Диприван и Рисарг

• для индукции и поддержания общей анестезии;
• для обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, которые получают интенсивную терапию и которым проводится искусственная вентиляция легких (ИВЛ);
• в целях обеспечения седативного эффекта у больных, находящихся в сознании, для проведения хирургических и диагностических процедур.

Для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом у женщин в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.

Как правило, Диприван требует дополнительного применения анальгезируюших средств.

Диприван сочетается со спинальной и энидуральной анестезией; с лекарственными средствами, обычно используемыми для премедикации: с миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками, при этом не отмечалось фармакологической несовместимости. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии.

Руководство по введению Дипривана по целевой концентрации (ИЦК) с помощью инфузионной системы, включающей в себя соответствующее программное обеспечение Диприфьюзор смотрите в соответствующем разделе. Данное применение ограничено индукцией и поддержанием общей анестезии у взрослых. Систему ИЦК Диприфьюзор не рекомендуется использовать для седативного эффекта у пациентов в отделениях интенсивной терапии, для получения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей.

Взрослые

Индукция общей анестезии

Диприван можно применять для индукции анестезии посредством медленных болюсных инъекций или инфузии. Независимо от того, проводилась или не проводилась премедикация, введение Дипривана рекомендуется титровать (болюсные инъекции или инфузия примерно 40 мг каждые 10 секунд - для среднего взрослого пациента в удовлетворительном состоянии) в зависимости от реакции больного до появления клинических признаков анестезии. Для большинства взрослых пациентов в возрасте до 55 лет средняя доза Дипривана составляет 1.5-2.5 мг/кг. Необходимую суммарную дозу можно уменьшить, используя более низкие скорости введения (20-50 мг/мин). Для пациентов старше этого возраста, как правило, требуется более низкая доза. Пациентам 3 и 4 классов ASA введение следует осуществлять с более низкой скоростью (примерно 20 мг каждые 10 сек).

Поддержание общей анестезии

Анестезию можно поддерживать или постоянной инфузией Дипривана или посредством повторных болюсных инъекций, необходимых для поддержания требуемой глубины анестезии.

Постоянная инфузия. Необходимая скорость введения значительно варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей больных. Как правило, скорость в пределах 4-12 мг/кг/ч обеспечивает поддержание адекватной анестезии.

Повторные болюсные инъекции. Если применяется техника, включающая повторные болюсные инъекции, то используется введение нарастающих доз от 25 мг до 50 мг в зависимости от клинической необходимости.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта у больных во время интенсивной терапии не рекомендуется.

При использовании препарата Диприван в целях обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, находящихся на ИВЛ и получающих интенсивную терапию, его рекомендуется применять посредством постоянной инфузии. Скорость инфузии следует корректировать с учетом необходимой глубины седативвого эффекта, но скорость в пределах от 0.3 до 4.0 мг/кг/ч должна обеспечить достижение удовлетворительного седативного эффекта.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания у пациентов во время хирургических и диагностических процедур

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания не рекомендуется. Для обеспечения седативного эффекта во время хирургических и диагностических процедур скорость введения и доза должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа пациента. Для большинства пациентов требуется 0.5-1.0 мг/кг в течение 1-5 мин - для возникновения седативного эффекта.

Для поддержания седативного эффекта скорость инфузии следует корректировать согласно необходимой глубины седативного эффекта; для большинства пациентов требуется скорость в пределах 1.5–4.5 мг/кг/ч. Если требуется быстрое увеличение глубины седативного эффекта, то в качестве дополнения к инфузии может быть использовано болюсное введение 10-20 мг Дипривана. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться снижение дозы и скорости введения.

Больные пожилого возраста

У пожилых пациентов дня вводного наркоза требуются более низкие дозы Дипривана. При уменьшении дозы следует руководствоваться физическим статусом и возрастом пациента. Уменьшенная доза должна вводиться с меньшей скоростью, чем обычно и титроваться в зависимости от ответа пациента. При использовании Дипривана для поддержания анестезии или для обеспечения седативного эффекта скорость инфузии или "целевая концентрация" препарата должна быть уменьшена. Для пациентов 3 и 4 классов ASA может потребоваться дальнейшее снижение дозы и скорости введения. Для избежания угнетения сердечной и дыхательной системы пожилым больным не рекомендуется быстрое болюсное введение (единичное или повторное).

Дети

У детей не рекомендуется вводить Диприван при помощи системы ИЦК "Диприфьюзор" ни при каких показаниях.

Индукция общей анестезии

Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет.

При применении Дипривана в целях обеспечения индукции анестезии у детей его рекомендуется вводить медленно до появления клинических признаков наступления анестезии. Дозу следует корректировать в соответствии с возрастом и/или весом ребенка. Для большинства детей в возрасте старше 8 лет для индукции анестезии, вероятно, потребуется примерно 2.5 мг/кг Дипривана. Для детей младше 8 лет необходимая доза может быть выше. Более низкая доза рекомендуется для детей 3 и 4 классов ASA.

Поддержание общей анестезии

Диприван не рекомендуется применять у детей в возрасте до 3 лет. Поддержание анестезии достигается введением Дипривана посредством постоянной инфузии, либо посредством повторных болюсных инъекций, требуемых для поддержания необходимой глубины анестезии. Необходимая скорость введения отличается значительным образом у различных пациентов; обычно обеспечивается удовлетворительная анестезия при скорости инфузии в пределах 9-15 мг/кг/ч.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания во время хирургических и диагностических процедур

Диприван не рекомендуется применять для седации с сохранением сознания у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Диприван не рекомендуется применять для седации у детей, так как его безопасность и эффективность при этом применении пока не подтверждены. При нелицензированном применении были отмечены серьезные неблагоприятные явления (включая случаи летального исхода), хотя причинной связи с применением Дипривана установлено не было. Эти неблагоприятные явления чаще всего наблюдались у детей с наличием инфекций дыхательных путей, которым вводили дозы, превышающие рекомендуемые дозы для взрослых.

Введение

Диприван можно вводить неразведенным с использованием пластмассовых шприцев или стеклянных флаконов для инфузии, или заполненных Диприваном стеклянных шприцев. В тех случаях, когда Диприван применяют в неразведенном виде для поддержания общей анестезии, рекомендуется всегда пользоваться перфузорами или инфузоматами с тем, чтобы осуществлять контроль за скоростью введения.

Диприван также можно применять разведенным только 5% раствором декстрозы для в/в введения, в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах. Раствор, разведение которого не должно превышать соотношения 1:5 (2 мг пропофола/мл), должен быть приготовлен в соответствии с правилами асептики непосредственно перед применением. Смесь сохраняет стабильность в течение 6 ч.

Разведенный раствор Дипривана можно вводить с использованием различных регулируемых систем для инфузии, однако использование только подобных устройств не позволяет полностью избежать риска случайного, неконтролируемого введения больших объемов разведенного Дипривана. Бюретки, счетчики капель или дозирующие насосы всегда должны входить в состав линии для инфузии. При выборе максимального объема разведенного Дипривана в бюретке следует иметь в виду риск неконтролируемого введения.

Диприван можно вводить через тройник с клапаном рядом с местом инъекции, одновременно с введением 5% раствора декстрозы для в/в вливания, 0.9% раствора натрия хлорида для в/в вливания или 4% раствора декстрозы с 0.18% раствором натрия хлорида для в/в вливания.

Готовый к употреблению стеклянный шприц обладает меньшим сопротивлением поршня по сравнению с пластиковым одноразовым шприцем, и легче приводится в движение. При введении Дипривана вручную с помощью готового к употреблению стеклянного шприца, систему для инфузии между шприцем и пациентом нельзя оставлять открытой при отсутствии наблюдения со стороны медицинского персонала.

Соответствующая совместимость должна быть обеспечена в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца в шприцевом насосе. В частности, конструкция насоса должна предотвращать сифонирование и должна предусматривать аварийную сигнализацию о закупорке при давлении не более 1000 мм рт.ст. Если используется программируемый или эквивалентный ему насос, предполагающий возможность использования различных шприцев, то в случае использования готового к употреблению стеклянного шприца выбирается только режим "B-D" 50/60 мл PLASTIPAK.

Диприван можно предварительно смешивать с альфентанилом для инъекций, содержащим 500 мкг/мл альфентанила в объемном соотношении 20:1-50:1. Смеси следует готовить, используя стерильное оборудование, и применять в течение 6 ч после приготовления.

Для уменьшения болевых ощущений при начале введения индукционнную дозу Дипривана непосредственно перед введением можно смешать с лигнокаином для инъекций в пластмассовом шприце в следующей пропорции: 20 частей Дипривана и до одной части либо 0.5%, либо 1% раствора лигнокаина для инъекций.

Разведение Дипривана и совместное введение в сочетании с другими лекарственными средствами или инфузионными растворами

Инфузия по целевой концентрации - введение Дипривана с помощью системы для ИЦК Диприфьюзор у взрослых

Введение Дипривана с помощью системы ИЦК Диприфьюзор ограничивается периодами индукции и поддержания общей анестезии у взрослых. Не рекомендуется применение для седации в интенсивной терапии, для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, или у детей. Диприван может вводиться методом ИЦК только с помощью системы ИЦК Диприфьюзор, включающей в себя программное обеспечение Диприфьюзор. Эти системы будут функционировать только после распознавания электронной метки на готовом к употреблению стеклянном шприце, заполненном Диприваном.

Система ИЦК Диприфьюзор будет автоматически регулировать скорость введения Дипривана той концентрации, которая была распознана системой. Пользователи должны быть ознакомлены с пособием по работе с инфузионным насосом, с введением Дипривана методом ИЦК, с правильным использованием системы распознавания шприца, что изложено в учебном пособии, предоставляемом компанией АстраЗенека.

Данная система дает анестезиологу возможность достичь желаемую скорость индукции и глубину наркоза и управлять ими посредством установки и регулирования целевой (прогнозируемой) концентрации пропофола в крови пациента.

Система ИЦК "Диприфьюзор" предполагает, что начальная концентрация пропофола в крови пациента равна 0. Следовательно, для пациентов, получавших пропофол ранее, возможно следует выбирать более низкие начальные целевые концентрации при начале введения Дипривана с помощью ИЦК «Диприфьюзор». Также не рекомендуется возобновлять работу ИЦК "Диприфьюзор" в прежнем режиме после его отключения.

Руководство по выбору целевых концентраций пропофола прилагается ниже. В связи с индивидуальными различиями фармакокинетики и фармакодинамики пропофола у пациентов, как получивших премедикацию, так и не получивших таковой, целевая концентрация пропофола должна титроваться в зависимости от клинического ответа пациента с целью достижения необходимой глубины анестезии.

У взрослых пациентов в возрасте до 55 лет анестезия, как правило, может быть индуцирована целевыми концентрациями пропофола от 4 до 8 мкг/мл. Начальная целевая концентрация пропофола 4 мкг/мл рекомендуется пациентам, получившим премедикацию, пациентам без премедикации рекомендуется концентрация 6 мкг/мл. Время индукции при данных целевых концентрациях составляет, как правило, 60-120 секунд. Более высокие значения приведут к более быстрой индукции анестезии, но могут быть связаны с более выраженным угнетением гемодинамики и функции дыхания.

Меньшие начальные целевые концентрации следует использовать у пациентов старше 55 лет и у пациентов 3 и 4 классов ASA. Целевые концентрации могут быть далее постепенно увеличены на величину от 0.5 до 1.0 мкг/мл с интервалами в 1 минуту для достижения постепенной индукции анестезии. Как правило, необходима дополнительная анальгезия, и величина снижения целевых концентраций для поддержания наркоза будет зависеть от количества дополнительно вводимых анальгезирующих средств. Целевые концентрации пропофола в пределах от 3 до 6 мкг/мл обычно поддерживают достаточный уровень общей анестезии.

Прогнозируемая концентрация пропофола при пробуждении находится, в основном, в пределах 1.0 - 2.0 мкг/мл и будет зависеть от уровня анальгезии в период поддержания наркоза.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Обычно требуется целевая концентрация пропофола в крови в диапазоне 0.2 -2.0 мкг/мл. Введение Дипривана следует начинать при низкой целевой концентрации и титровать дозу в зависимости от реакции пациента для достижения желаемой глубины седации.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно следует принимать фулвестрант в дозе 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2.5 мг/сут или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла.

• аллергическая реакция на Диприван в анамнезе;
• детский возраст до 3 лет.

Для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии противопоказан при следующих заболеваниях для детей всех возрастных групп:

• круп;
• эпиглоттит.

С осторожностью: как и при применении других в/в анестезирующих средств, следует проявлять осторожность в отношении больных с сердечными, респираторными, почечными или печеночными нарушениями, а также в отношении больных с гиповолемией или у ослабленных больных.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

У пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT_c, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.

Общее

Как правило, индукция анестезии протекает гладко, с минимальными признаками возбуждения. Наиболее часто встречающиеся побочные реакции являются предсказуемыми, с точки зрения фармакологии, побочными эффектами любого средства для общей анестезии, например, гипотензия. Случаи, о которых докладывалось в связи с анестезией и интенсивной терапией, могут быть также связаны с получаемыми процедурами или с состоянием пациента.

⁽¹⁾ Боль в месте введения можно уменьшить посредством введения препарата в большие по размеру вены предплечья и локтевого сгиба. Болевые ощущения также могут быть уменьшены при совместном введении Дипривана 1% с лигнокаином.

⁽²⁾ Гипотензия может вызвать необходимость в/в введения жидкости и уменьшения скорости введения Дипривана.

⁽³⁾ Серьезные случаи брадикардии встречаются редко. Имеются изолированные сообщения о прогрессировании брадикардии вплоть до асистолии.

⁽⁴⁾ Возникает во время резкого прекращения применения Дипривана во время интенсивной терапии.

⁽⁵⁾ Докладывалось об очень редких случаях рабдомиолиза при применении Дипривана в дозах более чем 4 мг/кг/ч для седации при интенсивной терапии.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтериты, сепсис (< 1).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто - лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение, сухость глаз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - уменьшение аппетита; часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - системное головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, боли в животе, боли в верхней части живота; часто - дисгевзия, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатотоксичность (поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай)).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь (сыпь, макуло-папуллезная сыпь, зудящая сыпь), зуд; часто - эритема, сухость кожи, витилиго.

Системные реакции: очень часто - утомляемость, периферические отеки, астения, повышение температуры тела; часто - сухость во рту, орофарингеальная боль.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови; часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Пропофол (2,6- диизопропилфенол) является короткодействующим средством для общей анестезии с быстрым началом действия в течение примерно 30 сек. Обычно выход из общей анестезии происходит быстро. Механизм действия Дипривана, как и всех средств для общей анестезии, недостаточно ясен.

Как правило, при применении Дипривана для индукции анестезии и для ее поддержания наблюдается снижение среднего АД и небольшие изменения ЧСС. Тем не менее, гемодинамические параметры обычно остаются относительно устойчивыми во время поддержания анестезии, и частота неблагоприятных гемодинамических изменений низкая.

Хотя после введения Дипривана может возникать угнетение дыхания, любые из этих эффектов качественно подобны тем, что возникают при применении других внутривенных анестезирующих средств, и легко поддаются контролю в клинических условиях.

Диприван уменьшает церебральный кровоток, внутричерепное давление и снижает церебральный метаболизм. Уменьшение внутричерепного давления более выражено у больных с изначально повышенным внутричерепным давлением.

Выход из наркоза обычно происходит быстро, с ясным сознанием и сопровождается низким процентом случаев головной боли, послеоперационной тошноты и рвоты.

Как правило, после анестезии Диприваном случаи послеоперационной тошноты и рвоты встречаются реже, чем после ингаляционной анестезии. Возможно, это связано с противорвотным эффектом пропофола.

Диприван при обычно достигаемых в клинических условиях концентрациях не подавляет синтез гормонов коры надпочечников.

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).
In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения лекарственного средства возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантанты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

Снижение концентрации пропофола после введения болюсной дозы или после прекращения инфузии можно описать с помощью открытой трехфазной модели. Первая фаза характеризуется очень быстрым распределением (полупериод фазы быстрого распределения равен 2-4 минутам), вторая - быстрым выведением (период полувыведения равен 30-60 минутам). Далее следует более медленная конечная фаза, для которой характерно перераспределение пропофола из слабоперфузируемой ткани в кровь.

Пропофол быстро распределяется и быстро выводится из организма (общий клиренс равен 1.5-2 л/мин). Выведение пропофола осуществляется путем метаболизма, главным образом в печени, в результате чего образуются конъюгаты пропофола и соответствующий ему хинол, выделение которых происходит с мочой.

В тех случаях, когда Диприван применяют для поддержания анестезии, концентрация его в крови асимптотически достигает равновесного значения, соответствующего скорости введения. В пределах рекомендуемых скоростей инфузии фармакокинетика Дипривана носит линейный характер.

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами C_max рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, T_max). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2.51 (диапазон: от 0.972 до 6.40).

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1.04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или IM- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43.5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9.39%, 8.60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17.9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17.3% и 12.1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13.9% и 3.74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (<2.78% принятой дозы).

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного T_1/2 из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25.5 л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного T_1/2 рибоциклиба из плазмы крови находится в пределах от 29.7 до 54.7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39.9 до 77.5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба, 91.7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69.1%), 22.6% дозы выводилось почками.

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C_max и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Беременность

Диприван не следует применять в период беременности. Однако Диприван применяют во время прерывания беременности в первом триместре.

Акушерство

Диприван проникает через плацентарный барьер и его применение может быть связано с неонатальной депрессией. Его не следует применять в акушерстве в качестве анестезирующего средства.

Период лактации

Для новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, не была установлена безопасность применения Дипривана у кормящих матерей.

Диприван должен применяться персоналом, имеющим подготовку в области анестезии (или, в соответствующих ситуациях, врачами, прошедшими подготовку по оказанию помощи больным во время интенсивной терапии). За больными необходимо осуществлять постоянный мониторинг. Оборудование для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, для проведения искусственной вентиляции, кислородного обогащения, а также другие реанимационные средства должны быть постоянно готовы к использованию. Диприван не должен вводиться специалистом, выполняющим диагностическую или хирургическую процедуру.

При использовании Дипривана во время хирургических или диагностических процедур для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления ранних признаков гипотензии, обструкции дыхательных путей и недостаточного насыщения крови кислородом.

Как и при применении других седативных препаратов, при введении Дипривана для обеспечения седативного эффекта при оперативном вмешательстве, возможны непроизвольные движения пациентов. При процедурах, требующих соблюдения неподвижности, эти движения могут быть опасными для участка оперативного вмешательства.

Необходим адекватный период времени для наблюдения за пациентом для обеспечения полного восстановления после общей анестезии. В очень редких случаях после использования Дипривана возможно отсутствие сознания в послеоперационном периоде, что может сопровождаться повышением мышечного тонуса. Иногда потеря сознания происходит после периода бодрствования. Несмотря на спонтанное пробуждение, за больным, находящимся в бессознательном состоянии, должно быть установлено надлежащее наблюдение.

Диприван обладает слабой ваголитической активностью, и его применение связывают со случаями брадикардии (которая порой носит серьезный характер), а также с асистолией. Целесообразно в/в введение антихолинергического средства перед индукцией анестезии или же в период ее поддержания, особенно в тех случаях, когда имеется вероятность преобладания вагусного тонуса, или когда Диприван применяют в сочетании с другими средствами, которые могут стать причиной брадикардии.

В случае, если Диприван вводят больному, страдающему эпилепсией, имеется риск возникновения судорог. Надлежащее внимание следует уделять пациентам с нарушениями липидного метаболизма, а также при других состояниях, требующих осторожного применения липидных эмульсий.

Рекомендуется проводить мониторинг уровня липидов в крови в случаях, когда Диприван назначают пациентам, которые подвержены особому риску накопления липидов. В том случае, если мониторинг свидетельствует о недостаточном выведении жиров из организма, введение Дипривана следует скорректировать надлежащим образом. При одновременном в/в введении больному другого липидного средства его дозу следует уменьшить, принимая в расчет количество липида, вводимого в составе Дипривана; 1.0 мл Дипривана содержит примерно 0.1 г жира.

Применение Дипривана для индукции анестезии у новорожденных (незарегистрированное показание) может привести к угнетению дыхательной и сердечно-сосудистой систем, если применяется стандартный режим дозирования, рекомендуемый для детей.

Данных о применении Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у недоношенных новорожденных нет.

Клинические исследования применения Дипривана для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии у детей с крупом или эпиглоттитом не проводились.

Замечание к разделу: Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии.

Докладывалось об очень редких случаях метаболического ацидоза, рабдомиолиза, гиперкалиемии и/или сердечной недостаточности, в некоторых случаях со смертельным исходом у тяжело больных пациентов, получающих Диприван для обеспечения седативного эффекта во время интенсивной терапии. Эти сообщения демонстрируют, что, вероятнее всего, происходило недостаточное обеспечение тканей кислородом. Причинной связи между этими случаями и применением Дипривана не установлено. Все седативные и терапевтические препараты, используемые во время интенсивной терапии (включая Диприван), должны титроваться для поддержания оптимального снабжения тканей кислородом и оптимальных гемодинамических параметров. Входящий в состав препарата ЭДТА образует хелатные комплексы с ионами металлов, включая ионы цинка. Следует рассматривать возможность дополнительного назначения цинка при длительном применении Дипривана, особенно у пациентов, имеющих предрасположенность к дефициту цинка, например, при ожогах, диарее и/или сепсисе.

Диприван не содержит антимикробных консервантов и может служить благоприятной средой для роста микроорганизмов.

При заполнении Диприваном стерильного шприца или инфузионной линии следует соблюдать правила асептики; препарат необходимо набирать сразу же после вскрытия ампулы. Введение следует начинать незамедлительно. Асептические условия должны быть обеспечены в течение всего инфузионного периода как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения.

Любые инфузиоиные растворы, добавляемые в инфузионную линию в сочетании с Диприваном, следует вводить как можно ближе к месту расположения канюли.

Диприван нельзя вводить через микробиологический фильтр.

Шприц с Диприваном является одноразовым и предназначен для применения у одного пациента. В соответствии с установленными для других липидных эмульсий правилами, продолжительность непрерывной инфузии Дипривана не должна превышать 12 ч. По окончании инфузии препарата или по истечении 12-часового периода необходимо заменить как емкость с Диприваном, так и инфузионную линию.

Емкости с Диприваном перед употреблением следует встряхнуть. Содержимое емкости, оставшееся в любом количестве после ее использования, должно быть уничтожено.

Асептические условия должны быть обеспечены как в отношении Дипривана, так и аппаратуры для введения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о том, что общая анестезия в течение некоторого времени после ее проведения может ухудшать выполнение требующих навыков работ, таких как вождение машины или работу с техникой.

У пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) в клинических исследованиях III фаз, наиболее частой НЛР была нейтропения (73.7%) и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 58.4% пациентов. Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализации или уменьшения до <3 степени) составляла 12 дней в группе лечения лекарственным средством в любой исследуемой комбинации. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих рибоциклиб в клинических исследованиях III фазы, у 1.4% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема лекарственного средства, уменьшение дозы или полная отмена. У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение лекарственного средства до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм³ с единственным эпизодом лихорадки >38.3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (9.7% против 1.5%) и активности ACT(6.7% против 2.1%) 3 или 4 степени в группах пациентов, получающих рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно.

ФТП следует проводить до начала терапии лекарственным средством. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена.

В исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших терапию данным лекарственным средством в сочетании с любой исследуемой комбинацией показал, что у 14 пациентов (1.3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 59 пациентов (5.6%) отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

Тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приеме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня у 6/90 (6.7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16.1%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7.3%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение рибоциклибом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии рибоциклибом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения лекарственного средства у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая: синдром удлинения интервала QT; неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия; изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения рибоциклиба с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена лекарственного средства. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения лекарственного средства.

Диприван использовался в сочетании со спинальной и эпидуральной анестезией, со средствами для премедикации, миорелаксантами, ингаляционными анестетиками и анальгетиками; фармакологической несовместимости не отмечалось. Более низкие дозы Дипривана могут потребоваться в тех случаях, когда общая анестезия используется в качестве дополнения к применяемым методам регионарной анестезии.

Диприван не следует смешивать перед применением с какими-либо иными инъекционными или инфузионными растворами, за исключением 5% раствора декстрозы в мешках из ПВХ или в стеклянных флаконах для вливания, лигнокаина для инъекций или альфентанила для инъекций в пластмассовых шприцах.

При введении миорелаксантов атракуриума и мивакуриума не следует использовать ту же инфузионную линию, что и для Дипривана, без предварительного ее промывания.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. При невозможности избежать одновременного приема лекарственного средства с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу рибоциклиба до 200 мг.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами лекарственного средства (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3.80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении лекарственного средства и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Следует избегать одновременного применения с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT(включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Не рекомендуется применять в сочетании с тамоксифеном.

Случайная передозировка, вероятно, может стать причиной угнетения деятельности сердечно-сосудистой системы и дыхания. В случае угнетения дыхания следует провести искусственную вентиляцию легких с кислородом. При угнетении сердечно-сосудистой деятельности голову больного следует опустить, в тяжелых случаях может потребоваться введение плазмозамещающих и прессорных средств.