Диротон Плюс и Тенлиза

• эссенциальная артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Эссенциальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Внутрь. Препарат Диротон Плюс можно принимать независимо от приема пищи.

Как правило, комбинированные препараты с фиксированной дозой не следует применять для начальной терапии. Препарат Диротон Плюс назначают взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль артериальной гипертензии на фоне приема лизиноприла и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Рекомендованная доза составляет 1 капсула/сут, предпочтительно утром, в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза - 1 капсула.

При развитии симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Диротон Плюс пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы.

При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты индапамид и лизиноприл раздельно.

Пропуск приема препарата. Если пациент забыл принять капсулу препарата Диротон Плюс, то следующую дозу следует принять в обычное время. Не принимать одновременно две капсулы для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. На фоне терапии препаратом Диротон Плюс необходимо контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в плазме крови. При ухудшении функции почек препарат Диротон Плюс следует отменить и заменить на индивидуально подобранные препараты.

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Диротон Плюс у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Следует с осторожностью применять данный препарат у пациентов пожилого возраста. Необходимо контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и оценивать ее соответствие возрасту, массе тела и полу.

Препарат принимают внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Рекомендуемая доза составляет 1 таб. 1 раз/сут, ежедневно в одно и то же время. Максимальная суточная доза - 1 таб.

Препарат показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза лизиноприла и амлодипина соответствует фиксированным дозам: 5 мг и 5 мг, 5 мг и 10 мг, 5 мг и 20 мг, 10 мг и 10 мг, 10 мг и 20 мг соответственно. Доза препарата подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов. В случае если необходима коррекция дозы препарата, титрование доз следует проводить, применяя отдельно амлодипин и лизиноприл.

У пациентов с нарушением функции почек во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек препарат следует отменить. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных активных компонентов.

Возможна замедление выведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Четкие рекомендации в отношении дозы препарата в таких случаях не установлены, поэтому пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста препарат следует применять с осторожностью. В клинических исследованиях не получено данных об изменении профиля эффективности или безопасности амлодипина или лизиноприла в зависимости от возраста.

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков не установлена.

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида;
• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе, включая отек Квинке, связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• одновременное применение препарата Диротон Плюс и препаратов, содержащих алискирен, пациентами с сахарным диабетом или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ< 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией);
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• грудное вскармливание;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью

Стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая системную красную волчанку, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (включая рвоту и диарею), пациенты пожилого возраста, печеночная недостаточность.

Ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию другими антиаритмическими препаратами и препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QT, а также полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или АРА II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран или десенсибилизация, перед процедурой афереза ЛПНП; высокая концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови; гиперпаратиреоз; у пациентов негроидной расы; спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле).

Повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ, амлодипину или любому другому производному дигидропиридина, либо к любому из вспомогательных веществ; ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. в связи с применением ингибиторов АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек; шок (включая кардиогенный); нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала); тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.); гемодинамически значимая обструкция выходного тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз; гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²); одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: тяжелые нарушения функции почек; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой; состояние после трансплантации почки; азотемия; гиперкалиемия; нарушение функции печени; первичный альдостеронизм; артериальная гипотензия; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); ИБС; коронарная недостаточность; СССУ (выраженная брадикардия, тахикардия); хроническая сердечная недостаточность неишемического генеза ФК III-IV; аортальный стеноз; митральный стеноз; острый инфаркт миокарда (и в течение 1 месяца после инфаркта миокарда); аутоиммунные заболевания соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, СКВ); угнетение костномозгового кроветворения; соблюдение диеты с ограничением поваренной соли; состояния, связанные со снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея); гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран (например, AN69 ); применение у пациентов пожилого возраста.

Частота нежелательных реакций представлена отдельно для лизиноприла и индапамида. Следующие нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы при изолированном применении лизиноприла и индапамида.

Определение частоты нежелательных лекарственных реакций: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Связанные с индапамидом

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям, а также макуло-папулезная сыпь. Большая часть нежелательных реакций (лабораторные и клинические изменения) носят дозозависимый характер.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гиперкальциемия; частота неизвестна - снижение концентрации калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, гипонатриемия (см. раздел "Особые указания").

Со стороны нервной системы: редко - повышенная утомляемость, головная боль, парестезия, вертиго; частота неизвестна - обморок.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушения зрения (включая диплопию), миопия, нечеткость зрения.

Со стороны сердца: очень редко - аритмия; частота неизвестна - желудочковая тахикардия типа "пируэт" (потенциально с летальным исходом) (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Со стороны сосудов: очень редко - выраженная артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - рвота; редко - тошнота, запор, сухость во рту; очень редко - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушение функции печени; частота неизвестна - в случае печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии (см. "Противопоказания" и "Особые указания"); гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, макуло-папулезная сыпь; нечасто - пурпура; очень редко - ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - возможно ухудшение состояния у пациентов с острой системной красной волчанкой, фоточувствительность (см. раздел "Особые указания").

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - удлинение интервала QT на ЭКГ (см. раздел "Особые указания"); повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы, повышение активности печеночных ферментов.

В клинических исследованиях у 10% пациентов отмечалась гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3.4 ммоль/л) и у 4% пациентов - 3.2 ммоль/л через 4-6 недель лечения. Через 12 недель содержание калия в плазме крови снижалось в среднем на 0.23 ммоль/л.

Связанные с лизиноприлом

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся головокружение, головная боль, утомляемость, диарея, сухой кашель и тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - снижение содержания гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение костномозгового кроветворения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - аутоиммунные нарушения.

Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто - эмоциональная лабильность, нарушения сна, галлюцинации; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, нарушения вкуса, вертиго; редко - паросмия (нарушение обоняния); частота неизвестна - обморок.

Со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), тахикардия.

Со стороны сосудов: часто - ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы; нечасто - острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, синусит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея, рвота; нечасто - диспепсия, боль в животе, тошнота; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит, ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночно-клеточный и холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь; редко - гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани), крапивница, алопеция, псориаз; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, вульгарная пузырчатка, потливость, доброкачественный лимфаденоз кожи* (* — сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия, анурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации креатинина и мочевины; редко - гипербилирубинемия, гипонатриемия.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Амлодипин

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопеническая пурпура, лейкопения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - лабильность настроения, бессонница, необычные сновидения, повышенная возбудимость, депрессия, тревога; очень редко - апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость; нечасто - астения, недомогание, гипестезия, парестезия, периферическая невропатия, тремор, мышечная ригидность, бессонница, извращение вкуса; редко - судороги; очень редко - мигрень, периферическая невропатия, атаксия, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - усиленное сердцебиение, периферические отеки (лодыжек и стоп), "приливы"; нечасто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - развитие или усугубление хронической сердечной недостаточности; очень редко - нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцание предсердий), инфаркт миокарда, боль в грудной клетке, обморок, васкулит, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, запор, диарея, метеоризм, диспепсия, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда; редко - гиперплазия десен, повышение аппетита; очень редко - панкреатит, гастрит, желтуха (обычно холестатическая), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - учащенное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание, никтурия; очень редко - дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожный зуд, сыпь (в т.ч. эритематозная и макуло-папулезная сыпь); редко - дерматит; очень редко - многоформная эритема, алопеция, уртикарная сыпь, ксеродермия, повышенное потоотделение, "холодный" пот, нарушение пигментации кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, судороги мышц, миалгия, боль в спине, артроз; редко - миастения.

Прочие: нечасто - периферические отеки, боль неуточненной локализации, увеличение/снижение массы тела.

Лизиноприл

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение гемоглобина и гематокрита; очень редко - угнетение функции костного мозга, лимфаденопатия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия; частота неизвестна - эритропения.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани; очень редко - ангионевротический отек кишечника.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гипогликемия.

Психические нарушения: часто - нарушение сна; нечасто - лабильность настроения; редко - спутанность сознания; частота неизвестна - растерянность, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, сонливость, дисгевзия; редко - астенический синдром, спутанность сознания; частота неизвестна - синкопе, судорожные подергивания мышц лица и конечностей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД; нечасто - боль в груди, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно; редко - тахикардия, брадикардия, усугубление течения хронической сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония; нечасто - ринит; очень редко - бронхоспазм; частота неизвестна - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - печеночная недостаточность; нечасто - диспепсия, тошнота, извращение вкуса, боли в животе; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - панкреатит, гепатоцеллюлярная и холестатическая желтуха, гепатит, ангионевротический отек кишечника; частота неизвестна - анорексия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия, анурия; частота неизвестна - протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение потенции; редко - гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - кожная сыпь, зуд; редко - алопеция, псориаз, уртикарная сыпь, фотосенсибилизация; очень редко - повышенное потоотделение, пузырчатка, псевдолимфома кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - миалгия, артралгия/артрит.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия; очень редко - повышение СОЭ, повышение титра антинуклеарных антител; частота неизвестна - эозинофилия, лейкоцитоз.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость, астения; очень редко - аутоиммунные заболевания; частота неизвестна - лихорадка (имеются сообщения о развитии волчаночноподобного синдрома, который может включать в себя лихорадку, миалгию, артралгию/артрит, повышение титра антинуклеарных антител, увеличение СОЭ, эозинофилию, лейкоцитоз, возможно также развитие сыпи, реакций фоточувствительности или других кожных проявлений).

Диротон Плюс представляет собой комбинированный препарат с фиксированными дозами лизиноприла и индапамида.

Индапамид

Является производным сульфонамида, содержащим индольное кольцо. По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидоподобным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Это сопровождается повышением экскреции ионов натрия, хлоридов и калия и - в меньшей степени - ионов магния, что приводит к усилению диуреза и антигипертензивному эффекту. В клинических исследованиях II и III фазы применение индапамида в виде монотерапии в дозах, не вызывающих выраженного диуретического эффекта, вызывало 24-часовой антигипертензивный эффект.

Антигипертензивная активность индапамида приводит к улучшению индекса эластичности крупных артерий и к снижению общего периферического и артериолярного сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

В определенных дозах достигается оптимальный терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, однако при дальнейшем увеличении дозы повышается частота побочных эффектов. Таким образом, не следует увеличивать дозу, если при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах не отмечается достижение терапевтического эффекта.

В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях, в которых приняли участие пациенты с артериальной гипертензией, было показано, что индапамид:

• не влияет на липидный обмен, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на углеводный обмен, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл

Является ингибитором АПФ, который подавляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лизиноприл увеличивает минутный объем крови и повышает толерантность миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе без клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

Лизиноприл начинает действовать в течение 1 ч после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл снижает как АД, так и альбуминурию. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению нарушенной функции гломерулярного эндотелия. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы плазмы крови; прием препарата не ассоциирован с увеличением риска гипогликемии.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий амлодипин и лизиноприл.

Амлодипин - блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. Оказывает гипотензивное и антиангинальное действие. Блокирует трансмембранный переход ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде; расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз/сут обеспечивает клинически значимое снижение АД (в положении лежа и стоя) в течение 24 ч. Антигипертензивное действие развивается медленно, в связи с чем развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно. У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и депрессии сегмента ST ишемического характера, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает СКФ, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови, может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику или у пациентов со стенокардией применение амлодипина предупреждает увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности; снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение концентрации ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к физическим нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия - через 1 ч после приема внутрь. Максимальный гипотензивный эффект определяется через 6-7 ч и сохраняется в течение 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 мес. При резкой отмене лизиноприла не отмечено выраженного повышения АД. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Амлодипин+Лизиноприл

Сочетание амлодипина и лизиноприла в одном препарате позволяет достичь соспоставимый контроль АД и предотвратить развитие возможных побочных эффектов, вызванных одним из действующих веществ.

Индапамид

Действующее вещество нанесено на специальный матрикс-носитель, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в ЖКТ.

Всасывание

Высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно увеличивает время абсорбции индапамида, при этом не влияет на величину абсорбции. C_max индапамида достигается через 12 ч после однократного приема. При многократном приеме препарата изменения концентрации препарата в плазме крови между приемами препарата сглаживаются.

Отмечается индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 79%. T_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем 18 ч). C_ss достигается через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата.

Выведение

Индапамид выводится, главным образом, в виде неактивного метаболита почками (70% от принятой дозы) и через кишечник (22%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты группы высокого риска. Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме лизиноприла внутрь из ЖКТ всасывается около 25% препарата. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Средний уровень абсорбции - 30%; биодоступность - 29%.

Распределение

C_max в плазме крови достигается через 6-8 ч после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

T_1/2 - 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и значения AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Амлодипин

После приема внутрь амлодипин медленно и почти полностью абсорбируется из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина. С_max в плазме крови достигается через 6-12 ч после приема. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss в плазме крови достигаются через 7-8 дней постоянного приема амлодипина. Амлодипин проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

После однократного приема амлодипина Т_1/2 варьирует от 35 до 50 ч, при повторном применении составляет приблизительно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется при гемодиализе.

Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (увеличивается до 60 ч).

Лизиноприл

После приема внутрь около 25% лизиноприла всасывается из ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Абсорбция может варьировать от 6 до 60%, в среднем составляет 30%, биодоступность - 25-29%. После приема внутрь С_max лизиноприла в плазме крови достигается через 6-8 ч. Слабо связывается с белками плазмы крови. Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Лизиноприл не биотрансформируется в организме. Выводится почками в неизмененном виде. Т_1/2 составляет 12 ч.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция и клиренс лизиноприла снижены, биодоступность составляет 16%.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у здоровых добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения С_max в плазме крови и увеличение Т_1/2.

У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста. У пожилых пациентов концентрация лизиноприла в плазме крови повышена, в среднем, на 60%.

У пациентов с циррозом печени биодоступность лизиноприла снижена на 30%, а клиренс - на 50% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Амлодипин+Лизиноприл

Взаимодействие между действующими веществами препарата маловероятно. Значения AUC, C_max, время достижения C_max, а также T_1/2 не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на абсорбцию действующих веществ. Длительная циркуляция обоих действующих веществ в организме позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Беременность

Применение препарата Диротон Плюс при беременности противопоказано.

Адекватно контролируемые клинические исследования применения препарата Диротон Плюс у беременных женщин не проводились. При наступлении беременности необходимо немедленно прекратить прием препарата Диротон Плюс. Планирующим беременность пациенткам следует прекратить прием препарата Диротон Плюс и обратиться к врачу для подбора другого гипотензивного препарата с установленным профилем безопасности при беременности.

Индапамид. В настоящий момент нет достаточного количества данных о применении индапамида во время беременности (описано менее 300 случаев). Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода.

Лизиноприл. Прием ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместре может приводить к смерти плода или новорожденного. Показан тщательный контроль состояния новорожденных и детей грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ в пренатальный период, для выявления возможного значимого снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно развитие маловодия, а также гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и нарушения развития почек у новорожденных.

Лизиноприл может проникать через плацентарный барьер. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Не следует начинать лечение лизиноприлом во время беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Диротон Плюс противопоказано в период грудного вскармливания.

Индапамид. Неизвестно, выделяется ли индапамид или его метаболиты с грудным молоком. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамида и гипокалиемия. В связи с этим риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Индапамид близок к тиазидным диуретикам, прием которых вызывает уменьшение количества грудного молока или даже подавление лактации. Не следует применять индапамид в период грудного вскармливания.

Лизиноприл. Отсутствуют данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко. Во время лечения лизиноприлом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Применение данной комбинации противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста.

В случае госпитализации пациент должен сообщить лечащему врачу, что он принимает препарат Диротон Плюс.

При применении препарата Диротон Плюс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.

Связанные с индапамидом

Нарушение функции печени

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков.

Фотосенсибилизация

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи фотосенсибилизации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии фотосенсибилизации на фоне терапии показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Водно-электролитный баланс

• Содержание натрия в плазме крови

Содержание натрия в плазме крови необходимо определить до начала лечения. В течение всего срока терапии показан регулярный контроль данного параметра. Необходим постоянный мониторинг содержания натрия в плазме крови, т.к. в начале терапии подобное снижение может не сопровождаться появлением патологических симптомов. Мониторинг содержания натрия следует проводить особенно тщательно у пациентов с циррозом печени и у пожилых пациентов (см. разделы "Побочные эффекты" и "Передозировка").

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

• Содержание калия в плазме крови

На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо максимально снижать риск гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые пациенты, ослабленные пациенты, пациенты, получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий. Кроме этого, к группе высокого риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами.

Гипокалиемия, также как и брадикардия, представляет собой состояние, которое способствует развитию тяжелых аритмий и, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которые могут привести к летальному исходу. Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови у этих групп пациентов, начиная с первой недели лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии.

• Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция почками, что приводит к незначимому временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. В таком случае необходима отмена диуретиков до исследования функции паращитовидных желез.

• Глюкоза плазмы крови

Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

• Мочевая кислота

У пациентов с подагрой возможно увеличение частоты приступов или обострение течения подагры.

Диуретики и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации из-за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и ионов натрия вследствие действия диуретиков. В связи с этим возможно повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При отсутствии нарушения функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений, однако общее состояние пациентов может ухудшаться при наличии почечной недостаточности.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат допинг-теста у спортсменов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его нельзя принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Наиболее часто значимое снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Побочное действие" и "Лекарственное взаимодействие"). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется тщательный врачебный контроль (показан тщательный подбор доз лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значимом снижении АД пациенту необходимо принять горизонтальное положение; возможно в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия.

Транзиторные гипотензивные реакции не являются противопоказанием к применению следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным АД применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. Если артериальная гипотензия сопровождается клиническими проявлениями, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене лизиноприла.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Острый инфаркт миокарда

Рекомендовано стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета- адреноблокаторы).

Лизиноприл можно применять в сочетании с в/в введением нитроглицерина или трансдермальным нитроглицерином.

У пациентов с острым инфарктом миокарда и риском дальнейшего ухудшения гемодинамики, ухудшением симптоматики после назначения вазодилататоров терапию лизиноприлом начинать не следует. К таким пациентам относятся пациенты с систолическим АД≤100 мм рт. ст. и пациенты с кардиогенным шоком. У пациентов с систолическим АД≤120 мм рт. ст. в течение первых трех дней после инфаркта миокарда показано снижение дозы. У пациентов с систолическим АД≤100 мм рт. ст. поддерживающая доза должна быть снижена до 5 мг (или временно до 2.5 мг). У пациентов со стойкой артериальной гипотензией (систолическое АД<90 мм рт. ст. в течение 1 часа или более) показана отмена лизиноприла.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значимое снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усугублению нарушения функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.
У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения носили временный характер и прекращались после отмены терапии. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациентам с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл противопоказан. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне использования ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, сообщалось о развитии ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может быть причиной смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией ядом перепончатокрылых насекомых

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции также возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) при сопутствующем применении ингибиторов АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Длительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном оперативном вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина. Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения оперативного вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий плазмы крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), применение препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного применения лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводится под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Диротон Плюс пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Диротон Плюс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Диротон Плюс и тщательно наблюдать пациента.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Диротон Плюс на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможность чрезмерного снижения АД. риск развития головокружения, сонливости и подобных побочных эффектов, пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасной деятельности, требующей особого внимания и быстрой реакции.

При применении данной комбинации следует учитывать рекомендации по применению отдельных компонентов.

Амлодипин

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Несмотря на отсутствие у блокаторов кальциевых каналов синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью неишемического генеза III и IV ФК по классификации NYHA отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении ЭКО. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Лизиноприл

Чаще всего чрезмерное снижение АД возникает при снижении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением поваренной соли в пище, проведением диализа, диареей и рвотой. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, как при наличии сопутствующей почечной недостаточности, так и при ее отсутствии, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Артериальная гипотензия чаще выявлялась у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью как следствие применения диуретика в высоких дозах, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов терапию следует начинать под строгим контролем врача (с осторожностью проводить подбор дозы лизиноприла и диуретиков). Подобных правил необходимо придерживаться при назначении лизиноприла пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае чрезмерного снижения АД пациента следует уложить и, при необходимости, восполнить потерю жидкости (в/в вливание 0.9% раствора натрия хлорида). Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

При применении лизиноприла у некоторых пациентов с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или сниженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения терапии. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы или прекращение терапии лизиноприлом.

У пациентов, у которых существует риск развития симптоматической артериальной гипотензии (находящихся на диете с ограничением поваренной соли или бессолевой диете) с или без гипонатриемии, а также у пациентов, которые получали диуретики в высоких дозах, перед началом лечения необходимо компенсировать потерю жидкости и солей.

Необходимо контролировать антигипертензивный эффект начальной дозы лизиноприла.

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении данной комбинации таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Как и при применении других ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выводного тракта левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).

При остром инфаркте миокарда показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагрегантного средства, бета-адреноблокаторы).

Лизиноприл можно применять совместно с в/в введением нитроглицерина или с применением нитроглицерина в форме трансдермальной системы.

Терапию лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых есть риск дальнейшего серьезного гемодинамического ухудшения после применения вазодилататоров (пациенты с систолическим АД 100 мм рт. ст. или ниже, пациенты с кардиогенным шоком). В течение первых 3 дней после инфаркта миокарда дозу лизиноприла следует снизить, если систолическое АД - 120 мм рт. ст. или ниже. Поддерживающие дозы лизиноприла следует снизить до 5 мг или временно до 2.5 мг, если систолическое АД - 100 мм рт. ст. или ниже. Если артериальная гипотензия сохраняется (систолическое АД менее 90 мм рт. ст. в течение более 1 ч), не следует продолжать применять лизиноприл.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью чрезмерное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек. Отмечены случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения и чаще встречающееся у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл не применяют при остром инфаркте миокарда у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, установленной при изменении концентрации креатинина сыворотки крови, превышающей 177 мкмоль/л, и/или протеинурии, превышающей 500 мг/сут. Если почечная дисфункция развивается в период терапии лизиноприлом (концентрация креатинина сыворотки крови, превышающая 265 мкмоль/л, или удваивание значения по сравнению с показателем до начала лечения), следует оценить необходимость дальнейшего применения лизиноприла.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, который может возникнуть в любой период терапии, редко отмечался у пациентов, получавших лечение ингибитором АПФ, включая лизиноприл. В таком случае терапию лизиноприлом необходимо как можно скорее прекратить и за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возникает только на лице и губах, это состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно применение антигистаминных средств.

Ангионевротический отек с отеком гортани может быть фатальным. Отек языка, надгортанника или гортани может быть причиной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо немедленно проводить соответствующую терапию (0.3-0.5 мл 1:1000 раствора эпинефрина (адреналина) п/к) и/или принять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. Отмечено, что у пациентов негроидной расы, принимающих ингибиторы АПФ, ангионевротический отек развивался чаще, чем у пациентов других рас.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, редко наблюдался ангионевротический отек кишечника. Эти пациенты предъявляли жалобы на боли в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отека лица не наблюдалось, и активность С-1 эстеразы была в пределах нормы. Ангионевротический отек кишечника диагностирован по данным компьютерной томографии ЖКТ или УЗИ, или при хирургическом вмешательстве; симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует учитывать развитие ангионевротического отека кишечника.

У пациентов, у которых в анамнезе уже наблюдался ангионевротический отек, не связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, может быть повышен риск его развития во время лечения ингибитором АПФ.

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например, ядом перепончатокрылых), в очень редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций. Этого можно избежать, если временно отменить ингибитор АПФ перед началом каждой процедуры десенсибилизации.

Применение ингибиторов АПФ может приводить к развитию холестатической желтухи с прогрессированием вплоть до фульминантного некроза печени, поэтому необходимо прекратить прием лизиноприла при повышении активности печеночных трансаминаз и появлении симптомов холестаза.

Анафилактические реакции отмечаются и у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN69 ) и принимающих одновременно ингибиторы АПФ. При необходимости проведения гемодиализа необходимо использовать другой тип мембраны или другой антигипертензивный препарат.

При применении ингибитора АПФ отмечался сухой, длительный кашель, который исчезал после прекращения лечения ингибитором АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля необходимо учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

У пациентов, состояние которых требует обширного хирургического вмешательства или проведения общей анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II при компенсаторном высвобождении ренина. Чрезмерное снижение АД, которое считают следствием этого механизма, можно устранить увеличением ОЦК. Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологическое хирургическое вмешательство) пациенту следует проинформировать хирурга/анестезиолога о применении ингибитора АПФ.

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. Факторы риска для развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, эплеренон (производное спиронолактона), триамтерен и амилорид), препаратов калия или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При необходимости одновременного применения лизиноприла и указанных препаратов рекомендуется соблюдать меры предосторожности и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Доказано, что при одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). По этой причине не рекомендовано комбинированное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена. Если применение данной терапии необходимо, рекомендуется наблюдение специалиста, тщательный мониторинг функции почек, АД и содержания электролитов в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует применять у пациентов с диабетической нефропатией.

У пациентов с тяжелыми аутоиммунными системными заболеваниями соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия) лизиноприл следует применять с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста применение лизиноприла в стандартных дозах приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным чрезмерным снижением АД, возникновением головокружения, сонливости и подобных побочных явлений следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие с индапамидом

Нежелательное сочетание лекарственных препаратов

Препараты лития

При совместном применении индапамида и препаратов лития, так же как и при соблюдении бессолевой диеты, возможно повышение содержания лития в плазме крови за счет снижения выведения, что приводит к интоксикации. При необходимости возможно комбинированное применение диуретиков с препаратами лития, однако необходимо тщательно подбирать дозу препаратов и проводить регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания

Препараты, которые могут вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт":

• антиаритмические препараты IА класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол);
• другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (в/в), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности, нарушений сердечного ритма - аритмии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Показано определение содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция до начала комбинированного применения индапамида и вышеуказанных препаратов. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов в плазме крови и ЭКГ.

Пациенты с гипокалиемией должны принимать препараты, которые не вызывают полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, салицилаты в высоких дозах (≥3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

При существенной потере жидкости возможно развитие острой почечной недостаточности (за счет снижения клубочковой фильтрации). Показано восполнение потери жидкости и тщательный контроль функции почек в начале лечения.

Ингибиторы АПФ

Применение ингибиторов АПФ у пациентов со сниженным содержанием натрия в плазме крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможным снижением содержания натрия в плазме крови в связи с назначением диуретиков показано:

• отмена диуретиков за три дня до назначения ингибиторов АПФ. В дальнейшем, при необходимости, возможно возобновление приема некалийсберегающего диуретика;
• или начинать терапию ингибитором АПФ в низких дозах с постепенным увеличением дозы при необходимости.

В случае хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с самых низких доз с возможным предварительным снижением дозы диуретиков. Во всех случаях показан контроль функции почек в первые недели после назначения ингибитора АПФ (концентрации креатинина в плазме крови).

Другие препараты, которые могут вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (в/в), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные препараты, стимулирующие моторику кишечника

Повышение риска гипокалиемии (аддитивный эффект).

Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция. Особого внимания требуют пациенты, получающие сердечные гликозиды. Рекомендовано применение слабительных средств, которые не стимулируют кишечную моторику.

Баклофен

Сообщалось об усилении антигипертензивного действия.

Пациентам необходимо проводить восполнение потери жидкости и контроль функции почек в начале лечения.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.

При комбинированном применении индапамида и сердечных гликозидов показан контроль содержания калия в плазме крови, а также ЭКГ. При необходимости следует провести коррекцию терапии.

Комбинации препаратов, требующие внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон)

Комбинированное назначение калийсберегающих диуретиков и индапамида эффективно у некоторых пациентов. Несмотря на это, нельзя игнорировать риск развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью).

Показан контроль и, при необходимости, коррекция содержания калия в плазме крови, а также контроль ЭКГ.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникнуть при применении диуретиков, особенно "петлевых", повышает риск молочнокислого ацидоза при сочетанном применении метформина.

Не следует применять метформин при концентрации креатинина более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные препараты

Дегидратация при применении диуретиков может повышать риск острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих препаратов в высоких дозах.

Необходимо восполнить потерю жидкости до назначения йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект индапамида и повышают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При комбинированном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови при неизмененной концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном объеме циркулирующей крови и содержании натрия в плазме крови.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном применении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и натрия, вызванная кортикостероидами).

Взаимодействие с лизиноприлом

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики или калийсодержащие заменители соли

Одновременный прием лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли ассоциирован с повышенным риском гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Диротон Плюс.

Функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения препарата Диротон Плюс.

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин - при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Амлодипин

Амлодипин можно применять для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно комбинировать с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других блокаторов кальциевых каналов не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина (III поколение блокаторов кальциевых каналов) с НПВП, в т.ч. с индометацином.

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) и амлодипина может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации и индукторов изофермента CYP3A4.

Мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента СYР3А4.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов при совместном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее, некоторые блокаторы кальциевых каналов могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

Амлодипин можно применять одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.

Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Противовирусные средства (ритонавир) увеличивают плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина.

Нейролептики и изофлуран усиливают гипотензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция могут уменьшить эффект блокаторов кальциевых каналов.

При совместном применении блокаторов кальциевых каналов с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.

Не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента СYР3А4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление гипотензивного эффекта.

При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца не ясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

При одновременном применении с баклофеном возможно усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

При одновременном применении с глюкокортикоидами и тетракозактидом возможно снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты/средства для общей анестезии могут усиливать антигипертензивное действие и повышать риск ортостатической гипотензии.

Лизиноприл

При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон (производное спиронолактона), триамтерен, амилорид), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При одновременном применении с диуретиками возможно чрезмерное снижение АД.

Одновременное применение лизиноприла с бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками, трициклическими антидепрессантами/нейролептиками усиливает выраженность антигипертензивного действия.

Совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Симпатомиметики могут уменьшить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ; необходимо проводить тщательный контроль достижения желаемого эффекта.

При одновременном применении с НПВП (индометацин и др.), включая ацетилсалициловую кислоту ≥3 г/сут, эстрогенами, а также адреномиметиками - снижение антигипертензивного действия лизиноприла.

При одновременном применении с препаратами лития - замедление выведения лития из организма.

Одновременное применение с антацидами и колестирамином замедляет всасывание из ЖКТ.

Этанол усиливает действие лизиноприла.

Двойная блокада РААС посредством одновременного применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена связана с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в т.ч. почечной недостаточности) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь повышается риск развития гипогликемии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для в/в введения (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Не противопоказано одновременное применение лизиноприла с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства, тромболитиками, бета-адреноблокаторами и/или нитратами.

Одновременное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.

Одновременное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может повышать риск лейкопении.

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

При одновременном применении с ко-тримоксазолом (сульфометоксазол и триметоприм) повышается риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с СИОЗС (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин) возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Одновременное применение эстрамустина, ингибиторов mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), ингибиторов нейтральной эндопептидазы (омапатрилат, илепатрил, даглутрил, сакубитрил) с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин при совместном применении с ингибиторами АПФ повышают риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

При одновременном применении рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) с ингибиторами АПФ может повышаться риск развития ангионевротического отека.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза) повышают риск ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.

Передозировка индапамида

Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы).

Симптомы острой интоксикации препарата зависят, прежде всего, от водно-электролитного дисбаланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические проявления передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение АД, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии).

Лечение: к мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно-электролитного баланса.

Передозировка лизиноприла

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия и вазопрессоров (при отсутствии противопоказаний), контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. "Особые указания").