Диропресс и Итулси

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения пациентов, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (снижения альбуминурии у инсулинзависимых больных с нормальным АД и инсулиннезависимых больных с артериальной гипертензией).

Лечение HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или с фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии пациентам, не получающим другие антигипертензивные средства, назначают по 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут (увеличение дозы более 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Обычная суточная поддерживающая доза - 20 мг. Максимальная суточная доза - 40 мг.

Полный эффект развивается обычно через 2-4 недели от начала лечения, что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно комбинирование препарата с другими гипотензивными средствами.

Если пациент получал предварительное лечение диуретиками, то прием таких препаратов необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Диропресса. Если это неосуществимо, то начальная доза препарата Диропресс не должна превышать 5 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

При реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью РААС препарат целесообразно назначать в такой же низкой дозе - 2.5-5 мг/сут, под усиленным контролем врача (контроль АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу под строгим контролем врача следует определить в зависимости от динамики АД.

При почечной недостаточности ввиду того, что лизиноприл выводится почками, начальную дозу следует определять в зависимости от КК. Далее подбор дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной реакции под частым контролем функции почек, уровня калия, натрия в сыворотке крови.

При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10-15 мг/сут.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза - 2.5 мг 1 раз/сут, с последующим увеличением дозы на 2.5 мг через 3-5 дней до обычной, поддерживающей суточной дозы 5-20 мг. Доза не должна превышать 20 мг/сут.

У людей пожилого возраста часто наблюдается более выраженное длительное гипотензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла (рекомендуется начинать лечение с 2.5 мг/сут).

При остром инфаркте миокарда (в составе комбинированной терапии) в первые сутки - 5 мг внутрь, затем 5 мг через сутки, 10 мг через двое суток и затем 10 мг 1 раз/сут. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат следует применять не менее 6 недель. В начале лечения или в течение первых 3 сут после острого инфаркта миокарда у пациентов с низким систолическим АД (120 мм рт.ст. или ниже) препарат следует назначать в меньшей дозе - 2.5 мг. В случае снижения АД (систолическое АД ниже или равно 100 мм рт.ст.), суточную дозу 5 мг можно, при необходимости, временно снизить до 2.5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. более 1 ч), лечение препаратом Диропресс следует прекратить.

При диабетической нефропатии у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом Диропресс назначают в дозе 10 мг 1 раз/сут. Дозу можно, при необходимости, увеличивать до 20 мг 1 раз/сут с целью достижения значений диастолического АД ниже 75 мм рт.ст. в положении сидя. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом доза такая же, с целью достижения значений диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. в положении сидя.

Принимают внутрь в дозе 125 мг внутрь 1 раз/сут ежедневно в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Полный цикл терапии составляет 28 дней. Рекомендуемую дозу ингибитора ароматазы следует принимать одновременно.

В случае возникновения нежелательных реакций, а также при нарушениях функции печени требуется коррекция режима дозирования.

• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. и от применения ингибиторов АПФ;
• наследственный отек Квинке;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с выраженными нарушениями функции почек, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, в состоянии после трансплантации почки, при почечной недостаточности, азотемии, гиперкалиемии, стенозе устья аорты, гипертрофической обструктивной кардиомипатии, при первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), при ИБС, коронарной недостаточности, аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, СКВ); при угнетении костномозгового кроветворения; на фоне диеты с ограничением натрия, при гиповолемических состояниях, (в т.ч. в результате диареи, рвоты); у пациентов пожилого возраста.

Детский возраст, повышенная чувствительность к палбоциклибу.

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1%), редко (< 1%).

Наиболее часто: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сухой кашель, тошнота, диарея.

Со стороны иммунной системы: (0.1%) ангионевротический отек (лицо, губы, язык, гортань или надгортанник, верхние и нижние конечности).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - боль в груди, тахикардия, брадикардия, усугубление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны ЦНС: часто - парестезии, лабильность настроения, растерянность, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, при длительном лечении - анемия (небольшое снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, эритроцитопения).

Со стороны дыхательной системы: редко - диспноэ, бронхоспазм.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия, гипонатриемия; иногда - гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, повышение сывороточного содержания мочевины и креатинина.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, анорексия, диспепсия, изменения вкуса, боли в животе, панкреатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Дерматологические реакции: редко - крапивница, повышенное потоотделение, кожный зуд, алопеция, фотосенсибилизация.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, уремия, протеинурия.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, положительные результаты теста на антинуклеарные антитела, увеличение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз; очень редко - интерстициальный ангионевротический отек.

Прочие: редко - снижение потенции, миалгия, артралгия/артрит, васкулит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: дисгевзия.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, тошнота, диарея, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, сыпь, сухость кожи.

Общие реакции: повышенная утомляемость, астения, пирексия.

Результаты лабораторных исследований: снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов, анемия, снижение количества тромбоцитов, повышение активности АСТ и АЛТ.

Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности. Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. Начало действия - через 1 ч. Максимальный эффект определяется через 6-7 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

При резкой отмене препарата не наблюдали выраженного повышения АД.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.

Всасывание

После приема препарата внутрь около 25% лизиноприла всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 7 ч и составляет 90 нг/мл.

Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%.

Распределение

Почти не связывается с белками плазмы крови. Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения C_max в плазме крови и увеличение T_1/2 .

У пациентов пожилого возраста концентрация препарата в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

После приема внутрь средняя C_max палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (T_max). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и C_max в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).

По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUC_inf и C_max палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно - при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема палбоциклиба.

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V_z/F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.

Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [¹⁴C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.

У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т_1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [¹⁴C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% - с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.

Применение препарата Диропресс при беременности противопоказано.

Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. При установлении беременности прием препарата следует прекратить как можно раньше. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная гибель плода). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения во время I триместра нет.

За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Неизвестно, выделяется ли лизиноприл с грудным молоком. На период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.

Применение при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Сведения о проникновении палбоциклиба в грудное молоко и его влиянии на развитие младенца, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют. В период лечения и в течение 3 недель после получения последней дозы препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста должен быть выполнен тест на беременность до начала терапии палбоциклиб.

Женщины детородного возраста, принимающие препарат, или их мужчины-партнеры, должны использовать эффективные меры контрацепции во время терапии и в течение, как минимум, 3 недель или 3 месяцев после приема последней дозы палбоциклиба для женщин и мужчин, соответственно.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД.

Диропресс следует назначать под строгим контролем врача пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

При применении препарата Диропресс у некоторых больных с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения препаратом Диропресс, по возможности, следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить ОЦК, тщательно контролировать действие начальной дозы Диропресс на больного.

В случае стеноза почечной артерии (в особенности при двустороннем стенозе, или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение Диропресса может привести и к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.

При остром инфаркте миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Диропресс возможно применять совместно с в/в введением или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД.

У пациентов пожилого возраста та же самая доза приводит к более высокой концентрации препарата в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы.

Поскольку нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови. При применении препарата в условиях диализа с полиакрилнитрильной мембраной может возникать анафилактический шок, поэтому рекомендуется либо другой тип мембраны для диализа, либо назначение других антигипертензивных средств.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата Диропресс на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, примененного в терапевтических дозах, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность.

До начала терапии, в начале каждого цикла, на 15-й день первых 2 циклов, а также по клиническом показаниям необходимо проводить контроль общего анализа крови. При развитии нейтропении 3-й или 4-й степени рекомендуется временно прекратить терапию, снизить дозу палбоциклиба или отложить новый цикл терапии на более позднее время.

Лечащие врачи должны проинформировать пациентов о необходимости безотлагательно сообщать о любых случаях лихорадки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты, испытывающие усталость во время лечения, должны быть осмотрительными при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

При одновременном применении препарата Диропресс с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заместителями поваренной соли, содержащими калий, с циклоспорином повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при нарушенной почечной функции. Необходимость совместного назначения врач решает индивидуально под регулярным контролем уровня калия в сыворотке крови и функции почек.

При комбинированном применении лизиноприла с бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, с диуретиками, трициклическими антидепрессантами и другими средствами, снижающими АД, усиливает выраженность снижения АД.

Лизиноприл замедляет выведение лития. Поэтому при совместном применении с препаратами лития необходимо регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла из ЖКТ.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь возможен риск развития гипогликемии.

НПВС (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), эстрогены, адреностимуляторы уменьшают антигипертензивное действие лизиноприла.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) описан симптмокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

При одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата сертотонина возможна выраженная гипонатриемия.

Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может приводить к лейкопении.

Палбоциклиб метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A и сульфотрансферазой SULT2A1. Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим действием на CYP3A. In vitro палбоциклиб в клинически значимых концентрациях не является ингибитором CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или индуктором CYP1А2,2В6, 2С8 и 3А4.

У здоровых добровольцев (n=12) при одновременном многократном применении мощного ингибитора изофермента CYP3A(итраконазола в дозе 200 мг/сут) и палбоциклиба в дозе 125 мг однократно наблюдалось повышение AUC_inf при С_max палбоциклиба в плазме крови на 87% и 34% соответственно по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в дозе 125 мг. Следует избегать одномоментного применения палбоциклиба и мощных ингибиторов CYP3A (например, кларитромицина, индинавира, итраконазола, кетоконазола, лопинавира/ритонавира, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина и вориконазола). Во время терапии палбоциклибом следует избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока. При необходимости одновременного применения палбоциклиба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A следует уменьшить дозу палбоциклиба.

У здоровых добровольцев (n=15) одновременное применение многократных доз мощного индуктора изофермента CYP3A(рифампина по 600 мг/сут) с однократной дозой палбоциклиба 125 мг приводило к снижению значения AUC_inf и С_max палбоциклиба в плазме крови на 85% и 70% соответственно по сравнению с монотерапией палбоциклибом в однократной дозе 125 мг.

У здоровых добровольцев (n=14) при однократном приеме палбоциклиба 125 мг на фоне многократного приема умеренного индуктора CYP3A модафинила в дозе 400 мг/сут наблюдается снижение AUC_inf и С_max палбоциклиба приблизительно на 32% и 11% соответственно по сравнению с однократным приемом только палбоциклиба в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A (например, фенитоина, рифампина, карбамазепина, энзалутамида и препаратов зверобоя).

Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесной концентрации у человека обладает слабым, зависящим от времени, ингибирующим влиянием на CYP3A. Одновременное применение мидазолама на фоне многократного приема палбоциклиба у здоровых добровольцев (n=26) повышало значения AUC_inf и С_max мидазолама в плазме крови на 61% и 37% соответственно по сравнению с монотерапией мидазоламом.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например, алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку палбоциклиб может повышать их экспозицию.

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием здоровых добровольцев однократный прием палбоциклиба в дозе 125 мг на фоне многократного приема ингибитора протонового насоса (ИПН) рабепразола во время еды приводил к снижению С_max палбоциклиба на 41% и умеренному изменению AUC_inf (в виде 13%-го снижения) по сравнению с однократным приемом палбоциклиба в виде монотерапии. Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов Н₂-рецепторов и местных антацидов на pH желудочного сока по сравнению с ИПН, считается, что влияние препаратов этих классов, снижающих уровень кислотности, на экспозицию палбоциклиба при сочетании с приемом пищи будет минимальным. При сочетании с приемом пищи не наблюдается клинически значимого влияния ИПН, антагонистов Н₂-рецепторов или местных антацидов на экспозицию палбоциклиба. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев однократном приеме палбоциклиба натощак на фоне многократного приема ИПН рабепразола наблюдалось снижение AUC_inf и С_max палбоциклиба на 62% и 80% соответственно по сравнению с однократным только одного палбоциклиба.

Исследования in vitro показали, что в клинически значимых концентрациях палбоциклиб обладает низким потенциалом ингибировать активность переносчиков лекарственных препаратов переносчика органических анионов ОАТ1, ОАТ3, переносчика органических катионов (ОСТ)2 и полипептидного переносчика органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3. In vitro палбоциклиб обладает потенциалом ингибировать ОСТ1 в клинически значимых концентрациях также как и потенциалом ингибировать активность Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в ЖКТ в предложенной дозе.

Симптомы (возникают при приеме в однократной дозе 50 мг): выраженное снижение АД; сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность. Специфический антидот отсутствует.

Лечение: промывание желудка, применение энтеросорбентов и слабительных средств, в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида. В случае устойчивой к лечению брадикардии необходимо применение водителя ритма. Необходим контроль АД, водно-электролитного баланса. Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа.