Диротон Плюс и Солирис

• эссенциальная артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.

Эффективность лекарственного препарата Солирис подтверждена только у пациентов с ПНГ, у которых ранее проводились трансфузии крови или ее компонентов.

Внутрь. Препарат Диротон Плюс можно принимать независимо от приема пищи.

Как правило, комбинированные препараты с фиксированной дозой не следует применять для начальной терапии. Препарат Диротон Плюс назначают взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль артериальной гипертензии на фоне приема лизиноприла и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Рекомендованная доза составляет 1 капсула/сут, предпочтительно утром, в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза - 1 капсула.

При развитии симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Диротон Плюс пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы.

При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты индапамид и лизиноприл раздельно.

Пропуск приема препарата. Если пациент забыл принять капсулу препарата Диротон Плюс, то следующую дозу следует принять в обычное время. Не принимать одновременно две капсулы для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. На фоне терапии препаратом Диротон Плюс необходимо контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в плазме крови. При ухудшении функции почек препарат Диротон Плюс следует отменить и заменить на индивидуально подобранные препараты.

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Диротон Плюс у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Следует с осторожностью применять данный препарат у пациентов пожилого возраста. Необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и оценивать ее соответствие возрасту, массе тела и полу.

В/в капельно в течение 25-45 мин.

Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.

Начальный цикл: 600 мг препарата Солирис 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе - 900 мг 1 раз в неделю.

Поддерживающая фаза: 900 мг препарата Солирис назначают каждые 14±2 дней.

Для в/в введения разведенного раствора препарата Солирис необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Нет необходимости защищать разведенный раствор препарата от света во время введения. После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 ч. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Солирис , общее время инфузии не должно превышать 2 ч.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Дети и подростки

Недостаточно клинического опыта использования препарата Солирис у детей до 18 лет. Ограниченный опыт лечения детей в возрасте от 12 до 17 лет не выявил различий в профиле безопасности по сравнению с взрослыми больными.

Пожилые пациенты

Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Пожилым больным не требуется специального режима дозирования и соблюдения специальных предосторожностей, хотя клинический опыт лечения этой возрастной группы больных ограничен.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек

Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Солирис у больных с нарушением функции почек не проводилось.

Применение у пациентов с нарушениями функций печени

Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Солирис у больных с нарушениями функций печени не проводилось.

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии

Не смешивать препарат Солирис для в/в введения вместе с другим препаратом в одном шприце или флаконе!

Используя стерильный шприц с иглой наберите всесодержимое флакона/флаконов с препаратом Солирис и перенесите рекомендуемую дозу во флакон с раствором для инфузий.

Разведите препарат Солирис до конечной концентрации 5 мг/мл с помощью 0.9% раствора натрия хлорида, 0.45% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Конечный объем разведенного препарата Солирис до конечной концентрации 5 мг/мл составляет 120 мл (для дозы 600 мг) и 180 мл (для дозы 900 мг).

Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.

Готовый раствор хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8°С.

Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать содержимое флакона для инфузии для того, чтобы препарат и растворитель смешались. Температура раствора во время инъекции должна составлять 20-25°С.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида;
• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, включая отек Квинке, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• одновременное применение препарата Диротон Плюс и препаратов, содержащих алискирен, пациентами с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ< 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией);
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью

Стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая системную красную волчанку, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (включая рвоту и диарею), пациенты пожилого возраста, печеночная недостаточность.

Ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию другими антиаритмическими препаратами и препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT, а также полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран или десенсибилизация, перед процедурой афереза ЛПНП; высокая концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови; гиперпаратиреоз; у пациентов негроидной расы; спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле).

• повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения или другим компонентам препарата;
• активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides;
• отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides;
• установленный или подозреваемый врожденный дефицит комплемента.

С осторожностью: активные системные инфекции, нарушения функции печени и почек в связи с отсутствием клинического опыта.

Частота нежелательных реакций представлена отдельно для лизиноприла и индапамида. Следующие нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы при изолированном применении лизиноприла и индапамида.

Определение частоты нежелательных лекарственных реакций: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Связанные с индапамидом

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям, а также макуло-папулезная сыпь. Большая часть нежелательных реакций (лабораторные и клинические изменения) носят дозозависимый характер.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - снижение концентрации калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, гипонатриемия (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: редко - повышенная утомляемость, головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения (включая диплопию), миопия, нечеткость зрения.

Со стороны сердца: очень редко - аритмия; частота неизвестна - желудочковая тахикардия типа "пируэт" (потенциально с летальным исходом) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Со стороны сосудов: очень редко - выраженная артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость во рту; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени; частота неизвестна - в случае печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии (см. "Противопоказания" и "Особые указания"); гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - возможно ухудшение состояния у пациентов с острой системной красной волчанкой, фоточувствительность (см. раздел "Особые указания").

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ (см. раздел "Особые указания"); повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы, повышение активности печеночных ферментов.

В клинических исследованиях у 10% пациентов отмечалась гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3.4 ммоль/л) и у 4% пациентов - 3.2 ммоль/л через 4-6 недель лечения. Через 12 недель содержание калия в плазме крови снижалось в среднем на 0.23 ммоль/л.

Связанные с лизиноприлом

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся головокружение, головная боль, утомляемость, диарея, сухой кашель и тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение содержания гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение костномозгового кроветворения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аутоиммунные нарушения.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто - эмоциональная лабильность, нарушения сна, галлюцинации; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, нарушения вкуса, вертиго; редко - паросмия (нарушение обоняния); частота неизвестна - обморок.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы; нечасто - острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, рвота; нечасто - диспепсия, боль в животе, тошнота; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночно-клеточный и холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани), крапивница, алопеция, псориаз; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, вульгарная пузырчатка, потливость, доброкачественный лимфаденоз кожи* (* — сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинина и мочевины; редко - гипербилирубинемия, гипонатриемия.

Данные клинических исследований

На основе сводных данных клинических исследований по 195 пациентам, получавшим экулизумаб, наиболее частыми (≥5%) нежелательными явлениями при лечении экулизумабом являлись головная боль, головокружение, тошнота и повышение температуры тела.

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов получавших экулизумаб в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: «очень часто» (≥1/10); «часто» (≥1/100, <1/10); «нечасто» (≥1/1000, <1/100), «редко» (≥1/10000, <1/1000) и «очень редко» (<1/10000).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто -тромбоцитопения; нечасто - коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - миелодиспластический синдром, меланома.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - гематома, снижение АД, «приливы» крови.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто – гипертиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Нарушения со стороны ЖКТ: часто - боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в деснах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита, анорексия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - периферическое головокружение, дисгезия, парастезии; нечасто – обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, отек слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто - кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики: нечасто - необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, нарушения сна.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия; нечасто - нарушение функции почек.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто - гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто - боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции верхних дыхательных путей, ЖКТ и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто - инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и десен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - спонтанная эрекция; нечасто - нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отеки, повышение температуры тела; нечасто - боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Дополнительная информация

Головная боль легкой и среднетяжелой интенсивности являлась самой частой нежелательной реакцией на экулизумаб и наблюдалась только в период начала лечения. Слабость отмечалась с частотой 5% и выше у больных, получавших Солирис .

Обобщенный анализ данных всех клинических исследований, проведенных с препаратом Солирис (11 исследований, 716 пациентов) при 6 иных нозологических формах, чем ПНГ, а также данных: 195 больных ПНГвыявил 3 случая менингококковой инфекции: 2 случая - у вакцинированных больных ПНГ,1 случай - у невакцинированного больного идиопатической мембранозной гломерулонефропатией.

При анализе данных всех больных ПНГ, участвовавших в клинических исследованиях, не отмечено различий в частоте инфекционных осложнений различного вида и различной тяжести между получавшими Солирис и плацебо.

Диротон Плюс представляет собой комбинированный препарат с фиксированными дозами лизиноприла и индапамида.

Индапамид

Является производным сульфонамида, содержащим индольное кольцо. По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидоподобным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Это сопровождается повышением экскреции ионов натрия, хлоридов и калия и - в меньшей степени - ионов магния, что приводит к усилению диуреза и антигипертензивному эффекту. В клинических исследованиях II и III фазы применение индапамида в виде монотерапии в дозах, не вызывающих выраженного диуретического эффекта, вызывало 24-часовой антигипертензивный эффект.

Антигипертензивная активность индапамида приводит к улучшению индекса эластичности крупных артерий и к снижению общего периферического и артериолярного сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

В определенных дозах достигается оптимальный терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, однако при дальнейшем увеличении дозы повышается частота побочных эффектов. Таким образом, не следует увеличивать дозу, если при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах не отмечается достижение терапевтического эффекта.

В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях, в которых приняли участие пациенты с артериальной гипертензией, было показано, что индапамид:

• не влияет на липидный обмен, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на углеводный обмен, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл

Является ингибитором АПФ, который подавляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лизиноприл увеличивает минутный объем крови и повышает толерантность миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе без клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

Лизиноприл начинает действовать в течение 1 ч после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл снижает как АД, так и альбуминурию. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению нарушенной функции гломерулярного эндотелия. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы плазмы крови; прием препарата не ассоциирован с увеличением риска гипогликемии.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных - пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ). С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение больным препарата Солирис сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.

Эффективность и безопасность препарата Солирис у больных ПНГ и признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (Sheperd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-ой фазы.

У пациентов, получавших препарат Солирис , отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, р<0.001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности ЛДГ (ЛДГ). Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений.

Индапамид

Действующее вещество нанесено на специальный матрикс-носитель, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в ЖКТ.

Всасывание

Высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно увеличивает время абсорбции индапамида, при этом не влияет на величину абсорбции. C_max индапамида достигается через 12 ч после однократного приема. При многократном приеме препарата изменения концентрации препарата в плазме крови между приемами препарата сглаживаются.

Отмечается индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 79%. T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). C_ss достигается через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата.

Выведение

Индапамид выводится, главным образом, в виде неактивного метаболита почками (70% от принятой дозы) и через кишечник (22%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты группы высокого риска. Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме лизиноприла внутрь из ЖКТ всасывается около 25% препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Средний уровень абсорбции - 30%; биодоступность - 29%.

Распределение

C_max в плазме крови достигается через 6-8 ч после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

T_1/2 - 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и значения AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Метаболизм

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Выведение

Не проводилось специальных исследований для: оценки путей выведения экулизумаба. Из за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде с мочой. Средний клиренс составляет 0.31±0.12 мл/ч/кг, средний V_d – 110.3±17.9 мл/кг, а средний T_1/2 – 11.3±3.4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49-56 дней.

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Зависимость фармакокинетики препарата Солирис от пола, возраста, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

Беременность

Применение препарата Диротон Плюс при беременности противопоказано.

Адекватно контролируемые клинические исследования применения препарата Диротон Плюс у беременных женщин не проводились. При наступлении беременности необходимо немедленно прекратить прием препарата Диротон Плюс. Планирующим беременность пациенткам следует прекратить прием препарата Диротон Плюс и обратиться к врачу для подбора другого гипотензивного препарата с установленным профилем безопасности при беременности.

Индапамид. В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода.

Лизиноприл. Прием ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместре может приводить к смерти плода или новорожденного. Показан тщательный контроль состояния новорожденных и детей грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ в пренатальный период, для выявления возможного значимого снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно развитие маловодия, а также гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и нарушения развития почек у новорожденных.

Лизиноприл может проникать через плацентарный барьер. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Не следует начинать лечение лизиноприлом во время беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Диротон Плюс противопоказано в период грудного вскармливания.

Индапамид. Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. В связи с этим риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Индапамид близок к тиазидным диуретикам, прием которых вызывает уменьшение количества грудного молока или даже подавление лактации. Не следует применять индапамид в период грудного вскармливания.

Лизиноприл. Отсутствуют данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко. Во время лечения лизиноприлом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности.

Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем, экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Солирис не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Солирис и в течение 5 месяцев после его завершения.

Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но, с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 месяцев после его завершения.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

В случае госпитализации пациент должен сообщить лечащему врачу, что он принимает препарат Диротон Плюс.

При применении препарата Диротон Плюс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.

Связанные с индапамидом

Нарушение функции печени

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков.

Фотосенсибилизация

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи фотосенсибилизации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии фотосенсибилизации на фоне терапии показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Водно-электролитный баланс

• Содержание натрия в плазме крови

Содержание натрия в плазме крови необходимо определить до начала лечения. В течение всего срока терапии показан регулярный контроль данного параметра. Необходим постоянный мониторинг содержания натрия в плазме крови, т.к. в начале терапии подобное снижение может не сопровождаться появлением патологических симптомов. Мониторинг содержания натрия следует проводить особенно тщательно у пациентов с циррозом печени и у пожилых пациентов (см. разделы "Побочные эффекты" и "Передозировка").

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

• Содержание калия в плазме крови

На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо максимально снижать риск гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые пациенты, ослабленные пациенты, пациенты, получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий. Кроме этого, к группе высокого риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами.

Гипокалиемия, также как и брадикардия, представляет собой состояние, которое способствует развитию тяжелых аритмий и, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которые могут привести к летальному исходу. Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови у этих групп пациентов, начиная с первой недели лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии.

• Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция почками, что приводит к незначимому временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. В таком случае необходима отмена диуретиков до исследования функции паращитовидных желез.

• Глюкоза плазмы крови

Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

• Мочевая кислота

У пациентов с подагрой возможно увеличение частоты приступов или обострение течения подагры.

Диуретики и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации из-за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и ионов натрия вследствие действия диуретиков. В связи с этим возможно повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При отсутствии нарушения функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений, однако общее состояние пациентов может ухудшаться при наличии почечной недостаточности.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат допинг-теста у спортсменов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его нельзя принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Наиболее часто значимое снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Побочное действие" и "Лекарственное взаимодействие"). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется тщательный врачебный контроль (показан тщательный подбор доз лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значимом снижении АД пациенту необходимо принять горизонтальное положение; возможно в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия.

Транзиторные гипотензивные реакции не являются противопоказанием к применению следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. Если артериальная гипотензия сопровождается клиническими проявлениями, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене лизиноприла.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Острый инфаркт миокарда

Рекомендовано стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета- адреноблокаторы).

Лизиноприл можно применять в сочетании с в/в введением нитроглицерина или трансдермальным нитроглицерином.

У пациентов с острым инфарктом миокарда и риском дальнейшего ухудшения гемодинамики, ухудшением симптоматики после назначения вазодилататоров терапию лизиноприлом начинать не следует. К таким пациентам относятся пациенты с систолическим АД≤100 мм рт. ст. и пациенты с кардиогенным шоком. У пациентов с систолическим АД≤120 мм рт. ст. в течение первых трех дней после инфаркта миокарда показано снижение дозы. У пациентов с систолическим АД≤100 мм рт. ст. поддерживающая доза должна быть снижена до 5 мг (или временно до 2.5 мг). У пациентов со стойкой артериальной гипотензией (систолическое АД<90 мм рт. ст. в течение 1 часа или более) показана отмена лизиноприла.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значимое снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усугублению нарушения функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения носили временный характер и прекращались после отмены терапии. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациентам с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл противопоказан. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне использования ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может быть причиной смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией ядом перепончатокрылых насекомых

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции также возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) при сопутствующем применении ингибиторов АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Длительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном оперативном вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина. Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий плазмы крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), применение препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного применения лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводится под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Диротон Плюс пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Диротон Плюс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Диротон Плюс и тщательно наблюдать пациента.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Диротон Плюс на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможность чрезмерного снижения АД. риск развития головокружения, сонливости и подобных побочных эффектов, пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасной деятельности, требующей особого внимания и быстрой реакции.

Применение препарата Солирис должно проводиться под наблюдением врача-гематолога.

Не вводить препарат в/в струйно!

Солирис не оказывает влияния на апластический компонент анемии у больных ПНГ.

Менингококковая инфекция: механизм действия препарата Солирис предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения препарата Солирис , а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия.

При выборе антибактериального препарата для лечения этого осложнения необходимо строго следовать официальным рекомендациям.

Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Другие системные инфекции

Механизм действия препарата Солирис также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у больных, получавших Солирис и плацебо.

Тем не менее, больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения препаратом Солирис и ее возможных симптомах.

Инфузионные реакции

В/в введение препарата Солирис , как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении препаратом Солирис , в случае развития тяжелой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Иммуногенность

Низкий титр антител определялся у больных как на фоне лечения препаратом Солирис (3.4%), так и при приеме плацебо (4.8%). У больных, получавших Солирис , не зарегистрировано ни одного случая появления нейтрализующих антител. Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности препарата или его побочного действия.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Солирис всем больным ПНГ рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с Национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере, за 2 недели до начала лечения препаратом Солирис , всем больным в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина, предпочтительно тетравалентная конъюгированная.

Антикоагулянтная терапия

Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата Солирис .

Лабораторные тесты

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12-16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Прекращение лечения

Больные, для которых терапия препаратом Солирис была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала терапии препаратом Солирис , в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25% популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 недели или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз. Длительность наблюдения за больными, после прекращения приема препарата Солирис должна составлять не менее 8 недель.

В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения лечения препаратом Солирис , рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ >50% от всего количества эритроцитов; а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом Солирис . Данные наблюдения за 16 пациентами ПНГ, у которых терапия препаратом Солирис была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон препарата содержит 5.00 ммоль натрия.

Оставшийся в шприце неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован, так как в его состав не входят консерванты.

Не допускается повторное использование шприца или игл.

Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

Влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились.

Взаимодействие с индапамидом

Нежелательное сочетание лекарственных препаратов

Препараты лития

При совместном применении индапамида и препаратов лития, так же как и при соблюдении бессолевой диеты, возможно повышение содержания лития в плазме крови за счет снижения выведения, что приводит к интоксикации. При необходимости возможно комбинированное применение диуретиков с препаратами лития, однако необходимо тщательно подбирать дозу препаратов и проводить регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Препараты, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности, нарушений сердечного ритма - аритмии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Показано определение содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция до начала комбинированного применения индапамида и вышеуказанных препаратов. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов в плазме крови и ЭКГ.

Пациенты с гипокалиемией должны принимать препараты, которые не вызывают полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салицилаты в высоких дозах (≥3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

При существенной потере жидкости возможно развитие острой почечной недостаточности (за счет снижения клубочковой фильтрации). Показано восполнение потери жидкости и тщательный контроль функции почек в начале лечения.

Ингибиторы АПФ

Применение ингибиторов АПФ у пациентов со сниженным содержанием натрия в плазме крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможным снижением содержания натрия в плазме крови в связи с назначением диуретиков показано:

• отмена диуретиков за три дня до назначения ингибиторов АПФ. В дальнейшем, при необходимости, возможно возобновление приема некалийсберегающего диуретика;
• или начинать терапию ингибитором АПФ в низких дозах с постепенным увеличением дозы при необходимости.

В случае хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с самых низких доз с возможным предварительным снижением дозы диуретиков. Во всех случаях показан контроль функции почек в первые недели после назначения ингибитора АПФ (концентрации креатинина в плазме крови).

Другие препараты, которые могут вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные препараты, стимулирующие моторику кишечника

Повышение риска гипокалиемии (аддитивный эффект).

Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция. Особого внимания требуют пациенты, получающие сердечные гликозиды. Рекомендовано применение слабительных средств, которые не стимулируют кишечную моторику.

Баклофен

Сообщалось об усилении антигипертензивного действия.

Пациентам необходимо проводить восполнение потери жидкости и контроль функции почек в начале лечения.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.

При комбинированном применении индапамида и сердечных гликозидов показан контроль содержания калия в плазме крови, а также ЭКГ. При необходимости следует провести коррекцию терапии.

Комбинации препаратов, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон)

Комбинированное назначение калийсберегающих диуретиков и индапамида эффективно у некоторых пациентов. Несмотря на это, нельзя игнорировать риск развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью).

Показан контроль и, при необходимости, коррекция содержания калия в плазме крови, а также контроль ЭКГ.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникнуть при применении диуретиков, особенно "петлевых", повышает риск молочнокислого ацидоза при сочетанном применении метформина.

Не следует применять метформин при концентрации креатинина более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты

Дегидратация при применении диуретиков может повышать риск острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих препаратов в высоких дозах.

Необходимо восполнить потерю жидкости до назначения йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект индапамида и повышают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При комбинированном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови при неизмененной концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном объеме циркулирующей крови и содержании натрия в плазме крови.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном применении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия, вызванная кортикостероидами).

Взаимодействие с лизиноприлом

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики или калийсодержащие заменители соли

Одновременный прием лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли ассоциирован с повышенным риском гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Диротон Плюс.

Функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения препарата Диротон Плюс.

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин - при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Фармацевтическое

Препарат Солирис допускается смешивать только с 0.9% раствором натрия хлорида, 0.45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Передозировка индапамида

Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы).

Симптомы острой интоксикации препарата зависят, прежде всего, от водно-электролитного дисбаланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические проявления передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение АД, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии).

Лечение: к мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно-электролитного баланса.

Передозировка лизиноприла

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия и вазопрессоров (при отсутствии противопоказаний), контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. "Особые указания").

Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.