Диприван и Риксила

• для индукции и поддержания общей анестезии;
• для обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, которые получают интенсивную терапию и которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ);
• в целях обеспечения седативного эффекта у больных, находящихся в сознании, для проведения хирургических и диагностических процедур.

• артериальная гипертензия.

Как правило, Диприван требует дополнительного применения анальгезируюших средств.

Диприван сочетается со спинальной и энидуральной анестезией; с лекарственными средствами, обычно используемыми для премедикации: с миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками, при этом не отмечалось фармакологической несовместимости. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии.

Руководство по введению Дипривана по целевой концентрации (ИЦК) с помощью инфузионной системы, включающей в себя соответствующее программное обеспечение Диприфьюзор смотрите в соответствующем разделе. Данное применение ограничено индукцией и поддержанием общей анестезии у взрослых. Систему ИЦК Диприфьюзор не рекомендуется использовать для седативного эффекта у пациентов в отделениях интенсивной терапии, для получения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей.

Взрослые

Индукция общей анестезии

Диприван можно применять для индукции анестезии посредством медленных болюсных инъекций или инфузии. Независимо от того, проводилась или не проводилась премедикация, введение Дипривана рекомендуется титровать (болюсные инъекции или инфузия примерно 40 мг каждые 10 секунд - для среднего взрослого пациента в удовлетворительном состоянии) в зависимости от реакции больного до появления клинических признаков анестезии. Для большинства взрослых пациентов в возрасте до 55 лет средняя доза Дипривана составляет 1.5-2.5 мг/кг. Необходимую суммарную дозу можно уменьшить, используя более низкие скорости введения (20-50 мг/мин). Для пациентов старше этого возраста, как правило, требуется более низкая доза. Пациентам 3 и 4 классов ASA введение следует осуществлять с более низкой скоростью (примерно 20 мг каждые 10 сек).

Поддержание общей анестезии

Анестезию можно поддерживать или постоянной инфузией Дипривана или посредством повторных болюсных инъекций, необходимых для поддержания требуемой глубины анестезии.

Постоянная инфузия. Необходимая скорость введения значительно варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей больных. Как правило, скорость в пределах 4-12 мг/кг/ч обеспечивает поддержание адекватной анестезии.

Повторные болюсные инъекции. Если применяется техника, включающая повторные болюсные инъекции, то используется введение нарастающих доз от 25 мг до 50 мг в зависимости от клинической необходимости.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта у больных во время интенсивной терапии не рекомендуется.

При использовании препарата Диприван в целях обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, находящихся на ИВЛ и получающих интенсивную терапию, его рекомендуется применять посредством постоянной инфузии. Скорость инфузии следует корректировать с учетом необходимой глубины седативвого эффекта, но скорость в пределах от 0.3 до 4.0 мг/кг/ч должна обеспечить достижение удовлетворительного седативного эффекта.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания у пациентов во время хирургических и диагностических процедур

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания не рекомендуется. Для обеспечения седативного эффекта во время хирургических и диагностических процедур скорость введения и доза должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа пациента. Для большинства пациентов требуется 0.5-1.0 мг/кг в течение 1-5 мин - для возникновения седативного эффекта.

Для поддержания седативного эффекта скорость инфузии следует корректировать согласно необходимой глубины седативного эффекта; для большинства пациентов требуется скорость в пределах 1.5–4.5 мг/кг/ч. Если требуется быстрое увеличение глубины седативного эффекта, то в качестве дополнения к инфузии может быть использовано болюсное введение 10-20 мг Дипривана. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться снижение дозы и скорости введения.

Больные пожилого возраста

У пожилых пациентов дня вводного наркоза требуются более низкие дозы Дипривана. При уменьшении дозы следует руководствоваться физическим статусом и возрастом пациента. Уменьшенная доза должна вводиться с меньшей скоростью, чем обычно и титроваться в зависимости от ответа пациента. При использовании Дипривана для поддержания анестезии или для обеспечения седативного эффекта скорость инфузии или "целевая концентрация" препарата должна быть уменьшена. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться дальнейшее снижение дозы и скорости введения. Для избежания угнетения сердечной и дыхательной системы пожилым больным не рекомендуется быстрое болюсное введение (единичное или повторное).

Дети

У детей не рекомендуется вводить Диприван при помощи системы ИЦК "Диприфьюзор" ни при каких показаниях.

Индукция общей анестезии

Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет.

При применении Дипривана в целях обеспечения индукции анестезии у детей его рекомендуется вводить медленно до появления клинических признаков наступления анестезии. Дозу следует корректировать в соответствии с возрастом и/или весом ребенка. Для большинства детей в возрасте старше 8 лет для индукции анестезии, вероятно, потребуется примерно 2.5 мг/кг Дипривана. Для детей младше 8 лет необходимая доза может быть выше. Более низкая доза рекомендуется для детей 3 и 4 классов ASA.

Поддержание общей анестезии

Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет. Поддержание анестезии достигается введением Дипривана посредством постоянной инфузии, либо посредством повторных болюсных инъекций, требуемых для поддержания необходимой глубины анестезии. Необходимая скорость введения отличается значительным образом у различных пациентов; обычно обеспечивается удовлетворительная анестезия при скорости инфузии в пределах 9-15 мг/кг/ч.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания во время хирургических и диагностических процедур

Диприван не рекомендуется применять для седации с сохранением сознания у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Диприван не рекомендуется применять для седации у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены. При нелицензированном применении были отмечены серьезные неблагоприятные явления (включая случаи летального исхода), хотя причинной связи с применением Дипривана установлено не было. Эти неблагоприятные явления чаще всего наблюдались у детей с наличием инфекций дыхательных путей, которым вводили дозы, превышающие рекомендуемые дозы для взрослых.

Введение

Диприван можно вводить неразведенным с использованием пластмассовых шприцев или стеклянных флаконов для инфузии, или заполненных Диприваном стеклянных шприцев. В тех случаях, когда Диприван применяют в неразведенном виде для поддержания общей анестезии, рекомендуется всегда пользоваться перфузорами или инфузоматами с тем, чтобы осуществлять контроль за скоростью введения.

Диприван также можно применять разведенным только 5% раствором декстрозы для в/в введения, в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах. Раствор, разведение которого не должно превышать соотношения 1:5 (2 мг пропофола/мл), должен быть приготовлен в соответствии с правилами асептики непосредственно перед применением. Смесь сохраняет стабильность в течение 6 ч.

Разведенный раствор Дипривана можно вводить с использованием различных регулируемых систем для инфузии, однако использование только подобных устройств не позволяет полностью избежать риска случайного, неконтролируемого введения больших объемов разведенного Дипривана. Бюретки, счетчики капель или дозирующие насосы всегда должны входить в состав линии для инфузии. При выборе максимального объема разведенного Дипривана в бюретке следует иметь в виду риск неконтролируемого введения.

Диприван можно вводить через тройник с клапаном рядом с местом инъекции, одновременно с введением 5% раствора декстрозы для в/в вливания, 0.9% раствора натрия хлорида для в/в вливания или 4% раствора декстрозы с 0.18% раствором натрия хлорида для в/в вливания.

Готовый к употреблению стеклянный шприц обладает меньшим сопротивлением поршня по сравнению с пластиковым одноразовым шприцем, и легче приводится в движение. При введении Дипривана вручную с помощью готового к употреблению стеклянного шприца, систему для инфузии между шприцем и пациентом нельзя оставлять открытой при отсутствии наблюдения со стороны медицинского персонала.

Соответствующая совместимость должна быть обеспечена в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца в шприцевом насосе. В частности, конструкция насоса должна предотвращать сифонирование и должна предусматривать аварийную сигнализацию о закупорке при давлении не более 1000 мм рт.ст. Если используется программируемый или эквивалентный ему насос, предполагающий возможность использования различных шприцев, то в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца выбирается только режим "B-D" 50/60 мл PLASTIPAK.

Диприван можно предварительно смешивать с альфентанилом для инъекций, содержащим 500 мкг/мл альфентанила в объемном соотношении 20:1-50:1. Смеси следует готовить, используя стерильное оборудование, и применять в течение 6 ч после приготовления.

Для уменьшения болевых ощущений при начале введения индукционнную дозу Дипривана непосредственно перед введением можно смешать с лигнокаином для инъекций в пластмассовом шприце в следующей пропорции: 20 частей Дипривана и до одной части либо 0.5%, либо 1% раствора лигнокаина для инъекций.

Разведение Дипривана и совместное введение в сочетании с другими лекарственными средствами или инфузионными растворами

Инфузия по целевой концентрации - введение Дипривана с помощью системы для ИЦК Диприфьюзор у взрослых

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор ограничивается периодами индукции и поддержания общей анестезии у взрослых. Не рекомендуется применение для седации в интенсивной терапии, для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей. Диприван может вводиться методом ИЦК только с помощью системы ИЦК Диприфьюзор, включающей в себя программное обеспечение Диприфьюзор. Эти системы будут функционировать только после распознавания электронной метки на готовом к употреблению стеклянном шприце, заполненном Диприваном.

Система ИЦК Диприфьюзор будет автоматически регулировать скорость введения Дипривана той концентрации, которая была распознана системой. Пользователи должны быть ознакомлены с пособием по работе с инфузионным насосом, с введением Дипривана методом ИЦК, с правильным использованием системы распознавания шприца, что изложено в учебном пособии, предоставляемом компанией АстраЗенека.

Данная система дает анестезиологу возможность достичь желаемую скорость индукции и глубину наркоза и управлять ими посредством установки и регулирования целевой (прогнозируемой) концентрации пропофола в крови пациента.

Система ИЦК "Диприфьюзор" предполагает, что начальная концентрация пропофола в крови пациента равна 0. Следовательно, для пациентов, получавших пропофол ранее, возможно следует выбирать более низкие начальные целевые концентрации при начале введения Дипривана с помощью ИЦК «Диприфьюзор». Также не рекомендуется возобновлять работу ИЦК "Диприфьюзор" в прежнем режиме после его отключения.

Руководство по выбору целевых концентраций пропофола прилагается ниже. В связи с индивидуальными различиями фармакокинетики и фармакодинамики пропофола у пациентов, как получивших премедикацию, так и не получивших таковой, целевая концентрация пропофола должна титроваться в зависимости от клинического ответа пациента с целью достижения необходимой глубины анестезии.

У взрослых пациентов в возрасте до 55 лет анестезия, как правило, может быть индуцирована целевыми концентрациями пропофола от 4 до 8 мкг/мл. Начальная целевая концентрация пропофола 4 мкг/мл рекомендуется пациентам, получившим премедикацию, пациентам без премедикации рекомендуется концентрация 6 мкг/мл. Время индукции при данных целевых концентрациях составляет, как правило, 60-120 секунд. Более высокие значения приведут к более быстрой индукции анестезии, но могут быть связаны с более выраженным угнетением гемодинамики и функции дыхания.

Меньшие начальные целевые концентрации следует использовать у пациентов старше 55 лет и у пациентов 3 и 4 классов ASA. Целевые концентрации могут быть далее постепенно увеличены на величину от 0.5 до 1.0 мкг/мл с интервалами в 1 минуту для достижения постепенной индукции анестезии. Как правило, необходима дополнительная анальгезия, и величина снижения целевых концентраций для поддержания наркоза будет зависеть от количества дополнительно вводимых анальгезирующих средств. Целевые концентрации пропофола в пределах от 3 до 6 мкг/мл обычно поддерживают достаточный уровень общей анестезии.

Прогнозируемая концентрация пропофола при пробуждении находится, в основном, в пределах 1.0 - 2.0 мкг/мл и будет зависеть от уровня анальгезии в период поддержания наркоза.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Обычно требуется целевая концентрация пропофола в крови в диапазоне 0.2 -2.0 мкг/мл. Введение Дипривана следует начинать при низкой целевой концентрации и титровать дозу в зависимости от реакции пациента для достижения желаемой глубины седации.

Внутрь, принимать с небольшим количеством пищи один раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время. Не следует запивать грейпфрутовым соком.

Препарат Риксила можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами, за исключением ингибиторов АПФ или АРА II у пациентов с СД и нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

Рекомендуемая начальная доза препарата Риксила - 150 мг (1 таблетка) один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект (85-90%) развивается в течение 2-х недель после начала применения в дозе 150 мг один раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза может быть увеличена до 300 мг один раз в сутки.

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста старше 65 лет не требуется. У пациентов пожилого возраста при увеличении дозы до 300 мг/сут не отмечается клинически значимого дополнительного снижения АД.

Пациенты младше 18 лет

Препарат Риксила не следует применять пациентам младше 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²) коррекции начальной дозы не требуется.

Препарат Риксила не следует назначать пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1.73 м²).

Одновременное применение препарата Риксила с АРА II и ингибиторами АПФ у пациентов с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени коррекции начальной дозы не требуется.

• аллергическая реакция на Диприван в анамнезе;
• детский возраст до 3 лет.

Для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии противопоказан при следующих заболеваниях для детей всех возрастных групп:

• круп;
• эпиглоттит.

С осторожностью: как и при применении других в/в анестезирующих средств, следует проявлять осторожность в отношении больных с сердечными, респираторными, почечными или печеночными нарушениями, а также в отношении больных с гиповолемией или у ослабленных больных.

• повышенная чувствительность к алискирену или любому компоненту препарата;
• анурия, тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин и/или концентрация креатинина в плазме крови ≥ 150 мкмоль/л для женщин и ≥ 177 мкмоль/л - для мужчин);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек;
• ангионевротический отек при применении алискирена (в анамнезе);
• одновременное применение с сильными ингибиторами Р-гликопротеина - циклоспорином или итраконазолом;
• одновременное применение алискирена с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: односторонний и/или двусторонний стеноз почечной артерии, либо стеноз артерии единственной почки, снижение ОЦК (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, сахарный диабет, заболевания почек, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, ХСН III-IV функциональный класс по классификации NYHA, одновременное применение фуросемида у пациентов с ХСН, одновременное применение препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы АПФ или АРА II). одновременное применение умеренных ингибиторов Р-гликопротеина (кетоконазол, верапамил, кларитромицин, телитромицин, эритромицин, амиодарон), индукторов Р-гликопротеина (рифампицин) и грейпфрутового сока.

Общее

Как правило, индукция анестезии протекает гладко, с минимальными признаками возбуждения. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции являются предсказуемыми, с точки зрения фармакологии, побочными эффектами любого средства для общей анестезии, например, гипотензия. Случаи, о которых докладывалось в связи с анестезией и интенсивной терапией, могут быть также связаны с получаемыми процедурами или с состоянием пациента.

⁽¹⁾ Боль в месте введения можно уменьшить посредством введения препарата в большие по размеру вены предплечья и локтевого сгиба. Болевые ощущения также могут быть уменьшены при совместном введении Дипривана 1% с лигнокаином.

⁽²⁾ Гипотензия может вызвать необходимость в/в введения жидкости и уменьшения скорости введения Дипривана.

⁽³⁾ Серьезные случаи брадикардии встречаются редко. Имеются изолированные сообщения о прогрессировании брадикардии вплоть до асистолии.

⁽⁴⁾ Возникает во время резкого прекращения применения Дипривана во время интенсивной терапии.

⁽⁵⁾ Докладывалось об очень редких случаях рабдомиолиза при применении Дипривана в дозах более чем 4 мг/кг/ч для седации при интенсивной терапии.

Безопасность алискирена оценивалась у пациентов, в том числе у пациентов, получающих терапию алискиреном длительно, более 6 мес - 1 года.

Серьезные побочные реакции включают анафилактические реакции и отек Квинке, которые встречались редко (менее 1 случая на 1000 пациентов) при постмаркетинговом применении алискирена. Наиболее частым побочным эффектом является диарея. Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):

очень часто ≥ 1/10

часто от ≥ 1/100 до < 1/10

нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100

редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000

очень редко < 1/10000

частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения значимости.

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: реакции гиперчувствительности и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: выраженное снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто:кашель.

Нарушения со стороны ЖКТ:

часто: диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

нечасто: кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и реакции со стороны слизистой оболочки полости рта, крапивница, кожный зуд;

редко: ангионевротический отек, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто: артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные:

часто: гиперкалиемия;

нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов;

редко: снижение гемоглобина и гематокрита, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Описание некоторых побочных эффектов

Лабораторные данные

Клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей нечасто связаны с применением препарата Риксила.

При применении алискирена у пациентов с артериальной гипертеизией клинически значимых изменений концентрации общего холестерина, липопротеинов высокой плотности (Хс ЛПВП), а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты в плазме крови натощак не отмечалось.

На фоне терапии алискиреном редко наблюдалось незначительное снижение гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16 об. %, соответственно), которое не требовало отмены препарата. Снижение гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и АРА II.

Повышение содержания калия в сыворотке крови на фоне применения алискирена более выражено при одновременном применении других препаратов, действующих на РААС, или при приеме НПВП. При необходимости комбинированной терапии рекомендуется периодически определять функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано пациентам с СД или нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м²).

Пропофол (2,6- диизопропилфенол) является короткодействующим средством для общей анестезии с быстрым началом действия в течение примерно 30 сек. Обычно выход из общей анестезии происходит быстро. Механизм действия Дипривана, как и всех средств для общей анестезии, недостаточно ясен.

Как правило, при применении Дипривана для индукции анестезии и для ее поддержания наблюдается снижение среднего АД и небольшие изменения ЧСС. Тем не менее, гемодинамические параметры обычно остаются относительно устойчивыми во время поддержания анестезии, и частота неблагоприятных гемодинамических изменений низкая.

Хотя после введения Дипривана может возникать угнетение дыхания, любые из этих эффектов качественно подобны тем, что возникают при применении других внутривенных анестезирующих средств, и легко поддаются контролю в клинических условиях.

Диприван уменьшает церебральный кровоток, внутричерепное давление и снижает церебральный метаболизм. Уменьшение внутричерепного давления более выражено у больных с изначально повышенным внутричерепным давлением.

Выход из наркоза обычно происходит быстро, с ясным сознанием и сопровождается низким процентом случаев головной боли, послеоперационной тошноты и рвоты.

Как правило, после анестезии Диприваном случаи послеоперационной тошноты и рвоты встречаются реже, чем после ингаляционной анестезии. Возможно, это связано с противорвотным эффектом пропофола.

Диприван при обычно достигаемых в клинических условиях концентрациях не подавляет синтез гормонов коры надпочечников.

Алискирен является селективным ингибитором ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходят при снижении объема циркулирующей крови (ОЦК) и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген с образованием инертного декапептида - апгиотензина I (АТ_I), который под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия превращается в активный октапептид - ангиотензин II (АТ_II). АТ_II является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, приводя к повышению АД.
Длительное повышение активности АТ_II в плазме крови стимулирует образование медиаторов воспаления и фиброза с дальнейшим поражением органов-мишеней.
При повышении активности АТ_II в плазме крови снижается секреция ренина посредством механизма «отрицательной» обратной связи. Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют «отрицательную» обратную связь, вызывая компенсаторное повышение активности ренина в плазме крови. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) повышают активность ренина в плазме крови, тогда как применение алискирена в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными препаратами нейтрализует эффекты подавления обратной «отрицательной» связи, вызывая снижение активности ренина плазмы крови (в среднем на 50-80% у пациентов с артериальной гипертензией). Активность АТ_I и AT_II в плазме крови так же снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови приводит к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение алискирена в дозе 150 мг и 300 мг один раз в сутки у пациентов с артериальной гипертензией приводит к продолжительному дозозависимому снижению систолического и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. Если алискирен применяется в дозе 300 мг в сутки, отношение остаточного антигипертензивного эффекта препарата к максимальному для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного применения алискирена АД снижается на 85-90% от максимального значения, антигипертензивный эффект сохраняется па достигнутом уровне при длительном (до 1 года) применении.

После прекращения терапии алискиреном АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 недели после прекращения применения алискирена АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

В начале терапии алискиреном не наблюдается чрезмерного снижения АД (эффекта «первой» дозы) и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

Чрезмерное снижение АД наблюдается у 0,1% и 1% пациентов, принимающих алискирен в монотерапии и одновременно с другими гипотензивными средствами, соответственно. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ, АРА II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у пациентов, принимающих алискирен одновременно с ингибитором АПФ - рамиприлом, в сравнении с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно). При применении алискирена одновременно с БМКК - амлодипином в дозе 10 мг снижается частота развития периферических отеков в сравнении с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия алискиреном при сопутствующем сахарном диабете (СД) обеспечивает безопасное и эффективное снижение АД. Одновременное применение алискирена с рамиприлом у пациентов с СД приводит к большему снижению АД в сравнении с монотерапией каждым из препаратов в отдельности.

Дополнительное применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом, обеспечивает дополнительное снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином. Выраженность антигипертензивного эффекта алискирена не зависит от возраста, пола, этнического происхождения и индекса массы тела пациента.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторы АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторы и (или) для трети пациентов - антагонисты альдостерона), включение в стандартную терапию алискирена в дозе 150 мг в сутки хорошо переносится. Концентрация мозгового натрийуретического пептида (МНИ) снижается на 25% в группе пациентов, получавших алискирен, по сравнению с применением плацебо. У пациентов с артериальной гипертензией, СД 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг в сутки и оптимизированную сопутствующую гипотензивную терапию, добавление алискирена в дозе 300 мг в сутки приводит к клинически значимому снижению соотношения альбумин/креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо и на 50% по сравнению с исходным (24,7% и 12,5% в группах, принимающих алискирен и плацебо, соответственно).

Снижение концентрации пропофола после введения болюсной дозы или после прекращения инфузии можно описать с помощью открытой трехфазной модели. Первая фаза характеризуется очень быстрым распределением (полупериод фазы быстрого распределения равен 2-4 минутам), вторая - быстрым выведением (период полувыведения равен 30-60 минутам). Далее следует более медленная конечная фаза, для которой характерно перераспределение пропофола из слабоперфузируемой ткани в кровь.

Пропофол быстро распределяется и быстро выводится из организма (общий клиренс равен 1.5-2 л/мин). Выведение пропофола осуществляется путем метаболизма, главным образом в печени, в результате чего образуются конъюгаты пропофола и соответствующий ему хинол, выделение которых происходит с мочой.

В тех случаях, когда Диприван применяют для поддержания анестезии, концентрация его в крови асимптотически достигает равновесного значения, соответствующего скорости введения. В пределах рекомендуемых скоростей инфузии фармакокинетика Дипривана носит линейный характер.

Всасывание

Время достижения (TC_max) после приема внутрь составляет 1-3 часа, абсолютная биодоступность - 2,6%. Прием алискирена в сочетании с пищей, богатой жирами, снижает максимальную концентрацию в плазме крови (С_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), тем не менее, это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику алискирена. Поэтому алискирен можно принимать независимо от времени приема пищи. Фармакокинетика (С_max и AUC) алискирена линейна в интервале доз от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5-м и 7-м днем при ежедневном приеме один раз в сутки. При этом, концентрация алискирена в плазме крови в 2 раза превышает таковую после однократного приема внутрь.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. Средний объем распределения после внутривенного введения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что подтверждает значительное внесосудистое распределение алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47 - 51%) независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

T_1/2 алискирена составляет 40 часов (варьирует от 34 до 41 часа). Около 1,4% от принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермепта CYP3A4. Алискирен выводится, в основном, в неизмененном виде через кишечник (78%). После приема внутрь около 0,6% алискирена выводится почками. Средний плазменный клиренс после внутривенного введения составляет около 9 л/час.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

Значения AUC и С_max алискирена у пациентов с нарушением функции почек после однократного приема внутрь и после достижения равновесной концентрации в 0,8-2 раза выше значений у здоровых добровольцев. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушений функции почек не выявлено.

Коррекции начальной дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м²) применение алискирена противопоказано. Одновременное применение алискирена с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, однократный прием внутрь алискирена в дозе 300 мг сопровождался незначительными изменениями фармакокинетики алискирена (увеличение С_max менее чем в 1,2 раза, увеличение AUC в 1,6 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. Продолжительность гемодиализа не оказывала существенного влияния на фармакокинетику алискирена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При необходимости применения алискирена у пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Однако применение алискирена противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика алискирена значительно не изменяется у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени, поэтому нет необходимости в коррекции начальной дозы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Беременность

Диприван не следует применять в период беременности. Однако Диприван применяют во время прерывания беременности в первом триместре.

Акушерство

Диприван проникает через плацентарный барьер и его применение может быть связано с неонатальной депрессией. Его не следует применять в акушерстве в качестве анестезирующего средства.

Период лактации

Для новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не была установлена безопасность применения Дипривана у кормящих матерей.

Нет данных о применении препарата Риксила у беременных, тем не менее, известно, что применение препаратов, оказывающих прямое действие на РААС, может вызвать патологию плода и новорожденного, а также привести к их гибели. Поэтому не следует применять препарат Риксила в I триместре беременности и женщинам, планирующим беременность. Препарат Риксила противопоказан во II и в III триместрах беременности. Перед применением препаратов, влияющих на РААС, врач должен проинформировать пациентку репродуктивного возраста о возможном риске для плода. При наступлении беременности применение препарата Риксила следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выводится ли алискирен с грудным молоком. Алискирен выводится с грудным молоком у лактирующих крыс. В период лечения грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивной токсичности у крыс не было выявлено отрицательного воздействия алискирена на фертильность.

Данные о воздействии алискирена на фертильность у человека отсутствуют.

Диприван должен применяться персоналом, имеющим подготовку в области анестезии (или, в соответствующих ситуациях, врачами, прошедшими подготовку по оказанию помощи больным во время интенсивной терапии). За больными необходимо осуществлять постоянный мониторинг. Оборудование для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, для проведения искусственной вентиляции, кислородного обогащения, а также другие реанимационные средства должны быть постоянно готовы к использованию. Диприван не должен вводиться специалистом, выполняющим диагностическую или хирургическую процедуру.

При использовании Дипривана во время хирургических или диагностических процедур для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления ранних признаков гипотензии, обструкции дыхательных путей и недостаточного насыщения крови кислородом.

Как и при применении других седативных препаратов, при введении Дипривана для обеспечения седативного эффекта при оперативном вмешательстве, возможны непроизвольные движения пациентов. При процедурах, требующих соблюдения неподвижности, эти движения могут быть опасными для участка оперативного вмешательства.

Необходим адекватный период времени для наблюдения за пациентом для обеспечения полного восстановления после общей анестезии. В очень редких случаях после использования Дипривана возможно отсутствие сознания в послеоперационном периоде, что может сопровождаться повышением мышечного тонуса. Иногда потеря сознания происходит после периода бодрствования. Несмотря на спонтанное пробуждение, за больным, находящимся в бессознательном состоянии, должно быть установлено надлежащее наблюдение.

Диприван обладает слабой ваголитической активностью, и его применение связывают со случаями брадикардии (которая порой носит серьезный характер), а также с асистолией. Целесообразно в/в введение антихолинергического средства перед индукцией анестезии или же в период ее поддержания, особенно в тех случаях, когда имеется вероятность преобладания вагусного тонуса, или когда Диприван применяют в сочетании с другими средствами, которые могут стать причиной брадикардии.

В случае, если Диприван вводят больному, страдающему эпилепсией, имеется риск возникновения судорог. Надлежащее внимание следует уделять пациентам с нарушениями липидного метаболизма, а также при других состояниях, требующих осторожного применения липидных эмульсий.

Рекомендуется проводить мониторинг уровня липидов в крови в случаях, когда Диприван назначают пациентам, которые подвержены особому риску накопления липидов. В том случае, если мониторинг свидетельствует о недостаточном выведении жиров из организма, введение Дипривана следует скорректировать надлежащим образом. При одновременном в/в введении больному другого липидного средства его дозу следует уменьшить, принимая в расчет количество липида, вводимого в составе Дипривана; 1.0 мл Дипривана содержит примерно 0.1 г жира.

Применение Дипривана для индукции анестезии у новорожденных (незарегистрированное показание) может привести к угнетению дыхательной и сердечно-сосудистой систем, если применяется стандартный режим дозирования, рекомендуемый для детей.

Данных о применении Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у недоношенных новорожденных нет.

Клинические исследования применения Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у детей с крупом или эпиглоттитом не проводились.

Замечание к разделу: Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии.

Докладывалось об очень редких случаях метаболического ацидоза, рабдомиолиза, гиперкалиемии и/или сердечной недостаточности, в некоторых случаях со смертельным исходом у тяжело больных пациентов, получающих Диприван для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии. Эти сообщения демонстрируют, что, вероятнее всего, происходило недостаточное обеспечение тканей кислородом. Причинной связи между этими случаями и применением Дипривана не установлено. Все седативные и терапевтические препараты, используемые во время интенсивной терапии (включая Диприван), должны титроваться для поддержания оптимального снабжения тканей кислородом и оптимальных гемодинамических параметров. Входящий в состав препарата ЭДТА образует хелатные комплексы с ионами металлов, включая ионы цинка. Следует рассматривать возможность дополнительного назначения цинка при длительном применении Дипривана, особенно у пациентов, имеющих предрасположенность к дефициту цинка, например, при ожогах, диарее и/или сепсисе.

Диприван не содержит антимикробных консервантов и может служить благоприятной средой для роста микроорганизмов.

При заполнении Диприваном стерильного шприца или инфузионной линии следует соблюдать правила асептики; препарат необходимо набирать сразу же после вскрытия ампулы. Введение следует начинать незамедлительно. Асептические условия должны быть обеспечены в течение всего инфузионного периода как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения.

Любые инфузиоиные растворы, добавляемые в инфузионную линию в сочетании с Диприваном, следует вводить как можно ближе к месту расположения канюли.

Диприван нельзя вводить через микробиологический фильтр.

Шприц с Диприваном является одноразовым и предназначен для применения у одного пациента. В соответствии с установленными для других липидных эмульсий правилами, продолжительность непрерывной инфузии Дипривана не должна превышать 12 ч. По окончании инфузии препарата или по истечении 12-часового периода необходимо заменить как емкость с Диприваном, так и инфузионную линию.

Емкости с Диприваном перед употреблением следует встряхнуть. Содержимое емкости, оставшееся в любом количестве после ее использования, должно быть уничтожено.

Асептические условия должны быть обеспечены как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о том, что общая анестезия в течение некоторого времени после ее проведения может ухудшать выполнение требующих навыков работ, таких как вождение машины или работу с техникой.

Общие

В случае развития тяжелой и стойкой диареи терапию препаратом Риксила следует прекратить.

У пациентов с ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA препарат Риксила следует применять с осторожностью.

Следует применять с осторожностью у пациентов с ХСН, получающих фуросемид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Двойная блокада РААС

У пациентов при одновременном применении препаратов, воздействующих на РААС, возможно развитие артериальной гипотензии, обморока, инсульта, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим, двойная блокада РААС (одновременное применение алискирена и ингибиторов АПФ или АРА II) не рекомендуется.

Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Анафилактические реакции и ангионевротический отек

Как и при применении других лекарственных средств, действующих на РААС, ангионевротический отек (отек лица, губ, гортани и/или языка) отмечен у пациентов, получавших алискирен. У некоторых из этих пациентов в анамнезе описаны случаи развития ангионевротического отека или симптомов, указывающих на отек Квинке, при применении лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ или АРА II. В постмаркетинговом применении ангионевротический отек был зарегистрирован при одновременном применении алискирена с ингибиторами АПФ и/или АРА II. Пациентам, имеющим в анамнезе ангионевротический отек, алискирен применять следует с осторожностью, необходимо тщательно контролировать состояние пациента, особенно в начале терапии. Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, губ, языка, конечностей). В случае развития отека языка и гортани следует ввести раствор эпинефрина (адреналина). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.

Нарушение функции почек

Не изучалось применение алискирена у пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой почечной недостаточностью (концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 150 мкмоль/л или 1,70 мг/дл у женщин и ≥ 177 мкмоль/л или 2,00 мг/дл у мужчин и/или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), у пациентов на диализе, у пациентов с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) применение препарата Риксила противопоказано.

При применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, следует соблюдать осторожность при наличии состояний, предрасполагающих к развитию нарушений функции почек, таких как гиповолемия (например, вследствие потери крови, выраженной и длительной диареи, продолжительной рвоты и т. д.), сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, СД или заболевания почек. Одновременное применение алискирена с ингибиторами АПФ или АРА II противопоказано у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²). У пациентов группы риска на

фоне применения алискирена наблюдали развитие острой почечной недостаточности, обратимой после прекращения терапии. При появлении признаков почечной недостаточности следует немедленно прекратить применение алискирена.

На фоне применения препарата Риксила возможно повышение содержания калия в сыворотке крови, которое может быть увеличено при одновременном применении с препаратами, действующими на РААС или НПВП. При необходимости такой комбинации рекомендуется периодически контролировать функцию почек, включая содержание электролитов сыворотки крови.

Гипонатриемия и/или снижение ОЦК

В начале терапии препаратом Риксила у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (включая гипонатриемию, вызванную приемом высоких доз диуретиков) возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-электролитного баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Стеноз почечной артерии

Нет опыта применения у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом единственной почки. Однако, как и при применении других препаратов, действующих па РААС, у таких пациентов повышен риск развития почечной недостаточности, в том числе острой почечной недостаточности. Поэтому, в этих случаях следует соблюдать осторожность. При развитии почечной недостаточности лечение необходимо прекратить.

Влияние па способность управлять автотранспортом и другими сложными механизмами

Не изучалось влияние препарата Риксила на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Тем не менее, возможно развитие головокружения или повышенной утомляемости, как и при приеме любых гипотензивных препаратов. Препарат Риксила имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

Диприван использовался в сочетании со спинальной и эпидуральной анестезией, со средствами для премедикации, миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками; фармакологической несовместимости не отмечалось. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии.

Диприван не следует смешивать перед применением с какими-либо иными инъекционными или инфузионными растворами, за исключением 5% раствора декстрозы в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах для вливания, лигнокаина для инъекций или альфентанила для инъекций в пластмассовых шприцах.

При введении миорелаксантов атракуриума и мивакуриума не следует использовать ту же инфузионную линию, что и для Дипривана, без предварительного ее промывания.

Одновременное применение противопоказано

Двойная блокада РААС

Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Сильные ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp)

В исследовании по изучению взаимодействия при применении однократной дозы (75 мг) алискирена и циклоспорина (в дозах 200 мг и 600 мг) у здоровых добровольцев С_max и AUC алискирена увеличиваются в 2,5 раза и 5 раз, соответственно. Увеличение С_max и AUC может быть выше при применении более высоких доз алискирена.

У здоровых добровольцев при применении алискирена (в дозе 150 мг) одновременно с итраконазолом (в дозе 100 мг) отмечалось увеличение С_max и AUC алискирена в 6,5 и 5,8 раз, соответственно.

Поэтому одновременное применение препарат Риксила с сильными ингибиторами P-gp противопоказано.

Одновременное применение не рекомендовано

Грейпфрутовый сок

При одновременном применении алискирена в дозе 150 мг и 300 мг и грейпфрутового сока снижается AUC алискирена на 61% и 38%, соответственно, а также уменьшается его С_max. Вероятно, это связано с ингибированием опосредованного транспортными полипептидами органических анионов (ТПОА) поглощения алискирена в ЖКТ при применении грейпфрутового сока.

Одновременное применение с осторожностью

Взаимодействие на уровне P-gp

В исследованиях invitro установлено, что P-gp (MDR1/Mdr1a/1b) - мембранный транспортер, который имеет важное значение в регуляции всасывания в кишечнике и выведения алискирена с желчью. Рифампицин является индуктором P-gp, поэтому при одновременном с ним применении биодоступность алискирена уменьшается примерно на 50%. При одновременном применении с другими индукторами P-gp (например, препараты Зверобоя продырявленного), биодоступность алискирена, возможно, так же снижается.

Известно, что P-gp также контролирует распределение в организме. Ингибиторы P-gp могут увеличить концентрацию алискирена в тканях по отношению к его плазменной концентрации. Выраженность лекарственного взаимодействия на уровне P-gp зависит от степени ингибирования транспортера.

Умеренные ингибиторы P-gp

Одновременное применение умеренного ингибитора P-gp - кетоконазола (200 мг) или верапамила (240 мг) и алискирена (300 мг) повышает AUC алискирена на 76% и 97%, соответственно. Изменение концентрации алискирена в плазме крови, при одновременном применении с кетоконазолом или верапамилом, должно соответствовать диапазону концентраций, который достигается при увеличении дозы алискирена в 2 раза. Доказана безопасность применения алискирена в дозе 600 мг, что больше максимально рекомендуемой дозы в 2 раза. Экспериментальные исследования показывают, что одновременное применение алискирена и кетоконазола повышает всасывание алискирена в ЖКТ и снижает его выведение с желчью через кишечник. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с кетоконазолом, верапамилом и другими умеренными ингибиторами P-gp (например, кларитромицином, телитромицином, эритромицином, амиодароном).

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие заменители пищевой соли, соли калия или любые другие средства, способные повышать содержание калия в сыворотке крови

При необходимости одновременного применения с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими средствами, способными повышать содержание калия в сыворотке крови, НПВП и, учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с АРА II или ингибиторами АПФ у пациентов с СД или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.

Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

При одновременном применении алискирена, как и других препаратов, действующих на РААС, с НПВП возможно уменьшение антигипертензивного эффекта алискирена. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (пациенты с гиповолемией или пациенты пожилого возраста) одновременное применение алискирена с НПВП может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, в том числе развитию острой почечной недостаточности (обычно обратимой). В связи с этим, применять алискирен одновременно с НПВП следует с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

Фуросемид

При одновременном применении алискирена (300 мг/сут) с фуросемидом (20 мг/сут) у здоровых добровольцев отмечается снижение показателей AUCи С_max фуросемида на 28% и 49%, соответственно.

Учитывая возможное снижение системной биодоступности фуросемида, при применении алискирена одновременно с фуросемидом в начале и в процессе терапии необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Варфарин

Действие алискирена на фармакокинетику варфарина не изучалось.

Прием нищи

Жирная пища значительно снижает всасывание алискирена.

Нет лекарственного взаимодействия

По результатам клинических фармакокинетических исследований не было выявлено взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, гидрохлоротиазидом, фенофибратом, ирбесартаном, рамиприлом, гипогликемическими средствами для приема внутрь и инсулином.

Одновременное применение азискирена с метформином (↓ 28%), амлодипином (↑ 29%) или циметидином (↑ 19%) в равновесном состоянии увеличивает показатели AUC и C_max для алискирена на 20% - 30%, с аторвастатином - на 50%. При этом, одновременное применение не оказывает значимого влияния на фармакокинетику указанных препаратов, поэтому коррекции дозы препарата Риксила или одновременно применяющихся вышеперечисленных препаратов не требуется.

При одновременном применении с дигоксином и верапамилом биодоступность алискирена может незначительно снизиться.

Взаимодействия с изоферментами системы CYP450

Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и ЗА) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен незначительно метаболизируется изоферментами CYP450, клинически значимое влияние на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов CYP450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Однако, ингибиторы изофермента CYP3A4 могут воздействовать на P-gp. Поэтому, возможно увеличение системной экспозиции (AUC и С_max) алискирена при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, которые подавляют P-gp (см. «Субстраты и слабые ингибиторы P-gp»).

Субстраты и слабые ингибиторы P-gp

Клинически значимого взаимодействия с такими слабоактивными ингибиторами P-gp, как атенолол, дигоксин, амлодипин или циметидин, не выявлено. Одновременное применение с активным ингибитором P-gp - аторвастатином (в дозе 80 мг), в равновесном состоянии вызывает повышение AUC и С_max алискирена (в дозе 300 мг) на 50%.

Ингибиторы транспортных полипептидов органических анионов

По данным доклинических исследований алискирен может быть субстратом ТПОА. Существует потенциальная возможность взаимодействия при одновременном применении с ингибиторами ТПОА (см. взаимодействие с грейпфрутовым соком).

Случайная передозировка, вероятно, может стать причиной угнетения деятельности сердечно-сосудистой системы и дыхания. В случае угнетения дыхания следует провести искусственную вентиляцию легких с кислородом. При угнетении сердечно-сосудистой деятельности голову больного следует опустить, в тяжелых случаях может потребоваться введение плазмозамещающих и прессорных средств.

Симптомы

Данные по передозировке алискиреном ограничены. Наиболее вероятным проявлением передозировки является выраженное снижение АД.

Лечение

При выраженном снижении АД необходима симптоматическая терапия. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, диализный клиренс алискирена был низким (< 2% от величины клиренса алискирена при приеме внутрь). Поэтому диализ не эффективен при передозировке алискирена.