразведенным с использованием пластмассовых шприцев или стеклянных флаконов для инфузии, или заполненных Диприваном стеклянных шприцев. В тех случаях, когда Диприван применяют в неразведенном виде для поддержания общей анестезии, рекомендуется всегда пользоваться перфузорами или инфузоматами с тем, чтобы осуществлять контроль за скоростью введения. Диприван также можно применять разведенным только 5% раствором декстрозы для в/в введения, в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах. Раствор, разведение которого не должно превышать соотношения 1:5 (2 мг пропофола/мл), должен быть приготовлен в соответствии с правилами асептики непосредственно перед применением. Смесь сохраняет стабильность в течение 6 ч. Разведенный раствор Дипривана можно вводить с использованием различных регулируемых систем для инфузии, однако использование только подобных устройств не позволяет полностью избежать риска случайного, неконтролируемого введения больших объемов разведенного Дипривана. Бюретки, счетчики капель или дозирующие насосы всегда должны входить в состав линии для инфузии. При выборе максимального объема разведенного Дипривана в бюретке следует иметь в виду риск неконтролируемого введения. Диприван можно вводить через тройник с клапаном рядом с местом инъекции, одновременно с введением 5% раствора декстрозы для в/в вливания, 0.9% раствора натрия хлорида для в/в вливания или 4% раствора декстрозы с 0.18% раствором натрия хлорида для в/в вливания. Готовый к употреблению стеклянный шприц обладает меньшим сопротивлением поршня по сравнению с пластиковым одноразовым шприцем, и легче приводится в движение. При введении Дипривана вручную с помощью готового к употреблению стеклянного шприца, систему для инфузии между шприцем и пациентом нельзя оставлять открытой при отсутствии наблюдения со стороны медицинского персонала. Соответствующая совместимость должна быть обеспечена в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца в шприцевом насосе. В частности, конструкция насоса должна предотвращать сифонирование и должна предусматривать аварийную сигнализацию о закупорке при давлении не более 1000 мм рт.ст. Если используется программируемый или эквивалентный ему насос, предполагающий возможность использования различных шприцев, то в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца выбирается только режим "B-D" 50/60 мл PLASTIPAK. Диприван можно предварительно смешивать с альфентанилом для инъекций, содержащим 500 мкг/мл альфентанила в объемном соотношении 20:1-50:1. Смеси следует готовить, используя стерильное оборудование, и применять в течение 6 ч после приготовления. Для уменьшения болевых ощущений при начале введения индукционнную дозу Дипривана непосредственно перед введением можно смешать с лигнокаином для инъекций в пластмассовом шприце в следующей пропорции: 20 частей Дипривана и до одной части либо 0.5%, либо 1% раствора лигнокаина для инъекций. Разведение Дипривана и совместное введение в сочетании с другими лекарственными средствами или инфузионными растворами Открыть таблицу
Инфузия по целевой концентрации - введение Дипривана с помощью системы для ИЦК Диприфьюзор у взрослых Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор ограничивается периодами индукции и поддержания общей анестезии у взрослых. Не рекомендуется применение для седации в интенсивной терапии, для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей. Диприван может вводиться методом ИЦК только с помощью системы ИЦК Диприфьюзор, включающей в себя программное обеспечение Диприфьюзор. Эти системы будут функционировать только после распознавания электронной метки на готовом к употреблению стеклянном шприце, заполненном Диприваном. Система ИЦК Диприфьюзор будет автоматически регулировать скорость введения Дипривана той концентрации, которая была распознана системой. Пользователи должны быть ознакомлены с пособием по работе с инфузионным насосом, с введением Дипривана методом ИЦК, с правильным использованием системы распознавания шприца, что изложено в учебном пособии, предоставляемом компанией АстраЗенека. Данная система дает анестезиологу возможность достичь желаемую скорость индукции и глубину наркоза и управлять ими посредством установки и регулирования целевой (прогнозируемой) концентрации пропофола в крови пациента. Система ИЦК "Диприфьюзор" предполагает, что начальная концентрация пропофола в крови пациента равна 0. Следовательно, для пациентов, получавших пропофол ранее, возможно следует выбирать более низкие начальные целевые концентрации при начале введения Дипривана с помощью ИЦК «Диприфьюзор». Также не рекомендуется возобновлять работу ИЦК "Диприфьюзор" в прежнем режиме после его отключения. Руководство по выбору целевых концентраций пропофола прилагается ниже. В связи с индивидуальными различиями фармакокинетики и фармакодинамики пропофола у пациентов, как получивших премедикацию, так и не получивших таковой, целевая концентрация пропофола должна титроваться в зависимости от клинического ответа пациента с целью достижения необходимой глубины анестезии. У взрослых пациентов в возрасте до 55 лет анестезия, как правило, может быть индуцирована целевыми концентрациями пропофола от 4 до 8 мкг/мл. Начальная целевая концентрация пропофола 4 мкг/мл рекомендуется пациентам, получившим премедикацию, пациентам без премедикации рекомендуется концентрация 6 мкг/мл. Время индукции при данных целевых концентрациях составляет, как правило, 60-120 секунд. Более высокие значения приведут к более быстрой индукции анестезии, но могут быть связаны с более выраженным угнетением гемодинамики и функции дыхания. Меньшие начальные целевые концентрации следует использовать у пациентов старше 55 лет и у пациентов 3 и 4 классов ASA. Целевые концентрации могут быть далее постепенно увеличены на величину от 0.5 до 1.0 мкг/мл с интервалами в 1 минуту для достижения постепенной индукции анестезии. Как правило, необходима дополнительная анальгезия, и величина снижения целевых концентраций для поддержания наркоза будет зависеть от количества дополнительно вводимых анальгезирующих средств. Целевые концентрации пропофола в пределах от 3 до 6 мкг/мл обычно поддерживают достаточный уровень общей анестезии. Прогнозируемая концентрация пропофола при пробуждении находится, в основном, в пределах 1.0 - 2.0 мкг/мл и будет зависеть от уровня анальгезии в период поддержания наркоза. Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии Обычно требуется целевая концентрация пропофола в крови в диапазоне 0.2 -2.0 мкг/мл. Введение Дипривана следует начинать при низкой целевой концентрации и титровать дозу в зависимости от реакции пациента для достижения желаемой глубины седации. |
Лечение Зидоламом-Н должен проводить врач, имеющий опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов. Взрослые и подростки старше 16 лет (массой тела не менее 50 кг) Внутрь, независимо от приема пищи, по 1 таблетке 2 раза в сутки. Необходимым условием назначения препарата Зидолам-Н является предшествующая комбинированная терапия монопрепаратами — ламивудином, зидовудином, невирапином, при которой невирапин применялся в поддерживающей дозе по 200 мг 2 раза в сутки не менее 6-8 недель. В поддерживающей дозе невирапин назначают только через 14 дней приема в начальной дозе по 200 мг 1 раз сутки. Пожилые пациенты (старше 65 лет) При сохранной выделительной функции почек и нормальных гематологических показателях в коррекции режима дозирования необходимости нет. Рекомендуется применение с осторожностью, адекватный мониторинг функции почек и периодический контроль картины крови. Общие рекомендации по режиму дозирования в особых клинических случаях При состояниях, требующих редукции дозы Зидолама-Н, следует переводить пациента на монопрепараты, соблюдая рекомендации по коррекции режима дозирования ламивудина, зидовудина, невирапина. Редукция дозы требуется при нарушении функции почек (КК менее 50 мл/мин), при умеренной печеночной недостаточности, при уровне гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л, нейтропении ниже 1 тыс/мкл. При печеночной недостаточности до умеренной степени снижения дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности Зидолам-Н, как невирапин-содержащее средство, противопоказано. Если по каким-либо причинам лечение Зидоламом-Н было прервано более чем на 7 дней, возобновлять терапию следует, назначив ламивудин, зидовудин и невирапин по отдельности. Невирапин должен быть назначен по 200 мг 1 раз в сутки на протяжении 14 дней*, далее - при отсутствии реакций гиперчувствительности и тяжелых гастроинтестинальных реакций - по 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 6-8 недель. Затем можно возобновить прием Зидолама-Н. Также следует иметь в виду, что максимальная суточная доза ламивудина для пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 50 мл/мин) составляет 150 мг. *если во время 14-дневного начального периода у пациента отмечается сыпь, то повышение дозы следует производить после исчезновения сыпи Отмена препарата/перерыв в терапии Показаниями к отмене препарата /приостановке лечения Зидоламом-Н являются тяжелые кожные реакции, нарушения функции печени, повышение активности «печеночных» ферментов (за исключением гамма-глутамилтранспептидазы). Важно. Нерегулярный прием препарата приводит к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения. При пропуске приема очередной дозы следуеткак можно скорее принять таблетку, не дожидаясь времени следующего приема. Дозу при этом не удваивать. |
Противопоказания | |
---|---|
Для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии противопоказан при следующих заболеваниях для детей всех возрастных групп:
С осторожностью: как и при применении других в/в анестезирующих средств, следует проявлять осторожность в отношении больных с сердечными, респираторными, почечными или печеночными нарушениями, а также в отношении больных с гиповолемией или у ослабленных больных. |
Не применять Зидолам-Н одновременно с рифампицином, препаратами зверобоя, ставудином, доксорубицином и другими лекарственными средствами, снижающими противовирусную активность зидовудина. С осторожностью: Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75 ×109/л-0,10×109/л или 750-1000/мкл); анемия (гемоглобин 7,5-9,0 г/дл или 4,65-5,59 ммоль/л); дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты, печеночная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), ожирение, гепатомегалия, гепатит или любые известные факторы риска заболеваний печени, панкреатит, в т.ч. в анамнезе, периферическая нейропатия. |
Побочное действие | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Общее Как правило, индукция анестезии протекает гладко, с минимальными признаками возбуждения. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции являются предсказуемыми, с точки зрения фармакологии, побочными эффектами любого средства для общей анестезии, например, гипотензия. Случаи, о которых докладывалось в связи с анестезией и интенсивной терапией, могут быть также связаны с получаемыми процедурами или с состоянием пациента. Открыть таблицу
(1) Боль в месте введения можно уменьшить посредством введения препарата в большие по размеру вены предплечья и локтевого сгиба. Болевые ощущения также могут быть уменьшены при совместном введении Дипривана 1% с лигнокаином. (2) Гипотензия может вызвать необходимость в/в введения жидкости и уменьшения скорости введения Дипривана. (3) Серьезные случаи брадикардии встречаются редко. Имеются изолированные сообщения о прогрессировании брадикардии вплоть до асистолии. (4) Возникает во время резкого прекращения применения Дипривана во время интенсивной терапии. (5) Докладывалось об очень редких случаях рабдомиолиза при применении Дипривана в дозах более чем 4 мг/кг/ч для седации при интенсивной терапии. |
Побочное действие Зидолама-Н тождественно совокупности побочных реакций ламивудина, зидовудина, невирапина. Аддитивизма нежелательных реакций, как и конкурентного взаимодействия, между активными компонентами Зидолама-Н нет. Частота побочных реакций приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто - > 10%; часто - > 1% и < 10%; нечасто - > 0.1% и < 1%; редко - > 0.01% и < 0.1%; очень редко - < 0.01%. При приеме Зидолама-Н более чем в 10% случаев отмечаются сыпь, головная боль, тошнота, диарея, абдоминальные боли и миалгия. Из серьезных побочных реакций так же часто развиваются анемия, нейтропения, лейкопения, реакции гиперчувствительности и гепатотоксические реакции. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница; редко - парестезии (ощущение покалывания, жжения,онемения и боль в кистях, руках, стопах или ногах), периферическая нейропатия, сонливость, судороги, повышенная утомляемость при умственных нагрузках, тревожность, депрессия; частота не известна - тремор, спутанность сознания, мания. Со стороны органов чувств: частота не известна - макулярный отек, амблиопия, фотофобия, вертиго, потеря слуха. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия; частота не известна -обморок. Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, нейтропения, лейкопения; нечасто -тромбоцитопения, панцитопения; редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая или гемолитическая анемия. Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - кашель; частота не известна - ринит, синусит. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, абдоминальные боли, диарея, гепатит, повышение активности «печеночных» ферментов, гииербилирубинемия; нечасто - метеоризм, желтуха; редко - диспепсия, появление пигментации слизистой оболочки полости рта, нарушения вкусовых ощущений, панкреатит, в том числе некротический с летальным исходом, фульминантная (молниеносная) печеночная недостаточность, тяжелая гепатомегалия со стеатозом; частота не известна - дисфагия, изъязвление слизистой оболочки полости рта, декомпенсация заболеваний печени у пациентов с ВИЧ-1 и гепатитом С. Со стороны обмена веществ: редко - лактацидоз; частота не известна — гипергликемия, гиперлактатемия, инсулинорезистентность, гиперхолестеринемия, перераспределение жировой ткани. Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание; частота не известна - затрудненное мочеиспускание. Со стороны репродуктивной системы: редко - гинекомастия. Со стороны кожных покровов: часто - сыпь, в т.ч. генерализованная, выпадение волос; редко - пигментация кожи и ногтей, повышенное потоотделение. Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - миалгия; нечасто - миопатия, остеонекроз; редко - артралгия; частота не известна - спазм мышц, миозит, рабдомиолиз, повышение активности креатининфосфокиназы, ЛДГ. Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, зуд, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона); редко — ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия; частота не известна - васкулит. Прочие: часто - слабость, утомляемость; нечасто - астения, лихорадка, генерализованные боли; редко - боль в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром; частота не известна - синдром реактивации иммунитета, недомогание, боль в спине, развитие вторичной инфекции, перераспределение жировой ткани. Оценивая переносимость Зидолама-Н, следует учитывать, что кожные высыпания, головокружение, слабость, головная боль, анорексия, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения могут быть проявлением самой ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний, связанных с ней, а не токсическим действием входящих в состав препарата активных компонентов. |
Фармакологическое действие | |
---|---|
Пропофол (2,6- диизопропилфенол) является короткодействующим средством для общей анестезии с быстрым началом действия в течение примерно 30 сек. Обычно выход из общей анестезии происходит быстро. Механизм действия Дипривана, как и всех средств для общей анестезии, недостаточно ясен. Как правило, при применении Дипривана для индукции анестезии и для ее поддержания наблюдается снижение среднего АД и небольшие изменения ЧСС. Тем не менее, гемодинамические параметры обычно остаются относительно устойчивыми во время поддержания анестезии, и частота неблагоприятных гемодинамических изменений низкая. Хотя после введения Дипривана может возникать угнетение дыхания, любые из этих эффектов качественно подобны тем, что возникают при применении других внутривенных анестезирующих средств, и легко поддаются контролю в клинических условиях. Диприван уменьшает церебральный кровоток, внутричерепное давление и снижает церебральный метаболизм. Уменьшение внутричерепного давления более выражено у больных с изначально повышенным внутричерепным давлением. Выход из наркоза обычно происходит быстро, с ясным сознанием и сопровождается низким процентом случаев головной боли, послеоперационной тошноты и рвоты. Как правило, после анестезии Диприваном случаи послеоперационной тошноты и рвоты встречаются реже, чем после ингаляционной анестезии. Возможно, это связано с противорвотным эффектом пропофола. Диприван при обычно достигаемых в клинических условиях концентрациях не подавляет синтез гормонов коры надпочечников. |
Зидолам-Н — комбинированный препарат, в состав которого входят ламивудин, зидовудин и невирапин - ингибиторы обратной транскриптазы, используемые в комбинированной терапии ВИЧ-инфекции. Ламивудин и зидовудин являются высокоэффективными избирательными ингибиторами обратной, транскриптазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Кроме того, ламивудин активен в отношении вируса гепатита В. Зидовудин активен в отношении вируса гепатита В и вируса Эпштейна-Барр in vitro; однако in vivo (в монотерапии) репликацию вируса гепатита В подавляет незначительно. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Комбинированное применение ламивудина с зидовудином приводит к существенному снижению риска прогрессирования заболевания. Ламивудин и зидовудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), ламивудин является аналогом цитидина, зидовудин - аналогом тимидина. Оба препарата последовательно фосфорилируются при участии внутриклеточных киназ (тимидинкиназа, тимидилаткиназа, неспецифическая киназа) до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудина ТФ и зидовудина ТФ являются субстратом и конкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Противовирусная активность обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 (ННИОТ). Соединяясь с обратной транскриптазой непосредственно, блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывает разрушение каталитического участка фермента. Не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами. Не подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-2 и альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК полимеразы. В комбинации с зидовудином уменьшает виремию и увеличивает количество CD4+ клеток. Резистентность Устойчивые к ламивудину штаммы вируса появляются через 12 недель монотерапии; резистентность. обусловлена заменой в 184 положении обратной транскриптазы изолейцина на валин. Мутация 184V/1 обеспечивает резистентность высокого уровня к ламивудину, повышает чувствительность вируса к зидовудину, ставудину и тенофовиру, снижает чувствительность вируса к диданозину и абакавиру, снижает вероятность возникновения мутации резистентности к аналогам тимидина (МРАТ). При наличии МРАТ повышение чувствительности к зидовудину и пр. менее выраженное. При наличии у вируса только мутации 184V/I снижение чувствительности к диданозину и пр. не приводит к клинически значимым последствиям. Мутации 65R, 44D и 1181 обуславливают умеренную резистентность к ламивудину, при этом ламивудин не способствует селекции штаммов с данными мутациями: МРАТ нечасто сочетаются с мутацией 65R. При монотерапии зидовудином быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. МРАТ, которые снижают чувствительность вируса ко всем НИОТ - 41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q/E, из которых наиболее распространенные 41L, 210W и 215Y они в наибольшей степени снижают чувствительность вируса к НИОТ. Мутации 67N, 70R и 219Q/E также снижают чувствительность вируса к НИОТ, но в меньшей степени. Мутации 44D и 1181 при наличии МРАТ усиливают резистентность к НИОТ. Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином задерживает появление зидовудин-резистентных штаммов у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, эффективна в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и у пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией. Мутации, влияющие на чувствительность к невирапину: 1001, 103N, 106А/М, 1081, 181 С/1, 188C/L/H, 190А. При лечении невирапниом (не в сочетании с зидовудином) чаще всего появляется мутация 181С; при лечении зидовудином и невирапином чаще всего возникает мутация 103N. Мутации 103N, 106М, 188L/C обеспечивают резистентность высокого уровня. Мутация 188Н вызывает резистентность низкого уровня. |
Фармакокинетика | |||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Снижение концентрации пропофола после введения болюсной дозы или после прекращения инфузии можно описать с помощью открытой трехфазной модели. Первая фаза характеризуется очень быстрым распределением (полупериод фазы быстрого распределения равен 2-4 минутам), вторая - быстрым выведением (период полувыведения равен 30-60 минутам). Далее следует более медленная конечная фаза, для которой характерно перераспределение пропофола из слабоперфузируемой ткани в кровь. Пропофол быстро распределяется и быстро выводится из организма (общий клиренс равен 1.5-2 л/мин). Выведение пропофола осуществляется путем метаболизма, главным образом в печени, в результате чего образуются конъюгаты пропофола и соответствующий ему хинол, выделение которых происходит с мочой. В тех случаях, когда Диприван применяют для поддержания анестезии, концентрация его в крови асимптотически достигает равновесного значения, соответствующего скорости введения. В пределах рекомендуемых скоростей инфузии фармакокинетика Дипривана носит линейный характер. |
Абсорбция из желудочно-кишечного тракта всех активных компонентов Зидолама-Н высокая, биодоступность ламивудина составляет 80-85%, зидовудина - 60-70%, невирапина - > 90%. Фармакокинетические параметры после однократного перорального приема Зидолама-Н здоровыми добровольцами приведены в таблице. Открыть таблицу
Присутствие пищи в желудке замедляет абсорбцию ламивудина и зидовудина, снижается ее величина, однако значительного влияния на биодоступность не оказывает - AUC и T1/2 практически не меняются. Прием пищи, антацидов или препаратов, содержащих щелочной буфер (например, диданозин), на величину и степень абсорбции невирапина не влияют. Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч, зидовудина - из клеток - 3,3 ч, из сыворотки крови у взрослых - около 1 ч (0,8-1,2 ч), при почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) - 1,4-2,9 ч, при циррозе печени варьирует в зависимости от степени выраженности печеночной недостаточности; в среднем - 2,4 ч; у новорожденных, матери которых получали зидовудин -13 ч. T1/2 ламивудина ТФ из клеток составляет 22 ч, зидовудина ТФ - около 7 ч. После однократного перорального приема невирапина. T1/2 составляет 45 ч, после многократного, приема в дозе 200-400 мг/сут-25-30ч. Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, Cmax - на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Связь с белками плазмы: ламивудина - 35%, зидовудина - 34 - 38%, невирапина - около 60%, что указывает на малую вероятность взаимодействия Зидолама-Н с другими лекарственными средствами вследствие вытеснения из связи с белками плазмы. Объем распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, зидовудина - 1,6 л/кг, невирапина -2,1 л/кг. Все три активных компонента Зидолама-Н преодолевают ГЭБ. Ламивудин обнаруживается в спинномозговой жидкости (СМЖ) через 2-4 ч после перорального введения; концентрация зидовудина в СМЖ составляет 15 - 64% от концентрации в плазме, концентрация невирапина - 45%. Зидовудин проникает в большинство тканей и жидкостей организма; накапливается в семенной жидкости, где его концентрации превышают таковые в сыворотке крови в 1,3-20,4 раза, но не влияет на выделение ВИЧ с семенной жидкостью и поэтому не может предупреждать передачу ВИЧ половым путем. Все три активных компонента Зидолама-Н активно проникают через плацентарный барьер и в грудное молоко. Концентрации ламивудина и зидовудина в сыворотке младенцев идентична концентрациям в сыворотке материнской крови и пуповинной крови. Ламивудин, зидовудин и невирапин метаболизируются в печени. Ламивудин метаболизируется в незначительной степени (5 - 10%), с образованием неактивного транссульфоксид метаболита. Зидовудин подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой до неактивных глюкуронидов. Основным метаболитом является 5'-глюкуронид, до которого метаболизируется 50 - 80% введенного внутрь зидовудина. При внутривенном введении зидовудина был обнаружен его метаболит - 3'-амино-3'-деокситимидин. Невирапин экстенсивно метаболизируется при участии изоферментов цитохрома CYP3A, CYP2B6. Более 80% принятой внутрь дозы невирапина подвергается гидроксилированию и конъюгации до глюкуронидов. Являясь индуктором изоферментов системы Р450, невирапин индуцирует собственный метаболизм; при этом максимальное падение T1/2 отмечается в первые 2-4 недели приема. Ламнвудин, зидовудин и невирапин выводятся преимущественно через почки. Системный клиренс ламивудина составляет 0,32 л/ч/кг; при этом почечный клиренс составляет 70%, экскреция ламивудина происходит при участии катионной транспортной системы. Системный клиренс зидовудина составляет 1,6 л/ч/кг; почечный клиренс - 0,34 л/ч/кг, экскреция происходит посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции 14-18% зидовудина выводится почками в неизмененном виде, 60-74% - в виде глюкуронидов (основной - 5'-глюкуронид). Невирапин из организма выводится преимущественно в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче обнаруживается менее 3% от принятой внутрь дозы. Через кишечник выводится около 10% невирапина. Пациенты пожилого возраста. Об особенностях фармакокинетики у данной группы пациентов данных нет. Пациенты с нарушениями функции печени. Коррекция режима дозирования требуется при тяжелой печеночной недостаточности и/или циррозе печени, поскольку вследствие снижения глюкуронирования возможна кумуляция зидовудина. Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция режима дозирования требуется при КК менее 50 мл/мин (по ламивудину). Концентрация зидовудина в плазме увеличивается при тяжелой почечной недостаточности, невирапина - в терминальной стадии ХПН. Беременные. Особенностей фармакокинетики активных компонентов Зидолама-Н не отмечалось. Пол, возраст, раса. Значимых различий концентраций невирапина в плазме в зависимости от пола отмечено не было. Фармакокинетика невирапина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов не изменяется в зависимости от возраста (диапазон 18-68 лет) или расы (негроидная, латиноамериканская или европеоидная раса). По ламивудину и зидовудину данных нет. |
Аналоги и гомологи | |
---|---|
Применение при беременности и кормлении | |
---|---|
Беременность Диприван не следует применять в период беременности. Однако Диприван применяют во время прерывания беременности в первом триместре. Акушерство Диприван проникает через плацентарный барьер и его применение может быть связано с неонатальной депрессией. Его не следует применять в акушерстве в качестве анестезирующего средства. Период лактации Для новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не была установлена безопасность применения Дипривана у кормящих матерей. |
Применение во время беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание. ВИЧ-инфицированные женщины должны быть проинструктированы об исключении грудного вскармливания ввиду крайне высокой вероятности передачи инфекции через грудное молоко. |
Применение у детей | |
---|---|
Противопоказано: детский возраст до 3-х лет. |
Противопоказано лицам не достигшим 16 лет. |
Применение у пожилых | |
---|---|
У пожилых пациентов дня вводного наркоза требуются более низкие дозы Дипривана. |
Применение с осторожностью для лиц старше 65 лет. |
Особые указания | |
---|---|
Диприван должен применяться персоналом, имеющим подготовку в области анестезии (или, в соответствующих ситуациях, врачами, прошедшими подготовку по оказанию помощи больным во время интенсивной терапии). За больными необходимо осуществлять постоянный мониторинг. Оборудование для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, для проведения искусственной вентиляции, кислородного обогащения, а также другие реанимационные средства должны быть постоянно готовы к использованию. Диприван не должен вводиться специалистом, выполняющим диагностическую или хирургическую процедуру. При использовании Дипривана во время хирургических или диагностических процедур для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления ранних признаков гипотензии, обструкции дыхательных путей и недостаточного насыщения крови кислородом. Как и при применении других седативных препаратов, при введении Дипривана для обеспечения седативного эффекта при оперативном вмешательстве, возможны непроизвольные движения пациентов. При процедурах, требующих соблюдения неподвижности, эти движения могут быть опасными для участка оперативного вмешательства. Необходим адекватный период времени для наблюдения за пациентом для обеспечения полного восстановления после общей анестезии. В очень редких случаях после использования Дипривана возможно отсутствие сознания в послеоперационном периоде, что может сопровождаться повышением мышечного тонуса. Иногда потеря сознания происходит после периода бодрствования. Несмотря на спонтанное пробуждение, за больным, находящимся в бессознательном состоянии, должно быть установлено надлежащее наблюдение. Диприван обладает слабой ваголитической активностью, и его применение связывают со случаями брадикардии (которая порой носит серьезный характер), а также с асистолией. Целесообразно в/в введение антихолинергического средства перед индукцией анестезии или же в период ее поддержания, особенно в тех случаях, когда имеется вероятность преобладания вагусного тонуса, или когда Диприван применяют в сочетании с другими средствами, которые могут стать причиной брадикардии. В случае, если Диприван вводят больному, страдающему эпилепсией, имеется риск возникновения судорог. Надлежащее внимание следует уделять пациентам с нарушениями липидного метаболизма, а также при других состояниях, требующих осторожного применения липидных эмульсий. Рекомендуется проводить мониторинг уровня липидов в крови в случаях, когда Диприван назначают пациентам, которые подвержены особому риску накопления липидов. В том случае, если мониторинг свидетельствует о недостаточном выведении жиров из организма, введение Дипривана следует скорректировать надлежащим образом. При одновременном в/в введении больному другого липидного средства его дозу следует уменьшить, принимая в расчет количество липида, вводимого в составе Дипривана; 1.0 мл Дипривана содержит примерно 0.1 г жира. Применение Дипривана для индукции анестезии у новорожденных (незарегистрированное показание) может привести к угнетению дыхательной и сердечно-сосудистой систем, если применяется стандартный режим дозирования, рекомендуемый для детей. Данных о применении Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у недоношенных новорожденных нет. Клинические исследования применения Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у детей с крупом или эпиглоттитом не проводились. Замечание к разделу: Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии. Докладывалось об очень редких случаях метаболического ацидоза, рабдомиолиза, гиперкалиемии и/или сердечной недостаточности, в некоторых случаях со смертельным исходом у тяжело больных пациентов, получающих Диприван для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии. Эти сообщения демонстрируют, что, вероятнее всего, происходило недостаточное обеспечение тканей кислородом. Причинной связи между этими случаями и применением Дипривана не установлено. Все седативные и терапевтические препараты, используемые во время интенсивной терапии (включая Диприван), должны титроваться для поддержания оптимального снабжения тканей кислородом и оптимальных гемодинамических параметров. Входящий в состав препарата ЭДТА образует хелатные комплексы с ионами металлов, включая ионы цинка. Следует рассматривать возможность дополнительного назначения цинка при длительном применении Дипривана, особенно у пациентов, имеющих предрасположенность к дефициту цинка, например, при ожогах, диарее и/или сепсисе. Диприван не содержит антимикробных консервантов и может служить благоприятной средой для роста микроорганизмов. При заполнении Диприваном стерильного шприца или инфузионной линии следует соблюдать правила асептики; препарат необходимо набирать сразу же после вскрытия ампулы. Введение следует начинать незамедлительно. Асептические условия должны быть обеспечены в течение всего инфузионного периода как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения. Любые инфузиоиные растворы, добавляемые в инфузионную линию в сочетании с Диприваном, следует вводить как можно ближе к месту расположения канюли. Диприван нельзя вводить через микробиологический фильтр. Шприц с Диприваном является одноразовым и предназначен для применения у одного пациента. В соответствии с установленными для других липидных эмульсий правилами, продолжительность непрерывной инфузии Дипривана не должна превышать 12 ч. По окончании инфузии препарата или по истечении 12-часового периода необходимо заменить как емкость с Диприваном, так и инфузионную линию. Емкости с Диприваном перед употреблением следует встряхнуть. Содержимое емкости, оставшееся в любом количестве после ее использования, должно быть уничтожено. Асептические условия должны быть обеспечены как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами Пациентов следует проинформировать о том, что общая анестезия в течение некоторого времени после ее проведения может ухудшать выполнение требующих навыков работ, таких как вождение машины или работу с техникой. |
Лечение Зидоламом-Н должно проводиться только врачом, имеющим опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов. При необходимости редукции (снижения) дозы следует заменить фиксированную комбинацию, в данном случае Зидолам-Н, монопрепаратами, входящими в его состав, комбинируя их в предписанных дозах. Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Зидоламом-Н других лекарственных препаратов, в том числе без рецептурного отпуска, без предварительной консультации с лечащим врачом. При развитии оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции лечение следует продолжать в условиях стационара. Пациент должен быть проинформирован, что антиретровирусная терапия, в частности терапия Зидоламом-Н, не предотвращает и не уменьшает риск передачи вируса иммунодефицита здоровым людям через кровь и при половом контакте. Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В. Препарат не предназначен для профилактики передачи вируса иммунодефицита, более того, известны случаи серьезных нежелательных явлений при применении невирапина внеодобренных показаний (off-label). Перед началом терапии препаратом Зидолам-Н всем пациентам необходимо провести .лабораторные исследования, позволяющие оценить вероятность развития потенциально опасных побочных явлений. Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, следует провести генотипический анализ вируса. Наиболее опасные побочные явления Поражения печени Тяжелые жизнеугрожающие поражения печени, включая фульминантную печеночную недостаточность, являются реакцией гиперчувствительности на невирапин. Иммунно-опосредованные печеночные реакции могут сочетаться с кожными реакциями (сыпь и пр.) или общими явлениями, такими как лихорадка, артралгия, миалгия, недомогание. Наиболее опасными являются первые 6 недель терапии невирапином, далее небольшая опасность сохраняется до 18-й недели. Факторами риска являются женский пол, исходно высокие число CD4 клеток и активность АЛТ, ко-инфекция вирусом гепатита С, злоупотребление алкоголем. Так, у женщин, у которых количество CD4 >250 кл/мм3, по сравнению с женщинами, у которых CD4 <250 кл/мм3, риск развития гепатотоксических реакций выше в 12 раз. У мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм3 риск развития гепатотоксических реакций выше в 5 раз. Начинать лечение невирапином женщин при количестве CD4 >250 кл/мм3 и мужчин при количестве CD4 >400 кл/мм3 не следует, если только ожидаемая польза существенно не превышает возможный риск. Активный мониторинг показателей функции печени следует проводить у пациентов, у которых ранее были жалобы на диспептические явления, анорексию, тошноту, обесцвеченный, стул, боли в области печени, отмечалась желтуха, билирубинурия, гепатомегалия. Любые признаки развития реакций гиперчувствительности, как и гепатотоксических реакций, являются показанием к прекращению приема препарата и немедленному проведению лечебных мероприятий. При появлении таких жалоб как тошнота, рвота, боли в правом подреберье, желтушность кожи, темный цвет мочи и обесцвеченный стул следует немедленно обратиться к врачу. Особое наблюдение требуется при сочетанной ВИЧ-инфекции с гепатитами В или С. Следует иметь ввиду, что при отмене ламивудина (и, соответственно ламивудин-содержащего Зидолама-Н) возможно обострение гепатита. Применение с осторожностью рекомендуется при декомпенсированном циррозе печени, обусловленном хроническим гепатитом В. Необходимо проводить периодический мониторинг функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В; у пациентов с гепатитом В функцию печени следует контролировать и после прекращения приема Зидолама-Н, в течение 4 месяцев. Реакции гиперчувствительности У пациентов, получавших невирапин, отмечались серьезные и жизнеугрожающие дерматологические реакции, в том числе фатальные - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности - сочетание сыпи, общих явлений и поражения внутренних органов. Наиболее опасными в отношении вероятности развития сыпи являются первые 6 недель терапии невирапином, в меньшей степени - до 18й недели. Даже в случае изолированной сыпи требуется тщательное наблюдение. В случае развития генерализованной сыпи или сыпи в сочетании с общими явлениями, такими как недомогание, лихорадка, поражения слизистой оболочки полости рта (отек, покраснение, болезненность, пузыри), конъюнктивит, отек лица, образование пузырей на коже, боли в суставах и мышцах - прием препарата следует прекратить и немедленно обратиться к врачу. Соблюдение схемы приема невирапина (см. разделы «Показания», «Режим дозирования») до начала приема фиксированной комбинации - Зидолама-Н позволяет минимизировать вероятность развития сыпи. Преднизон и антигистаминные препараты неэффективны; по некоторым данным, при превентивном назначении преднизона одновременно с невирапином в первые 14 дней терапии даже увеличивает частоту развития сыпи. Повторное назначение после тяжелых реакций гиперчувствительности не допускается. Лактацидоз/Гепатомегалия со стеатозом При применении аналогов нуклеозидов, включая ламнвудин и зидовудин, возможно развитие лактацидоза, выраженное увеличение печени со стеатозом, в том числе с летальным исходом. Факторами риска являются ожирение, продолжительное применение нуклеозидов, женский пол. Клинические проявления гиперлактатемии не специфичны -одышка и тахипноэ, слабость, тошнота и рвота, потеря веса, абдоминальные боли; также возможна бессимптомная гиперлактатемия. При появлении у пациента клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз прием препарата следует прекратить. Уровень молочной кислоты > 5 ммоль/л является показанием к отмене НИОТ; уровень > 10 ммоль/л - является критичным, требуются неотложные лечебные мероприятия. Панкреатит Имеются редкие сообщения о развитии панкреатита у пациентов, принимавших ламивудин/зидовудин. Не установлено является панкреатит, побочной, реакцией препаратов или осложнением ВИЧ-инфекции. И, тем не менее, при появлении клинических или лабораторных признаков, указывающих на развитие панкреатита (боль вживоте, тошнота и рвота, повышение уровня биохимических маркеров) прием препарата следует прекратить. Прочие побочные явления Гематологические нарушения Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин-содержащие комбинации. Группой риска являются пациенты с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, с исходной миелодепрессией, дефицитом витамина В12. Серьезные гематологические реакции характерны для высоких доз зидовудина (1200 - 1500 мг/сутки), и было бы некорректно аппроксимировать эти данные на фиксированную комбинацию. Поскольку пик гематологических нарушений обычно отмечается через 4-6 недель терапии, рекомендуется проводить анализы крови со следующей периодичностью: у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией: не реже 1 раза в 2 недели в течение первых трех месяцев терапии, далее - не реже 1 раза в месяц; у пациентов на ранней стадии, при бессимптомном течении:1 раз в 1-3 месяца, исходя из общего состояния больного. При развитии тяжелой анемии и/или миелосупрессии требуется снижение дозы зидовудина, соответственно, больного следует перевести на прием монопрепаратов. Митохондриальная токсичность Обследование детей, подвергшихся воздействию НИОТ внутриутробно и/или в постнаталыюм периоде, выявило следующие нарушения: гематологические (анемия, нейтропения), метаболические (гиперлактатемия,. гиперлипаземия); в большинстве случаев транзиторные. Известно несколько случаев отдаленных побочных явлений со стороны нервной системы: гипертония, судороги, аномальное поведение. Неизвестно, являются ли данные нарушения преходящими; тем не менее, дети, подвергшиеся воздействию НИОТ, нуждаются в наблюдении. Приведенные данные о митохондриальной токсичности не являются основанием для внесения изменений в рекомендации по профилактике вертикальной передачи ВИЧ. Перераспределение жировой ткани. У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение аккумуляцию жировой ткани тела, включая абдоминальное ожирение, дорсоцервикальное отложение жира ("горб бизона"), липоатрофию на конечностях и лице, увеличение груди и "кушингоидный" тип ожирения. Факторами риска являются метаболические нарушения, Рекомендуется периодический контроль уровня-глюкозы и липидов в крови; по необходимости - адекватная фармакологическая коррекция. Синдром реактивации иммунитета Сообщалось о синдроме реактивации иммунитета у пациентов, принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих и оппортунистических инфекций, активизацией условно-патогенной флоры; наблюдается на начальном этапе лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов исходной выраженной иммуносупрессией. Влияние на костную ткань Возможно снижение начального уровня плотности костной ткани, известны случаи остеонекроза. Этиология мультифакториальная: одновременный прием кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелая иммуносупрессия, высокий индекс массы тела; риск выше у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией, и повышается прямо пропорционально продолжительности терапии. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. |
Лекарственное взаимодействие | |
---|---|
Диприван использовался в сочетании со спинальной и эпидуральной анестезией, со средствами для премедикации, миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками; фармакологической несовместимости не отмечалось. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии. Диприван не следует смешивать перед применением с какими-либо иными инъекционными или инфузионными растворами, за исключением 5% раствора декстрозы в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах для вливания, лигнокаина для инъекций или альфентанила для инъекций в пластмассовых шприцах. При введении миорелаксантов атракуриума и мивакуриума не следует использовать ту же инфузионную линию, что и для Дипривана, без предварительного ее промывания. |
Взаимодействия, обусловленные присутствием ламивудина Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами крайне низка ввиду незначительной степени связывания его с белками, ограниченной биотрансформации, и выведению преимущественно почками в неизмененном виде. Ламивудин выводится из организма преимущественно посредством катионной транспортной системы, что следует учитывать при назначении других лекарственных средств, имеющих тот же путь выведения. Поскольку ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина, комбинировать данные лекарственные препараты не рекомендуется. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме приблизительно на 40%. При сохранной функции почек необходимости в снижении его дозы нет, у пациентов с почечной недостаточностью - применение с осторожностью. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Об особенностях взаимодействия ламивудина с высокими дозами триметоприма/сульфаметоксазола, применяемыми при пневмоцистной пневмонии и токсоплазмозе, данных нет. Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической нейропатии. Фармакокинетического взаимодействия при сочетании ламивудина с интерфероном альфа и иммунодепрессантами (например, циклоспорином А) не наблюдается. Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина на 13%, Сmax - на 28%, при этом AUC не меняется; зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Взаимодействия, обусловленные присутствием зидовудина Клинически значимыми являются взаимодействия зидовудина и зидовудин-содержащих комбинированных препаратов с прочими лекарственными препаратами, конкурирующими с зидовудином за путь глюкуронизации и/или способными влиять на активность микросомальных ферментов печени. Так, парацетамол, ацетилсалициловая кислота, кодеин, методом, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс, атоваквон, модифицируют интенсивность биотрансформации зидовудина, что, в свою очередь, увеличивает вероятность и частоту развития нежелательных явлений. Например, сочетание с парацетамолом увеличивает частоту развития нейтропении. Пробенецид тормозит глюкуронизацию зидовудина, увеличивает его T1/2; также увеличивается AUC на 106% (100 - 170%). В присутствии пробенецида, как и других ингибиторов канальцевой секреции, почечная экскреция зидовудина и его глюкуронида снижается. Применение с осторожностью рекомендуется с потенциально нефро- и миелотоксичными препаратами, такими как пентамидин, дапсон, триметоприм/сульфаметоксазол, амфотерицин В, флуцитозин, ганцикловир, интерферон-альфа, винкристин, винбластин, пириметамин. Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина. При совместном применении зидовудина с фенитоином возможно изменение концентрации последнего в крови. Кларитромицин снижает абсорбцию зидовудина, следует соблюдать перерыв между приемом кларитромицина и Зидолама-Н как минимум в 2 часа. Комбинация рифампицина с зидовудином приводит к уменьшению AUC зидовудина на 48 ± 34%. Клиническое значение этого изменения не известно. Рибавирин является антагонистом зидовудина (in vitro), в связи с чем данной комбинации следует избегать. Одновременное применение зидовудина и доксорубицина не рекомендуется, поскольку при взаимодействии in vitro обнаруживается взаимное ослабление активности обоих препаратов. Зидовудин активнее фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой, препятствуя тем самым фосфорилированию ставудина; в связи с чем одновременный прием не рекомендуется. Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон способствуют увеличению AUC зидовудина на 80%, 74% и 43% соответственно. Кроме того, отмечается снижение клиренса зидовудина. Клиническая значимость данной модификации, окончательно не ясна, поскольку данных немного, тем не менее, рекомендуется комбинированное лечение указанными препаратами проводить под строгим врачебным контролем. Необходимо контролировать гематологические показатели и функцию почек. Дополнительная антимикробная терапия при оппортунистических инфекциях с использованием ко-тримоксазола, пентамидина (в аэрозольной форме), ацикловира на фоне комбинации зидовудин/ламивудин не сопровождалась повышением частоты нежелательных побочных реакций. Отмечается синергидное действие с другими лекарственными средствами, применяемыми против ВИЧ (особенно ламивудином), в отношении репликации ВИЧ в культуре клеток. Взаимодействия, обусловленные присутствием невирапина Невирапин метаболизируется при участии изоферментов системы Р450 - CYP3A, CYP2B. Известно, что невирапин является индуктором этих же ферментов; следовательно, может привести к снижению концентрации совместно применяемых средств, которые метаболизируются при участии CYP3A и CYP2B, и вызвать необходимость в коррекции их режима дозирования. Потенциально возможные взаимодействия Невирапин может способствовать снижению концентрации следующих лекарственных препаратов: Антиаритмические: амиодарон, дизопирамин, лидокаин; Противосудорожные: карбамазепин, клоназепам, этосуксимид; Противогрибковые: итраконазол; Блокаторы кальциевых каналов: дилтиазем, нифедипин, верапамил; Цитостатические: циклофосфамид; Алкалоиды спорыньи: эрготамин; Иммунодепрессанты: циклоспорин, такролимус, сиролимус; Прокинетики: цизаприд; Агонисты опиоидных рецепторов: фентанил. Невирапин может способствовать повышению концентрации следующих лекарственных препаратов: Антитромботические: варфарин. Необходимо контролировать концентрацию варфарина в крови. По результатам взаимодействия in vitro можно заключить, что протромбиновое время при одновременном применении невирапина и варфарина может как увеличиться, так и уменьшиться, в связи с чем необходим частый контроль протромбинового времени. Известные взаимодействия Кларитромицин. В присутствии невирапина общая экспозиция кларитромицина уменьшается, несмотря на повышение концентрации его активного 14-ОН метаболита. Следует учитывать, что возможно снижение активности антибиотика против Mycobacterium avium, в таких случаях следует оценить приемлемость альтернативных препаратов - азитромицина и пр. Рекомендуется контроль показателей функции печени. Нуклеозидные аналоги Зидовудин, диданозин - коррекции режима дозирования не требуется. Ненуклеозидные аналоги Эфавиренц не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC и Cmin эфавиренца, что может потребовать увеличение дозы эфавиренца. Залцитабин - фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия нет. Следует обратить внимание, что не рекомендуется сочетать Зидолам-Н с залцитабином (по ламивудину, см. выше). Ингибиторы протеазы Саквинавир не влияет на фармакокинетику невирапина. Однако присутствие невирапина приводит к уменьшению AUC саквинавира. Клиническая значимость данного факта не ясна; не исключено, что может потребоваться увеличение дозы саквинавира. Невирапин не меняет AUC саквинавира при сочетанном с ритонавиром применении. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира расценено как слабое и клинически незначимое. Ритонавир - коррекции режима дозирования не требуется. Индинавир не оказывает достоверного влияния на концентрации невирапина, при этом средние значения AUC индинавира уменьшаются, что может потребовать увеличение дозы индинавира. Нелфинавир. Фармакокинетического взаимодействия между невирапином и нелфинавиром не отмечается. Однако AUC, Сmax, Сmin основного метаболита нелфинавира М8, сопоставимого по активности с неизмененным нелфинавиром, уменьшаются почти в 1,5 раза. Лопинавир/ритопавир. Невирапин приводит к уменьшению средних величин AUC, Cmax и Cmin лопинавира. Флуконазол способствует увеличению экспозиции невирапина на 100%, что повышает риск развития нежелательных реакций невирапина; рекомендовано применение с осторожностью, в условиях стационара. Кетоноказол и невирапин не следует применять совместно. Рифалтицин способствует существенному уменьшению AUC, Cmax и Сmin невирапина, в связи с чем рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. Рифабутин способствует увеличению общего клиренса непирапина; в присутствии невирапина , отмечаются повышение AUC, Cmax и Cmin рифабутина. Изменении фармакокинетических параметров рифабутина отличаются значительной межиндивидуальной вариабельностью; в редких случаях отмечалось значительное повышение концентрации, и как следствие, токсичности рифабутина. Рекомендовано применение с осторожностью. Этинилэстрадиол, норэтиндрон, оральные контрацептивы не следует применять на фоне невирапин-содержащих комбинаций, поскольку способствует значительному снижению концентраций и эффективности данных средств. Следует применять альтернативные методы контрацепции. Зверобом-содержащие препараты и невирапин не следует применять совместно. Метадон В присутствии невирапина наблюдается уменьшение концентрации метадона. Возможно, потребуется коррекция дозы метадона. |
Несовместимые препараты | |
---|---|
Совместимые лекарства | |
---|---|
Передозировка | |
---|---|
Случайная передозировка, вероятно, может стать причиной угнетения деятельности сердечно-сосудистой системы и дыхания. В случае угнетения дыхания следует провести искусственную вентиляцию легких с кислородом. При угнетении сердечно-сосудистой деятельности голову больного следует опустить, в тяжелых случаях может потребоваться введение плазмозамещающих и прессорных средств. |
Симптомы: тошнота, рвота, слабость/утомляемость, лихорадка, головная боль, головокружение, бессонница, сыпь, отеки,-узловатая эритема, инфильтраты легких, повышение активности трансаминаз и потеря веса. Лечение: стандартная поддерживающая терапия, непрерывный гемодиализ. Специфического антидота ни к одному из активных компонентов препарата нет. Данных о случаях передозировки комбинацией ламивудин/зидовудин/невирапин нет. Острая передозировка ламивудином или зидовудином специфическими симптомами не отличается, наблюдаются только побочные явления. Известен случай передозировки невирапином (800 - 6000 мг на протяжении 15 дней), симптомы приведены выше. Смертельных исходов ни в одном случае не было, состояние, всех пациентов на фоне стандартной поддерживающей терапии нормализовалось. |
Автор множества медицинских проектов, созданных для помощи врачам и их пациентам, врач-терапевт Шкутко Павел Михайлович. Закончил Белорусский Государственный Медицинский Университет в 2005 году. Стаж работы в государственной и частной медицине более 19 лет. Биография и достижения доктора по ссылке.
Безопасность вашего лечения является приоритетом нашего сервиса проверки совместимости лекарств Апамед, поэтому мы регулярно обновляем базу данных актуальной информацией, чтобы в ней отражались последние медицинские рекомендации. Наши рецензенты используют разнообразные источники в своей повседневной работе, включая сайты профессиональной информации: Pubmed и Cochrane, а также российские справочники лекарств: Vidal, Справочник РЛС, Лекарственный справочник ГЭОТАР.