Диротон и Фентадол Матрикс

• эссенциальная и реноваскулярная артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда (у пациентов со стабильными показателями гемодинамики в первые 24 ч для профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (с целью снижения альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с нормальным АД и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).

Хронический болевой синдром сильной и средней степени выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий многократного обезболивания наркотическими анальгетиками (например, невропатия, артрит и артроз, «фантомные» боли после ампутации конечностей).

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут, независимо от приема пищи, предпочтительно в одно и то же время суток.

Эссенциальная гипертензия

Рекомендуемая начальная доза лизиноприла для пациентов, не принимающих гипотензивные средства - 10 мг 1 раз/сут. При отсутствии терапевтического эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг/сут до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут. Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза лизиноприла - 40 мг 1 раз/сут (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла составляла 80 мг/сут, однако увеличение дозы свыше 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Терапевтический эффект развивается через 2-4 недели от начала лечения, что следует учитывать при увеличении дозы. При недостаточном терапевтическом эффекте возможно комбинировать лизиноприл с другими гипотензивными средствами.

Если пациент предварительно получал лечение диуретиками, то их прием должен быть прекращен за 2-3 дня до начала применения лизиноприла. Если это невозможно, начальная доза препарата Диротон не должна превышать 5 мг/сут. После приема первой дозы необходимо наблюдение врача в течение нескольких часов, т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

Реноваскулярная гипертензия и другие состояния, связанные с повышенной активностью РААС

Рекомендуемая начальная доза составляет 2.5-5 мг/сут, при этом рекомендуется обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациентом, контроль АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови. Поддерживающая доза подбирается в зависимости от динамики АД, а пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Поскольку лизиноприл выводится почками, начальная доза препарата Диротон зависит от показателей КК: при КК 30-80 мл/мин - 5-10 мг/сут, при КК 10-30 мл/мин - 2.5-5 мг/сут, при КК менее 10 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе - 2.5 мг/сут. Поддерживающая доза зависит от клинического эффекта и подбирается при регулярном мониторинге показателей функции почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови.

Рекомендации относительно доз у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью еще не разработаны, поэтому подбор доз таким пациентам следует осуществлять с осторожностью, и начинать следует с минимально возможной дозы.

Хроническая сердечная недостаточность

При ХСН начальная доза лизиноприла составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первый прием лизиноприла необходимо начинать под пристальным врачебным наблюдением для того, чтобы оценить влияние препарата на АД. В дальнейшем дозу лизиноприла следует постепенно увеличивать на 2.5 мг с интервалом в 3-5 дней до 5-10-20 мг/сут. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу лизиноприла 20 мг (в клинических исследованиях максимальная доза лизиноприла у пациентов с ХСН составляла 35 мг 1 раз/сут).

До начала лечения препаратом Диротон и далее в ходе лечения следует регулярно контролировать АД, функцию почек, концентрации калия и натрия в сыворотке крови во избежание развития артериальной гипотензии и связанного с ней нарушения функции почек.

Раннее лечение острого инфаркта миокарда

Стартовая терапия (первые 3 суток острого инфаркта миокарда)

В первые 24 ч после острого инфаркта миокарда назначают 5 мг лизиноприла однократно. Через 24 ч (одни сутки) назначают 5 мг лизиноприла однократно, через 48 ч (двое суток) - 10 мг лизиноприла однократно.

Нельзя начинать лечение при систолическом АД менее 100 мм рт.ст. Пациентам с низким систолическим АД (≤120 мм рт. ст.) в начале лечения и в течение первых 3 суток после острого инфаркта миокарда назначают меньшую дозу лизиноприла - 2.5 мг 1 раз/сут.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая доза лизиноприла составляет 10 мг 1 раз/сут. Курс лечения - не менее 6 недель. В дальнейшем следует оценить целесообразность продолжения терапии. Пациентам с симптомами сердечной недостаточности рекомендуется продолжать прием лизиноприла.

В случае развития артериальной гипотензии (систолическое АД ≤100 мм рт.ст.) суточную дозу лизиноприла временно снижают до 5 мг, при необходимости - до 2.5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. в течение более 1 ч) применение лизиноприла необходимо прекратить.

Диабетическая нефропатия

Начальная доза лизиноприла составляет 10 мг/сут, которую при необходимости повышают до 20 мг/сут до достижения целевых значений диастолического АД (диастолическое АД ниже 75 мм. рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ниже 90 мм. рт.ст. в положении сидя у пациентов с сахарным диабетом 2 типа).

При нарушении функции почек (КК менее 80 мл/мин) начальная доза определяется в зависимости от КК (см. выше).

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) препарат следует применять с осторожностью.

Доза препарата Фентадол Матрикс подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента, эффективность дозы должна регулярно оцениваться после каждой аппликации ТТС.

ТТС наносится на неповрежденную и необлученную поверхность кожи с минимальным волосяным покровом: грудь, спина, плечи. При необходимости удаления волосяного покрова - его следует состричь (не сбривать!). Если перед нанесением ТТС место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства.

Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Т.к. ТТС защищена водонепроницаемой наружной защитной пленкой, ее можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Перед применением ТТС необходимо тщательно проверить на предмет повреждений: разрезанные или поврежденные каким-либо другим способом ТТС не должны использоваться!

Препарат Фентадол Матрикс следует использовать сразу после извлечения из герметичной оригинальной упаковки:

1. Отделить часть защитной пленки с тыльной стороны ТТС.

2. Наложить свободную от пленки часть ТТС на выбранный участок кожи и хорошо прижать ее.

3. Снять оставшуюся часть защитной пленки, не касаясь пальцами липкого слоя.

4. После удаления всей защитной пленки нужно плотно прижать ТТС ладонью в месте аппликации примерно на 30 секунд. Следует убедиться, что ТТС плотно прилегает к коже, особенно по краям. При необходимости может использоваться дополнительная фиксация ТТС.

5. После аппликации ТТС Фентадол Матрикс необходимо вымыть руки чистой водой (без мыла).

ТТС следует наклеивать на 72 ч, после чего ее необходимо поменять на новую (в исключительных случаях замена ТТС производится через 48 ч, но не ранее!). Новую ТТС всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации ТТС можно накладывать повторно не ранее чем через 7 дней.

Анальгезирующий эффект может сохраняться еще в течение некоторого времени после удаления ТТС.

ТТС Фентадол Матрикс не следует делить или разрезать!

Если после удаления ТТС на коже имеются ее остатки, необходимо удалить их при помощи большого количества воды с мылом.

Нельзя использовать спирт и другие растворители для этой цели, т.к. органические растворители (благодаря эффекту ТТС) могут проникнуть через кожу.

Подбор начальной дозы

Начальная доза препарата Фентадол Матрикс подбирается индивидуально, исходя из предшествующего использования наркотических анальгетиков, а также с учетом возможного развития толерантности и ее степени, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния больного (в т.ч. площадь поверхности тела, возраст, степень истощения).

Пациенты, ранее не принимавшие наркотические анальгетики

При отсутствии ранее проводившегося лечения наркотическими анальгетиками рекомендуется начинать лечение с малых доз - 25 мкг/ч препарата Фентадол Матрикс.

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения наименьшей эффективной дозы препарата Фентадол Матрикс в зависимости от эффекта и необходимости в дополнительной анальгезии (см. Таблицу №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу» и Таблицу №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Матрикс.)

Пациенты, ранее принимавшие наркотические анальгетики

При переходе с перорального или парентерального приема наркотических анальгетиков на препарат Фентадол Матрикс у пациентов с толерантностью к наркотическим анальгетикам первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

• определяют суммарную суточную дозу ранее применяемых наркотических анальгетиков;
• полученную суммарную дозу переводят в соответствующую пероральную дозу морфина с использованием Таблицы №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу»;
• соответствующую дозу фентанила определяют с использованием Таблицы №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Матрикс» (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина).

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения минимальной эффективной дозы препарата Фентадол Матрикс в зависимости от реакции и необходимости в дополнительной анальгезии. Все внутримышечные (в/м) и пероральные дозы наркотических анальгетиков, приведенных в Таблице №1, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу

Таблица 2. Рекомендуемая доза препарата Фентадол Матрикс (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)

Начальная оценка максимального анальгезирующего эффекта препарата Фентадол Матрикс может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке в первые 24 ч после аппликации происходит постепенно. Поэтому для успешного перехода с одного препарата на другой, предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фентадол Матрикс до тех пор, пока его анальгезирующее действие не стабилизируется.

В первые 12 ч после назначения ТТС с фентанилом, пациенты должны продолжать получать наркотические анальгетики в предыдущей дозе; если применение превышает 12 ч этот анальгетик назначается в соответствии с необходимостью. Подбор дозы и поддерживающая терапия

ТТС следует заменять новой каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения необходимого анальгезирующего эффекта.

Если через 48-72 ч после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение анальгезирующего эффекта, то замена ТТС может потребоваться через 48 ч.

Доза 25 мкг/ч обычно является достаточной для подбора дозы в нижнем диапазоне доз. Если анальгезия оказалась недостаточной к концу периода действия первой аппликации, то дозу можно увеличивать каждые 3 дня до достижения необходимого эффекта.

Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12.5-25 мкг/ч, однако, необходимо учитывать состояние пациента и необходимость в дополнительной анальгезии.

Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько ТТС.

При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы наркотических анальгетиков короткого действия. Если требуемая доза препарата Фентадол Матрикс превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов анальгезии или альтернативных способов введения наркотических анальгетиков. Применение препарата Фентадол Матрикс у особых групп пациентов У пожилых, истощенных и ослабленных пациентов, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью при необходимости доза должна быть снижена. Прекращение лечения препаратом Фентадол Матрикс

Если необходимо прервать применение ТТС, то замену на любые другие наркотические анальгетики следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления ТТС снижается постепенно; для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется, по меньшей мере, 17 ч. Отмена наркотических анальгетиков должна проводиться постепенно во избежание синдрома "отмены" (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

• повышенная чувствительность к лизиноприлу и другим компонентам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ);
• идиопатический ангионевротический отек;
• наследственный отек Квинке;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.

С осторожностью: аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, митральный стеноз, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), первичный гиперальдостеронизм, артериальная гипотензия, угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), гиповолемические состояния (в т.ч. диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), сахарный диабет, подагра, гиперурикемия, гиперкалиемия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), хроническая сердечная недостаточность, гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (AN69 ), пожилой возраст (старше 65 лет), одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, одновременное применение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез, одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, одновременное проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата, применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, применение у пациентов негроидной расы.

• угнетение дыхательного центра, в том числе острое угнетение;
• ТТС не следует применять для лечения острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора адекватной дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены;
• раздражение и нарушение целостности кожных покровов, лучевой дерматит в месте предполагаемой аппликации;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диспепсия;
• тяжелые поражения ЦНС;
• кишечная непроходимость;
• тяжелая бронхиальная астма или острый приступ бронхиальной астмы;
• период родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), в связи с вероятностью угнетением дыхания плода/новорожденного;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам ТТС.

С осторожностью: дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, склонность к бронхоспазму), внутричерепная гипертензия, опухоли мозга, черепно-мозговая травма, брадиаритмия, артериальная гипотензия, почечная и печеночная недостаточность, почечная или печеночная колика (в т.ч. в анамнезе), желчнокаменная болезнь, гипотиреоз, пожилые, истощенные и ослабленные пациенты, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза, общее тяжелое состояние пациента, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, лекарственная зависимость (в том числе наркотическая), алкоголизм, суицидальная наклонность, гипертермия, одновременный прием инсулина, глюкокортикостероидов (ГКС), гипотензивных лекарственных средств.

Во время лечения лизиноприлом сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях (НЛР). НЛР представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1%, но <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01%, но <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна - невозможно оценить на основании имеющихся данных.

В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатии.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аутоиммунные нарушения; частота неизвестна - анафилактическая/анафилактоидная реакция.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто - изменения настроения, нарушения сна, галлюцинации; редко - психические расстройства; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - вертиго, парестезия, дисгевзия; редко - спутанность сознания, сонливость, мышечные судороги, боль в спине, паросмия (нарушение обоняния); частота неизвестна - обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы; нечасто - инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), тахикардия, учащенное сердцебиение, острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - боль в груди, ринит; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота; нечасто - боль в животе, тошнота, нарушение пищеварения; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит, анорексия, ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность, гепатит печеночно-клеточный или холестатический, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - псориаз, крапивница, алопеция, повышенная чувствительность/ангионевротический отек лица, рук и ног, губ, языка, голосовой щели и/или гортани; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, вульгарная пузырчатка, гипергидроз, псевдолимфома кожи*.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия/анурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов; редко - снижение гемоглобина и гематокрита, гипербилирубинемия, гипонатриемия.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы и органов чувств:

Очень часто: головная боль, головокружение, сонливость (в т.ч. у новорожденных);

Часто: седация, анорексия, спутанность сознания, тревога, нервозность, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия;

Нечасто: эйфория, амнезия, бессонница, галлюцинации, ажитация, тремор, парестезия, нарушение речи;

Редко: амблиопия;

Очень редко: нарушение координации движений, судороги (включая клонические судороги и большой эпилептический припадок), депрессия, беспокойство, бред, состояния возбуждения, астения, половая дисфункция, синдром "отмены".

Со стороны дыхательной системы:

Часто: зевота, ринит;

Нечасто: одышка, гиповентиляция;

Очень редко: угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто: ощущение сердцебиения;

Нечасто: тахикардия, брадикардия, повышение или снижение АД;

Редко: аритмия, вазодилатация.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто: тошнота, рвота, запор;

Часто: сухость во рту, диспепсия, боли в области живота;

Нечасто: диарея;

Редко: икота;

Очень редко: кишечная непроходимость, болезненный метеоризм.

Со стороны мочевыводящей системы:

Нечасто: задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, спазм мочеточников;

Очень редко: олигурия, цисталгия;

Аллергические реакции:

Нечасто: зуд;

Очень редко: анафилаксия.

Дерматологические реакции:

Очень часто: усиленное потоотделение;

Часто: кожная реакция в месте аппликации;

Нечасто: сыпь, эритема. Сыпь, эритема и зуд в месте аппликации в большинстве случаев исчезают в течение одного дня после удаления ТТС.

Прочие:

Нечасто: конъюнктивит, усталость, недомогание, гриппоподобные симптомы;

Редко: озноб, периферические отеки.

При длительном применении фентанила, как и при применении других наркотических анальгетиков, могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в том числе грудных). При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению препарата Фентадол Матрикс или в случае внезапного прекращения терапии возможен синдром "отмены", который характеризуется тошнотой, рвотой, диареей, тревогой состоянием и ознобом

Механизм действия

Лизиноприл ингибирует фермент пептидилпептидазу (ангиотензинпревращающий фермент (АПФ)), который катализирует превращение ангиотензина I в вазоконстрикторный пептид, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентраций ангиотензина II, в результате чего снижается вазопрессорная активность и уменьшается секреция альдостерона. Снижение последнего может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Артериальная гипертензия

Считается, что в основе механизма, посредством которого лизиноприл снижает артериальное давление (АД) лежит, прежде всего, угнетение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), лизиноприл снижает АД даже у пациентов с артериальной гипертензией с низкой концентрацией ренина. АПФ идентичен кининазе II, ферменту, который разрушает брадикинин, являющийся мощным вазодилататорным пептидом. Лизиноприл препятствует деградации брадикинина.

Начало антигипертензивного действия - через 1 ч. Максимальный эффект наблюдается через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта также зависит от величины дозы. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца. При длительном применении лизиноприл уменьшает выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. При резкой отмене лизиноприла не наблюдается выраженного повышения АД.

Хроническая сердечная недостаточность

Влияние лизиноприла на заболеваемость и смертность при ХСН было изучено путем сравнения высокой и низкой дозы лизиноприла (32.5 мг или 35 мг 1 раз/сут и 2.5 мг или 5 мг 1 раз/сут) при среднем периоде последующего наблюдения, равным 46 месяцам (для выживших пациентов). Высокая доза лизиноприла обеспечивала 12% снижение риска по комбинированной конечной точке: смертность от всех причин и госпитализация по всем причинам (р=0.002) и 8% снижение риска смерти от всех причин и госпитализации по поводу сердечно-сосудистого заболевания (р = 0.036) по сравнению с низкой дозой. Наблюдалось снижение риска смерти от всех причин (8%; р=0.128) и смерти от сердечно-сосудистого заболевания (10%; р=0.073). В ретроспективном анализе количество госпитализаций по причине ХСН снизилось на 24% (р=0.002) у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы. Общие профили нежелательных явлений у пациентов, получавших высокие или низкие дозы лизиноприла, были схожими как по характеру, так и по количественным параметрам. Прогнозируемые нежелательные явления, возникавшие в результате ингибирования АПФ, такие как артериальная гипотензия или нарушение функции почек, хорошо поддавались коррекции и редко приводили к отмене лечения. Кашель реже встречался у пациентов, получавших высокие дозы лизиноприла, чем у пациентов, получавших низкие дозы.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Острый инфаркт миокарда

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Оценка эффективности и безопасности лизиноприла (до 10 мг/сут) проводилась у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ). Лизиноприл, назначаемый в первые 24 ч после ОИМ, в течение 6 недель приводил к статистически значимому снижению общей смертности на 11% (2р=0.03).

Диабетическая нефропатия

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании, в котором сравнивали лизиноприл с блокатором медленных кальциевых каналов у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с начальной стадией нефропатии, проявляющейся как микроальбуминурия, прием 10-20 мг лизиноприла 1 раз/сут в течение 12 месяцев снижал систолическое/диастолическое АД на 13/10 мм рт.ст., а экскрецию альбумина с мочой на 40%.

У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Фентанил - опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов (преимущественно μ-рецепторы) ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный.

Продолжительность действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ.

Практически не оказывает влияния на АД, снижает почечный кровоток.

В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию соматотропного гормона (СТГ), катехоламинов, кортизола, пролактина. Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия.

Минимальная эффективная анальгезирующая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее наркотических анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл, при концентрациях фентанила в сыворотке выше 2 нг/мл возрастает вероятность развития побочных эффектов.

В отличие от других наркотических анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) является лекарственной формой для поддержания постоянного высвобождения фентанила в течение 72 ч.

Всасывание

Средняя степень абсорбции лизиноприла составляет около 25%, при значительной межиндивидуальной вариабельности (6-60%). Пища не влияет на всасывание лизиноприла.

Распределение

После приема внутрь максимальная концентрация (С_max) лизиноприла в плазме крови достигается через 7 ч. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не метаболизируется.

Выведение

Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. После многократного приема эффективный период полувыведения (Т_1/2) лизиноприла составляет 12.6 ч. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Лизиноприл может быть выведен из организма посредством гемодиализа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC (площадь под кривой "концентрация-время") увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с острым инфарктом миокарда. У пациентов с острым инфарктом миокарда время достижения С_max (ТС_max) лизиноприла составляет 8-10 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 31 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако экспозиция препарата (AUC) увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время" в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Связь с белками плазмы - 80-89% (преимущественно с альбуминами и липопротеинами, зависит от рН плазмы). Объем распределения - 60-80 л (3.1-7.8 л/кг). Несвязанная с белками плазмы крови фракция фентанила в плазме составляет 13-21%.

После аппликации ТТС фентанил накапливается в жировой ткани и мышцах и затем медленно высвобождается в кровь. Высвобождение фентанила происходит с постоянной скоростью в течение 72 ч, при этом терапевтическая концентрация в сыворотке крови постепенно повышается в первые 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода.

Концентрация фентанила в плазме крови пропорциональна площади ТТС.

После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. После удаления ТТС концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов клиренс фентанила может быть снижен, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени (путем N-дезалкилирования и гидроксилирования) с участием цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4), а также в почках, кишечнике и надпочечниках. Основной метаболит норфентанил является неактивным.

Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плаценту и в грудное молоко.

Беременность

Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с приемом ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не являются убедительными, однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

Во время лечения препаратом Диротон необходимо отменить грудное вскармливание (нет данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко).

Данных относительно применения ТТС, содержащую фентанил, у беременных женщин недостаточно.

Фентанил во время беременности следует использовать только в случае острой необходимости, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Длительное применение ТТС с фентанилом во время беременности может вызывать синдром "отмены" у новорожденных.

Фентанил не следует принимать во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания плода или новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и в течение 72 ч после удаления ТТС).

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 65 лет).

Симптоматическая артериальная гипотензия

Выраженное снижение АД чаще всего возникает при снижении ОЦК, например, вследствие приема диуретиков, диеты с ограничением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. У пациентов с ХСН и при наличии почечной недостаточности или без нее возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у пациентов с тяжелой стадией ХСН, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начать под строгим медицинским наблюдением (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков). Те же рекомендации относятся и к пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата. До начала лечения, по возможности, следует восполнить ОЦК и/или концентрацию натрия в сыворотке крови, проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития симптоматической гипотензии в начале лечения и при коррекции дозы. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием к последующему применению препарата Диротон , который обычно можно применять сразу после повышения АД после увеличения ОЦК.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда

Лечение препаратом Диротон противопоказано в случае кардиогенного шока и при остром инфаркте миокарда, если назначение вазодилататора может существенно ухудшить показатели гемодинамики, например, когда систолическое АД не превышает 100 мм рт.ст.

При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с признаками почечной дисфункции, которые определялись как концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 177 мкмоль/л, и/или протеинурия, превышающая 500 мг/24 ч. В случае развития нарушения функции почек во время терапии лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 265 мкмоль/л или в 2 раза превышающая соответствующее значение до начала лечения) врач должен рассмотреть целесообразность отмены лизиноприла.

Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае других ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выносящего тракта левого желудочка, такой как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Почечная недостаточность

В случае почечной недостаточности (КК <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла следует подбирать в зависимости от КК у пациента, а затем в зависимости от реакции пациента на лечение. Рутинный контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке крови является частью стандартной медицинской практики лечения таких пациентов.

У некоторых пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимое при прекращении лечения. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. В случае сопутствующей вазоренальной артериальной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, диуретик следует отменить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженной предшествующей вазоренальной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно в тех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Это особенно вероятно у пациентов с предшествующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая препарат Диротон . Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях следует немедленно отменить препарат Диротон , назначить соответствующее лечение и обеспечить медицинское наблюдение до полной регрессии симптомов. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегося дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия: введение эпинефрина (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к, введение ГКС, антигистаминных препаратов) и/или обеспечение свободной проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

В очень редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе, как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Поэтому у пациентов с болями в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Пациенты, у которых ранее отмечался ангионевротический отек, не связанный с лечением ингибиторами АПФ, могут быть подвержены большему риску развития ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ (см. раздел "Противопоказания").

Ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы чаще, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус

У пациентов, получающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отек слизистой дыхательных путей или языка, с дыхательной недостаточностью или без).

Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69 ) и одновременно получавших ингибитор АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть целесообразность применения другого типа диализной мембраны или гипотензивного препарата другого класса.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с декстрана сульфатом, возникали жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. Такие реакции можно предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Десенсибилизация

Иногда у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например, ос или пчел) развивались анафилактические реакции. Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при своевременной отмене ингибитора АПФ.

Трансплантация почки

Нет опыта применения лизиноприла у пациентов после трансплантации почки. Лечение лизиноприлом пациентов после трансплантации почки не рекомендуется.

Печеночная недостаточность

В очень редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) приводил к летальному исходу. Механизм развития данного синдрома неясен. Пациентам, получающим лизиноприл, у которых развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, следует прекратить прием лизиноприла и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщалось о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек без других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

Лизиноприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, при лечении иммунодепрессантами, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Периодически во время лечения препаратом Диротон рекомендуется проводить лабораторные исследования (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также предупредить их о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.

Раса

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Ингибиторы АПФ менее эффективны в качестве гипотензивного средства у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство, или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз лизиноприла приводит к более высокой концентрации лизиноприла в плазме крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Кашель

Во время применения ингибиторов АПФ часто наблюдался кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены ингибитора АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл, наблюдалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 2 типа или пациенты, принимающие одновременно калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калийсодержащие пищевые добавки или калийсодержащие заменители соли, а также те пациенты, которые принимают другие препараты, способные вызывать повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин, комбинация триметоприм/сульфаметоксазол, также известный как ко-тримоксазол). В случае необходимости одновременного применения указанных выше препаратов рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Пациенты с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии.

Препараты лития

Как правило, не рекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла.

Этанол

Во время терапии не рекомендуется употребление алкогольных напитков, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Доказано, что при одновременном применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). По этой причине не рекомендовано комбинированное применение АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена. Если применение данной терапии необходимо, рекомендуется наблюдение специалиста, тщательный мониторинг функции почек, АД и концентрации электролитов в сыворотке крови.

Противопоказано одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность развития головокружения или усталости. При развитии указанных симптомов не рекомендуется управление транспортными средствами и механизмами.

Препарат Фентадол Матрикс может использоваться только высококвалифицированным персоналом в условиях специализированного стационара, как часть комплексного лечения болевого синдрома у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

Препарат Фентадол Матрикс нельзя назначать для купирования острой или послеоперационной боли, т.к. отсутствует возможность подбора адекватной дозы для кратковременного применения. Существует вероятность возникновения и развития серьезной и угрожающей жизни гиповентиляции легких (или угнетения дыхания) в результате применения ТТС.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты на фоне использования ТТС, требуется тщательный контроль их состояния еще в течение 24 ч после удаления ТТС, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 ч (13-22 ч).

Препарат Фентадол Матрикс следует хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования!

ТТС Фентадол Матрикс не следует делить или разрезать на части! Применение у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики При применении ТТС Фентадол Матрикс у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и/или смерти при применении в качестве начальной анальгезирующей терапии. Риск развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже в случае применения минимальной дозы ТТС Фентадол Матрикс в качестве начальной анальгезирующей терапии у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики.

Рекомендуется применять препарат Фентадол Матрикс у пациентов, демонстрирующих толерантность к наркотическим анальгетикам.

Угнетение дыхания

Как и при применении других сильнодействующих наркотических анальгетиков, при применении препарата Фентадол Матрикс у некоторых пациентов может отмечаться выраженное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно контролировать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления ТТС Фентадол Матрикс. Степень угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы препарата Фентадол Матрикс.

Хронические заболевания легких

ТТС Фентадол Матрикс может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких (снижать возбудимость дыхательного центра и ослаблять дыхание).

Повышение внутричерепного давления

ТТС Фентадол Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО₂ (пациенты с повышением внутричерепного давления, нарушением сознания и комой). ТТС Фентадол Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с внутричерепными опухолями.

Сердечно-сосудистые заболевания

Фентанил может вызвать брадикардию и поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмией. У пациентов с артериальной гипотензией ТТС Фентадол Матрикс следует применять с осторожностью.

Заболевания печени

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к замедлению выведения препарата из организма. У пациентов с циррозом печени при однократном применении препарата Фентадол Матрикс не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация фентанила в сыворотке крови имела тенденцию к повышению.

Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы препарата Фентадол Матрикс.

Наркотические анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Фентадол Матрикс следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Заболевания почек

Менее 10% фентанила выводится почками в неизмененном виде, известных активных метаболитов, которые выводились бы почками нет.

Данные, полученные при в/в фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что объем распределения фентанила может изменяться при гемодиализе, что может повлиять на концентрацию фентанила в сыворотке крови. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При появлении симптомов передозировки необходимо снизить дозу ТТС Фентадол Матрикс.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальное введение фентанила может возникать синдром "отмены", несмотря на адекватное анальгезирующее действие препарата. При появлении синдрома "отмены" рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефадозон, верапамил, дилтиазем и амиодарон) может повышаться концентрация фентанила в плазме, что может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, в частности вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких ситуациях следует тщательно наблюдать за пациентом. Исходя из этого, совместное применение ТТС с фентанилом с ингибиторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется при отсутствии тщательного мониторинга пациентов. Пациенты, которым назначен ТТС Фентадол Матрикс одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков угнетения дыхания; может потребоваться коррекция дозы.

Применение у пожилых пациентов

Данные, полученные при исследованиях в/в введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований ТТС Фентадол Матрикс фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Матрикс.

Применение у истощенных и ослабленных пациентов

Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила, они нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Матрикс.

Лекарственная зависимость и возможность злоупотребления

При повторном введении наркотических анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении наркотических анальгетиков отмечается редко. Как и при применении других наркотических анальгетиков, возможны случаи злоупотребления фентанилом. Злоупотребление или преднамеренное использование препарата Фентадол Матрикс не по назначению могут привести к передозировке и/или к смерти. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления наркотическими анальгетиками должны находится под тщательным наблюдением.

Гипертермия/внешние источники тепла

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрация фентанила в сыворотке крови может повышаться примерно на 1/3 при повышении температуры тела до 40°С. Поэтому пациенты с гипертермией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных побочных эффектов фентанила и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам на фоне лечения необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, лампы для загара, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации ТТС Фентадол Матрикс.

Перед посещением сауны ТТС всегда следует снимать. Прием сауны возможен только при замене ТТС (с интервалом в 72 ч). Новая ТТС должна накладываться на холодную и абсолютно сухую кожу.

Прекращение применение препарата Фентадол Матрикс

При необходимости прекращения применения ТТС Фентадол Матрикс, замену данного препарата другими наркотическими анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз, вследствие постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС Фентадол Матрикс, при котором 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает около 17 ч. Отмена препарата всегда должна быть во избежание развития синдром "отмены".

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ТТС Фентадол Матрикс может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция по утилизации

Необходимо плотно сложить использованную ТТС пополам клейкой стороной внутрь и вернуть лечащему врачу для утилизации в установленном порядке. Неиспользованные ТТС также необходимо вернуть лечащему врачу для утилизации. До начала использования ТТС Фентадол Матрикс следует хранить в оригинальной упаковке.

Двойная блокада РААС

У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.

Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови

При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме крови и функции почек.

У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм. регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.

Калийнесберегающие диуретики

При одновременном применении лизиноприла с калийнесберегающими диуретиками гипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена.

Другие гипотензивные лекарственные средства

При одновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.

Препараты лития

При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма замедляется (риск усиления кардиотоксического и нейротоксического действия лития). Одновременное применение лизиноприла с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)

НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сут, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.

У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.

Гипогликемические лекарственные средства

Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.

Альфа- и бета-адреномиметики

Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу антигипертензивных препаратов.

Этанол

При одновременном применении этанол усиливает антигипертензивное действие лизиноприла.

Эстрогены

Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)

Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.

Препараты золота

При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота в/в (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Лекарственные препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)

У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин

У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.

Эстрамустин

Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармакокинетические взаимодействия

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла в ЖКТ.

При одновременном применении других лекарственных средств (ЛС), оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая другие наркотические анальгетики, седативные и снотворные ЛС, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные ЛС, обладающие седативным эффектом, алкоголь, может повышаться риск развития и усиления гиповентиляции, снижения АД, чрезмерного седативного действия, комы или приводить к летальному исходу (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Фентадол Матрикс, требует особого наблюдения за пациентом).

Если возникает необходимость совместного применения препарата Фентадол Матрикс с одним из вышеуказанных ЛС, необходима коррекция дозы одного или обоих препаратов.

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (например, эритромицина, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, дилтиазема, циметидина, антибиотиков из группы макролидов) с фентанилом, вводимым трансдермально, может привести к увеличению концентраций фентанила в плазме. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, которые могут вызвать выраженное угнетение дыхания. Необходимо тщательное наблюдение за пациентов. Комбинированный прием ритонавира или другого мощного ингибитора изофермента CYP3A4 с трансдермальным введением фентанила не рекомендуется, если не проводится тщательный мониторинг пациента. Фентанил усиливает эффект гипотензивных ЛС.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск развития брадикардии и снижения АД (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут повышать риск тахикардии и повышения АД; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и снижения АД (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и повышают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность.

Необходимо снизить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и гипотензивными ЛС.

Не рекомендуется совместное применение фентанила с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены, т.к. они повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила (усиление эффекта наркотических анальгетиков или усиление серотонинергических эффектов).

Симптомы: данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать в себя артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК) - в/в введение плазмозамещающих растворов, симптоматическая терапия, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ОЦК, контроль показателей мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза. При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана постановка электрокардиостимулятора. Лизиноприл может быть удален из организма посредством гемодиализа.

Симптомы: головокружение, сонливость, заторможенность, нервозность, общая слабость, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, снижение АД, брадикардия, «липкий» пот, миоз, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом, кома состояние, брадипноэ, апноэ.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция пациента для восстановления дыхания («похлопывание по щекам», обращение по имени), введение специфического антидота - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может длиться дольше периода действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может возникнуть необходимость в повторном внутривенном (в/в) введении налоксона (или непрерывная инфузия). Применение антагониста опиоидных рецепторов может привести к развитию резкого болевого синдрома и выбросу катехоламинов.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0.4-2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно вводить такую же дозу каждые 2-3 мин или вводить в виде инфузии 2 мг налоксона, растворенного в 500 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0.004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных введений и индивидуальной реакции пациента. Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть назначен внутримышечно (в/м) или подкожно (п/к). После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение.

Проводят симптоматическую и поддерживающую жизненно важные функции терапию (в т.ч. введение миорелаксантов, искусственная вентиляция легких, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение объема циркулирующей крови).